1、2022 年第 3 版NCCN 非小细胞肺癌临床实践指南更新解读诊断评估临床上应用超声支气管镜（endobronchial ultrasound，EBUS）和超声内镜（endoscopic ultrasound，EUS）等活检方法诊断高度怀疑 NSCLC 的患者，新版指南新增“机器人辅助支气管镜检查”。有研究显示，与传统支气管镜检查比较，机器人辅助支气管镜检查不仅具有较好的可行性和安全性，且在对传统技术有挑战性的肺部病变中展现出更大的优势 。新版指南对首次诊断推荐的检查新增了快速现场评估（rapid on-site evaluation，ROSE）3ROSE 属于快速细胞病理学范畴，其目的在于
2、评估标本质量和提高诊断率病理学评估有研究表明， 胰岛素瘤相关蛋白-1（insulinoma-associated protein 1，INSM1） 对 肺 神经内分泌肿瘤的诊断具有高敏感度和高特异度，特别在识别 SCLC 中要优于传统标志物 。新版指南在免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC）检测中将 INSM1 列入评估神经内分泌肿瘤的标志物，保留神经细胞黏附分子、嗜铬粒蛋白和突触小泡蛋白作为对神经内分泌肿瘤评估的标志物分子检测评估组织标本采集和管理新版指南将原先的“分子检测”修改为“组织分子检测”。当组织标本较小时，实验室应最大限度地利用组织进行分子辅助检测，包括设
3、定小活检组织取样流程及用于诊断和预测性检测的预切片。新版指南新增了外周血（血浆循环肿瘤 DNA）可以作为组织替代样本检测方法新版指南强烈推荐利用一种或多种方法联合进行广谱分子检测 包括表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）外显子 19（exon19）缺失、EGFR L858R 突变、EGFRS768I 突变、EGFR G719X 突变、EGFR exon20 插入突变、V-Ki-ras2 Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（V-Ki-ras 2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，K
4、RAS）G12C 突变、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）融合、肉瘤致癌因子 1 受体酪氨酸激酶（ROS proto-oncogene 1，receptor tyrosine kinase，ROS1）融合、V-raf 鼠肉瘤病毒癌基因同源体 B（V-raf murine sarcoma viraloncogene homolog，BRAF）V600E 突变、神经营养受体络氨酸激酶 1/2/3（neurotrophic tyrosine receptor kinase 1/2/3，NTRK1/2/3）融合、间质 - 上皮转化因子（mesenchyma
5、l-epithelial transition factor，MET）exon14 跳跃突变、转导重排基因（rearranged during transfection，RET）融合、MET 扩增和人表皮生长因子受体 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）突变等 ，以便发现更多的少见驱动基因突变，使患者有机会接受更多有效的靶向药物治疗。此外，广谱分子检测也能发现不确定有意义的基因变异（variants of uncertain significance，VUS）。VUS 定义为能驱动疾病发生和发展、可以预测预后但临床上没有靶向药物可选择
6、的基因变异检测分析新版指南指出基于组织或血浆的广谱分子检测是探索靶向药物潜在耐药机制的最佳方法，两者相辅相成，在个体患者的治疗过程中需要多次动态监测。对于数量有限的肺结节，新版指南新增基于二代测序（next-generation sequencing，NGS）的广谱分子检测用于辨别不同肺结节之间的克隆相关性，从而明确原发灶抑或转移灶。研究提示，NGS 可能优于组织病理学评估 。若组织病理学相似，但基因检测提示完全不重叠、唯一基因突变的 2 个结节，可以认为是克隆无关的独立原发性病灶；相反，具有多个（2）相同的、无论驱动或非驱动基因变异的结节则更有可能是克隆相关的转移灶 ；无突变或仅有 1 种突
7、变对于这类评估没有价值EGFR基因 S768I、L861Q 和（ 或 ）G719X突 变 占 总 体 突 变 约 10%， 此 类 少 见 突 变 对 某些 EGFR- 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）治疗有反应，因此，新版指南推荐对此类突变进行检测。EGFR p.Thr790Met（T790M）是一代和二代 EGFR-TKI 治疗获得性耐药最常见的继发突变，据报道，吉非替尼、厄洛替尼或阿法替尼耐药后 60% 的患者出现 p.T790M。而对于胚系的 p.T790M，不同吸烟状态的患者都具有肺癌的高风险，因此，指南建议如果在治疗前即有
8、 p.T790M 则建议行遗传咨询。从 NSCLC 向 SCLC的组织学转化以及上皮间质转化也是 EGFR-TKI获得性耐药机制之一 ，因此新版指南建议在疾病进展时应该行组织活检以排除 SCLC 转化。如果基于血浆的基因检测结果为阴性，强烈建议再活检使用组织学检测，可考虑组织活检与血浆检测同时进行。EGFR exon 20 插入突变是第三常见的EGFR变异，约发生在 2%的 NSCLC患者和 4%12%的 EGFR 突变 NSCLC 患者中，通常对 EGFR-TKI治疗缺乏反应，但有部分突变例外，因此新版指南更新了对某些 EGFR-TKI 敏感的 2 个插入突变p.A763_Y764 insF
9、QEA 和 p.A763_Y764 insLQEA 推荐检测，临床研究中最常见的 EGFR exon 20 插入 /重 复 是 insASV、insSVD 和 insNPH，尽管尚无证据证明这类突变对激酶抑制剂有反应，也推荐检测。基于聚合酶链式反应（polymerase chain reaction，PCR）的检测方法可能会降低上述突变的检出率，因此优先推荐基于 NGS 的检测方法。KRAS 是一种具有 GTP 酶活性的 G 蛋白，是丝裂原激活蛋白 / 细胞外信号调节激酶（mitogen activated protein/extracellular signal-regulated kina
10、se，MAP/ERK）通路的一部分，新版指南新增了检测KRAS 的方法，包括 NGS、实时 PCR 和 Sanger 测序。高水平 MET 扩增的定义在不断更新，因检测方法不同而有所差异，新版指南新增了基于 NGS 的检测，拷贝数 10 即定义高水平 MET 扩增目前已经研发了各种单克隆抗体用于 IHC检测程序性死亡受体配体 -1（programmed death ligand-1，PD-L1）表达，检测结果取决于不同的抗体、克隆及平台。目前已经有多种不同的PD-L1 检测方法获得美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准，如果使用已获得批准用于
11、特定适应证的 PD-L1 IHC 克隆抗体，则无需行多个 IHC 检测研究表明，游离 DNA（cell-free DNA，cfDNA）检测通常具有非常高的特异度，但敏感度较低，假阴性率高达 30% ；然而研究证实，cfDNA 可作为补充以提高靶点变异的检测率 。新版指南建议，在初始检测中，若基于组织标本的质量或检测方法而无法评估推荐的生物标志物，可考虑重复活检或 cfDNA/ 循环肿瘤 DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）检测，但目前尚无 cfDNA 检测相关指南肿瘤分期评估第 7 版 美 国 癌 症 联 合 会（American Joint Committee o
12、n Cancer，AJCC）癌症分期手册中的肿瘤分期基于肿瘤大小（浸润性和贴壁 / 非浸润性），而在第 8 版 AJCC 癌症分期手册中，非黏液性腺癌的分期仅基于侵袭部分，而黏液性腺癌仍采用肿瘤大小，新版指南采用更新后的第 8 版 AJCC 癌症分期手册治疗（前）评估新版指南对于B 期（T3 浸润和 N0）和A期（T4 扩散 N01、T3N1 和 T4N01）患者在治疗前评估行脊椎 + 胸腔入口增强 MRI 适用范围增加了臂丛神经的上沟病变，也同样适用于肺上沟瘤（T4 扩散 N01）患者再次手术评估。新版指南对初始治疗期间的监测作了更新 ：在 2 个周期后进行疗效评估，然后每 24 个周期对已
13、知或高危疾病部位进行 CT 检查。当靶向治疗后疾病进展时，广谱分子检测可能是探索潜在耐药机制最佳的方法，而且需要在治疗过程中动态监测分子改变治疗手术治疗新版指南对手术治疗原则做了更新。目前对于 NSCLC N2 患者的治疗模式仍存在争议，2021年 NCCN 的 一 份 调 查 问 卷 结 果 显 示 ：（1） 所 有NCCN 机构治疗特定的 N2 患者均采用包括手术在内的多学科综合治疗 ；（2）多数 NCCN 机构首选EBUS 进行初次纵隔分期，保留纵隔镜用于再分期 ；（3）在诱导治疗后手术前，多数机构不会对纵隔淋巴结进行重新病理分期 ；（4）所有 NCCN机构都考虑对单站非大块的 N2 患
14、者行手术治疗 ；（5）约一半的机构考虑对单站大块的 N2 患者行手术治疗，而只有 39% 及 21% 的机构考虑对多站非大块及多站大块行手术治疗 ；（6）三分之二的机构选择诱导化疗，三分之一的机构选择新辅助放化疗 ；（7）多数机构认为在诱导治疗后只要病情稳定即可行手术，并非需要在影像学或病理学上的缓解 ；（8）约一半的机构会考虑在诱导化疗后行全肺切除术，但不到四分之一会考虑在诱导放化疗后进行全肺切除术 ；（9）约四分之三的机构会对切缘阳性的 N2 患者提供辅助放疗，但只有约四分之一的机构对病理完全切除的 N2 患者行放疗围手术期治疗新版指南推荐，在病理分期为期及以上或伴有高危因素的患者应转诊至
15、肿瘤内科进行评估确立辅助治疗。NCCN 成员机构使用新辅助放化疗和新辅助化疗的比例分别占三分之一和三分之二，而旧版指南中则各占一半。新版指南新增了新辅助免疫联合化疗 ：纳武利尤单抗 360 mg 联合含铂双药化疗每 3 周 1 次，最多 3 个周期后行手术治疗，含铂双药方案包括卡铂 + 紫杉醇（任何组织学）、顺铂 + 培美曲塞（非鳞）或顺铂 + 吉西他滨（鳞癌）。此项更新是基于CheckMate-816 研究 。CheckMate-816 研究是一项随机、开放标签、多中心期临床研究。该研究显示，B 期至A 期可手术的 NSCLC 患者在术前使用纳武利尤单抗联合含铂双药化疗较单用化疗提升病理完全
16、缓解（pathological completere spon se，pCR ；24.0% vs 2.2%，OR=13.94，99%CI: 3.4955.75 ；P0.01）和无事件生存，次要研究终点主要病理缓解为 36.9% 和 8.9%（OR=5.70，99%CI: 3.1610.26）。可切除（肿瘤4 cm 或淋巴结阳性）NSCLC 患者新辅助治疗可应用上述方案，如果在术前已经使用免疫检查点抑制剂，则不应在辅助治疗中使用免疫检查点抑制剂。ADAURA 研 究 显 示， 在B 至A 期 EGFR突变阳性 NSCLC 术后患者中，接受奥希替尼治疗者无瘤生存期长于接受安慰剂治疗者 。新版指南更
17、新对于 EGFR 19del/L858R 的 NSCLC 术后患者，无论接受辅助化疗与否均可使用奥希替尼作为辅助治疗。对于完全切除（R0）的A 期（T12 和 N2）NSCLC，术后是否加用放疗一直存在争议。近期Lung-ART 和 PORT-C 研究均发现，尽管术后放疗降低了A 期 N2 患者的局部复发风险，但并未带来生存的获益 。因此，新版指南将辅助治疗中序贯化疗 + 放疗中“仅 N2 放疗”改为“可考虑放疗”。新版指南对于A 期（T4 和 N01）在行同步放化疗或化疗后进行手术治疗，若切缘阳性增加“放疗推量”这一辅助治疗。对于 T12 和 T3（非浸润性）N2M0 患者，在行诱导化疗和（
18、或）放疗后，若无明显进展，将治疗方式从“手术 放疗（如未行）”改成“术后考虑放疗”；若出现局部进展，则将“放疗（如未行） 化疗”改为“放疗（如合适） 化疗”驱动基因阳性晚期 NSCLC 治疗EGFR 靶点EGFR 基因最常见的两类突变 是 exon19 缺 失 和 exon21 L858R， 分 别 占 45%和 40%， 对 一 代、 二 代 和 三 代 EGFR-TKI 均 敏感。新版指南新增了少见突变 S768I、L861Q 和（或）G719X 突变的治疗，此类突变的一线治疗优先推荐阿法替尼和奥希替尼，其他推荐厄洛替尼、吉非替尼及达克替尼，当靶向治疗进展后仍参照 EGFR 常见突变进展后
19、的治疗方案。一项多中心、单臂、开放、期研究纳入 36 例 EGFR 少见突变 NSCLC 患者使用奥希替尼作为一线治疗，客观缓解率（objective response rate，ORR）为 50%（95%CI: 33%67%）, 中位无进展生存期（median progression-free survival，mPFS）为 8.2 个月（95%CI:5.910.5 个 月 ）， 中位总生存期（median overall survival，mOS）未达到，提示奥希替尼在 EGFR 少见突变的 NSCLC 患者中具有良好的抗肿瘤活性。另一项研究显示，阿法替尼在 G719X、L861Q 和S7
20、68I 等少见 EGFR 突变的 NSCLC 肿瘤中也具有活性另外，指南建议如果全身治疗方案包含免疫检查点抑制剂，应注意此类药物的长半衰期。有研究报道了免疫抑制剂后继而使用奥希替尼治疗不良事件的发生KRAS 靶点一项期研究评估了索托拉西布（sotorasib）对接受过铂类化疗（ 免疫治疗）NSCLC 患者的抗肿瘤效应，ORR 为 37.1%，mOS为 12.5 个月， 3 级不良事件为 19.8%。因此，指南将索托拉西布作为 KRAS p.G12C 突变的转移性 NSCLC 患者的后续治疗选择ALK/ROS1 靶点新版指南对于 ALK 重排使用二代抑制剂阿来替尼、布加替尼、塞瑞替尼和一代抑制剂
21、克唑替尼治疗疾病进展后 ALK 基因发生点突变 G1202R 的 NSCLC 患者推荐使用劳拉替尼 。对 ROS1 重排阳性的 NSCLC 患者使用恩曲替尼、克唑替尼和塞瑞替尼治疗后进展的，新版指南新增了对于此类抑制剂耐药后及后续治疗的推荐，建议参照其他激酶抑制剂治疗进展后，明确无症状或有症状、颅内进展或颅外进展以及有限转移或多发转移，再确定治疗方案，后线也推荐使用劳拉替尼其他罕见驱动基因变异BRAF 是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，是 MAP/ERK 信号通路的一部分，BRAF p.V600E 突变发生在 1%2% 的肺腺癌患者中。目前达拉非尼联合曲美替尼是 BRAF p.V600E突变患者的首选
22、治疗方案，对于无法耐受联合用药的患者，指南更新可选择使用单药维莫替尼或达拉非尼 。基于塞尔帕替尼（selpercatinib）和普拉替尼（pralsetinib）对 RET 重排阳性患者疗效的数据以及 FDA 的批准 ，加之凡德他尼（vandetanib）出现较多的不良反应 ，新版指南删除凡德他尼在RET重排阳性 NSCLC患者中的一线治疗推荐（2B类证据）期 VISION 试验显示，特泊替尼（tepotinib）在 MET 扩增的 NSCLC 中具有很高的抑制率，其总体 ORR 为 42%，其中一线治疗 ORR 为 71%。因此，新版指南对于高水平 MET 扩增在推荐克唑替尼及卡马替尼基础上
23、增加对特泊替尼的推荐。DESTINY-Lung01（NCT03505710）是一项全球开放、多中心的期临床试验，为评估新型抗体药物偶联物 Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki（原名 DS-8201）在一线标准治疗后进展的 HER2 突变阳性 NSCLC 的安全性和有效性。新版指南更新了该研究最新结果，研究共纳入 91 例患者，ORR 为55%，mPFS 为 8.2 个月，mOS 为 17.8 个月驱动基因阴性晚期 NSCLC 治疗免疫治疗对 于 PD-L1 表 达50% 的NSCLC 患者，如果需要紧急开始治疗但分子检测尚未报告，新版指南建议可考虑先行 1 个周期的免
24、疫治疗。免疫检查点抑制剂的禁忌证包括 ：活动性自身免疫性疾病或有自身免疫性疾病史且当前正使用免疫抑制剂者，或伴有驱动基因（例如 EGFRexon19 缺失或 L858R 以及 ALK 重排）者。新版指南还修改了 1 条脚注，关于无论 PD-L1 表达如何，在 EGFR exon19 缺 失 或 L858R 以 及 ALK 融合阳性的 NSCLC 中，程序性死亡受体 -1（programmeddeath-1，PD-1）/PD-L1 抑制剂单药治疗效果不佳。新版指南还更新了 PD-L1 表达在 1%49% 的非鳞NSCLC 患者的维持治疗，帕博利珠单抗单药从 1类推荐下调至 2B 类推荐化学治疗新
25、版指南删除了多西他赛作为肺鳞癌的维持治疗。在后续及进展后的全身治疗方案中，新增了白蛋白结合紫杉醇作为推荐治疗，其中后续治疗 2A 类推荐，而进展后治疗为 2B 类推荐放疗新版指南指出肿瘤放疗在 NSCLC 所有病程中都具有潜在的作用，肯定了放疗在巩固性治疗中的地位，并简化了立体定向放疗（stereotactic body radiation therapy，SBRT）的适应证，删除了肿瘤1 cm 的限制新版指南提升了 SBRT 在早期肺癌中的作用。尽管对于可手术的早期 NSCLC 患者，SBRT 尚未被证明与肺叶切除术等效，但一系列前瞻性研究证明其与肺叶切除术具有相似的 OS 率和癌症特异性生
26、存率 。其中一项近期研究显示，SBRT 与手术治疗患者的 3 年 PFS 为 80% 和 88%，5年PFS为 77% 和 80%，3 年癌症特异性生存率为 95% 和97%，5 年癌症特异性生存率为 92% 和 93%。另外有一项大型回顾性研究表明，SBRT 后孤立复发和（或）局部复发的密切随访和解救治疗可以提高生存率一项 Meta 分析表明，加速分割放疗方案可提高局部晚期 NSCLC 患者生存率 。RTOG1106 临床试验最新结果纳入了新版指南，基于正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography，PET）的个体化放疗剂量递增可能会改善局部控制，但不能改
27、善 OS 率 。而对于晚期 / 转移性NSCLC，新版指南新增两项临床试验合并分析结果，发现在免疫检查点抑制剂治疗中加入放疗可提高临床反应率及预后 。大样本期临床研究（NCT03924869）正在进行中放疗热消融治疗新版指南中修改了 1 条关于影像引导下热消融治疗（image-guided thermal ablation，IGTA）评估的第 3 条要点 ：“如果介入放射科的医师或中心不确定 IGTA 的可行性或安全性，或者使用 IGTA治疗失败，请考虑从更高一级研究中心获得介入放射学治疗意见”。与手术一样，IGTA 后可能发生气胸，尤其是在 1 次治疗多个病变时。有研究报道，气 胸 占 IGTA 病 例 的 18.7%45.7%。约 20.7%的 IGTA 需要放置胸管，不需要放置胸管的自限性气胸是预期事件，不认为是并发症小结新版指南更新主要体现在分子标志物检测、围手术期治疗和晚期 NSCLC 靶向治疗等。随着检测技术的提高，更多驱动基因的罕见靶点将被发现，耐药分子机制逐渐被阐明，从而促进药物研发和提高晚期 NSCLC 治疗的有效性。靶向治疗与免疫治疗在围手术期的证据也日益丰富，新版指南首次将免疫检查点抑制剂联合化疗作为新辅助治疗方案正式写入指南，标志着免疫治疗真正进入 NSCLC 围手术期治疗。对于目前尚存争议的诊疗方案，期待更多高质量的临床数据更新指导肿瘤临床实践
