1、海南医学院学报 2023，29（3）Journal of Hainan Medical University18FFDG PET/CT影像组学预测晚期非小细胞肺癌化疗预后的价值李雪艳，王大维，于丽娟，陈璐，潘登（海南省肿瘤医院医学影像部，海南 海口 570311）摘要 目的：探讨18F-FDG PET/CT 影像组学特征预测晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）化疗预后的价值。方法：本项目回顾性研究了 146例治疗前行18F-FDG PET/CT 检查的期、期NSCLC 病例，全部病例在 PET/CT 检查后都进行了规范化化疗，按 8 2比率将病例
2、随机分为训练组和测试组，并提取影像组学特征。在训练组中应用最小绝对收缩和选择算子（LASSO）算法和 Cox风险比例回归模型分别筛选预测无进展生存（Progression-free survival，PFS）的影像组学特征和临床特征，分别建立影像组学模型、临床模型及二者结合的复合模型，计算影像组学评分（Rad-score）、临床评分及复合评分，并在测试组中进行检验。结果：LASSO 算法最终筛选出 4个影像组学特征，ROC 结果表明：影像组学模型在训练组中预测 PFS 的 AUC 为 0.746，测试组 AUC 为 0.622。COX 多因素分析共纳入了 3 种与 PFS 相关的临床特征，分别
3、是病理类型、临床分期及 MTV30。临床模型、影像组学模型及复合模型预测 NSCLC 患者化疗后PFS 的 ROC 曲线下面积分别为 0.746、0.753、0.716，以影像组学模型诊断效能最高，其灵敏度及特异度分别为 0.663及 0.833。Delong检验验证影像组学模型与复合模型（Z=1.777，P=0.076）及临床模型（Z=0.323，P=0.747）间的预测效能无统计学差异。结论：PET/CT 影像组学模型对晚期 NSCLC 的化疗预后具有较好的预测价值。关键词 PET/CT；非小细胞肺癌；影像组学；化疗；预后中图分类号 R734.2 文献标识码 A 文章编号 1007-123
4、7（2023）03-0210-06The prognostic value of radiomics based on 18FFDG PET/CT imaging in advanced nonsmall cell lung cancerLI Xue-yan，WANG Da-wei，YU Lijuan，CHEN Lu，PAN Deng（Hainan Cancer Hospital Medical Imaging Department，Haikou 570311，China）Foundation Project：This study was supported by Research and C
5、ultivation Foundation of Hainan Medical College（HYPY2020022）；Hainan Natural Science Foundation Youth fund（822QN482）；Doctoral Research Fund project of Hainan Cancer Hospital（2022BS04）；Key R&D projects in Hainan Province（ZDYF2021SHFZ244）Author：LI Xue-yan，Visiting Staff，M.D.，E-mail：.Correspondence to：W
6、ANG Da-wei，Associate Chief Physician，E-mail：.Received：2022-07-20 Revised：2022-09-01 JHMU，2023；29（3）：210-215View from specialist:It is creative,and of certain scientific and educational value.ABSTRACT Objective：To investigate the prognostic value of radiomics features based on 18F-FDG PET/CT imaging
7、for advanced non-small cell lung cancer（NSCLC）treated with chemotherapy.Methods：A sample of 146 NSCLC patients staged or stage were included in this retrospective study who received 18F-FDG PET/CT before treatment.All patients were treated DOI：10.13210/ki.jhmu.20220906.001网络出版地址：https：/ 海南医学院科研培育基金项
8、目课题（HYPY2020022）；海南省自然科学基金青年基金项目（822QN482）；海南省肿瘤医院博士科研基金项目（2022BS04）；海南省重点研发项目（ZDYF2021SHFZ244）作者简介 李雪艳，主治医师，医学博士，E-mail：。通讯作者 王大维，副主任医师，E-mail：。收稿日期 2022-07-20 修回日期 2022-09-01 网络出版时间：2022-09-06 14210李雪艳等.18F-FDG PET/CT 影像组学预测晚期非小细胞肺癌化疗预后的价值with standardized chemotherapy after PET/CT examination and
9、 were divided into training group and validation group in an 8：2 ra-tio randomly.Radiomics features were extracted.In the training group，the minimum absolute contraction and selection operator（LASSO）algorithm and Cox risk proportional regression model were used to screen radiomics and clinical progn
10、ostic factors of progression-free survival（PFS）.The radiomic model，clinical model and complex model were established respectively.The corre-sponding scores were calculated，then verified in the validation group.Results：The LASSO algorithm finally screened four ra-diomics features.ROC results showed t
11、hat in the training group，the AUC of PFS predicted by the radiomics model was 0.746，and that in the verification group was 0.622.COX multivariate analysis finally included three clinical features related to PFS in NSCLC patients，namely pathological type，clinical stage and MTV30.The AUC for predictin
12、g PFS by clinical model，radiomics model and composite model were 0.746，0.753 and 0.716，respectively.The radiomics model had the highest diagnostic efficacy，and its sensitivity and specificity were 0.663 and 0.833，respectively.Delong test verified that there was no statistical difference in the predi
13、ctive efficacy between the radiomics model and the composite model（Z=1.777，P=0.076）and the clinical imaging mod-el（Z=0.323，P=0.747）.Conclusion：The radiomics model based on PET/CT has a good predictive value for the prognosis of advanced NSCLC treated with chemotherapy，but it needs further validation
14、 before it can be widely used in clinical practice.KEYWORDS PET/CT；Non-small cell lung cancer；Radiomics；Chemotherapy；Prognosis肺癌是当前全球最重要的公共卫生问题之一，是发病和死亡风险最大的恶性肿瘤1。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占肺癌总量的 80%2，其细胞增殖速度通常较迟缓，且病情发展不明显，在发病后往往容易错失根治性治疗的优良时机。统计表明，大约 75%的 NSCLC 病人就诊时已处于中晚期，5年生存率极差3。尽
15、管肺癌治疗方 法 不 断 多 样 化，传 统 细 胞 毒 性 化 疗 仍 然 是NSCLC 患者全程管理特别是辅助治疗中的主要手段，因此，寻找能够预测化疗疗效的分子标志物，建立有效的预后模型来无创地评估 NSCLC 患者的生存，筛选可能从化疗中受益的靶向人群等都是亟待解决的问题。PET 代谢影像组学不仅融合了传统医学影像、基因组学及临床各类大数据，同时把影像组学的基本概念和临床诊断方法进行融合。其更具优势之处在于通过计算机得到了高维信息，使 PET 图像内的微观信息在宏观影像上的数据化成为可能。本研究通过计算机技术深度挖掘多模态18F-脱氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose，FDG）
16、PET/CT 数据，预测晚期 NSCLC 化疗敏感性，建立并筛选优势预后模型。1 材料与方法 1.1一般资料选取本院 2017 年 9 月2021 年 4 月期间行18F-FDG PET/CT 检查的 146例晚期 NSCLC患者作为研究对象。入组要求为：（1）初次诊断，支气管镜咬检或细针穿刺病理确诊为 NSCLC；（2）临床分期为、期；（3）接受 PET/CT 检查，并在之后进行了至少两周期的化学药物治疗；（4）PET/CT 影像清晰，且不伴有可能影响图像分析的其他肺部疾病；（5）既往或目前无其他恶性肿瘤；（6）病例资料完整可追踪。查阅入组病例的临床数据，包括年龄、性别、吸烟状况、病理类型、
17、血清肿瘤标志物、化疗方案及周期数以及是否接受过放疗等。随 访 患 者 的 无 进 展 生 存 期（Progression-free survival，PFS）。PFS 定义为患者初始治疗开始到检查发现任何原因的进展、复发或死亡之间的时间。通过我院云平台病案系统或电话随访，所有病例自初始治疗之日开始随访，均随访至死亡或截止日期（2022 年 4 月 20 日），中位随访时间为 8.6（范围：2.857.6）个月。1.2PET/CT 显像及影像参数收集所有受检者检查前禁食 46 h，并检查外周血血糖（150 md/dL 为正常）。使用 GE Discovery 710 PET/CT 仪，显像剂18
18、F-FDG 由 GE Qilin 回旋加速器设备和化学合成系统制备，放化纯度超过95%。显像剂静脉注射量为 5.57.4 MBq/kg，注射后嘱受检者休息 1 h后行全身扫描、图像重建、衰减校正、图像融合。使用 PET VCAR 软件收集肺癌形态学参数及代谢参数。形态学参数主要包括：肿块大小、部位、密度、邻近支气管情况、内部及边缘情况等；代谢参数如下：原发灶最大标准化摄取值（maximum standardized uptake value，SUVmax）、原发灶和全身肿瘤代谢体积（metabolic tumor vol-ume，MTV）及病灶糖酵解总量 total lesion glycol
19、y-sis，TLG；TLG=平 均 SUV（mean SUV，SU-Vmean）MTV。在测定或计算原发灶 MTV 和TLG 时我们同时使用 30%SUVmax、40%SUV-max、50%SUVmax 为阈值得出多组数据，而全身211海南医学院学报 Vol.29 No.3 Feb.2023MTV（MTVwb）和全身 TLG（TLGwb）使用原发灶40%SUVmax为阈值。1.3VOI勾画及 PET/CT组学特征提取将全部病例 PET/CT 图像输出至 Lifex 软件（版本 6.20），并由两名经验丰富的核医学医生进行阅片及分析。在 PET 图像中逐层描绘病变的感兴趣区（Region of
20、interest，ROI），直至 ROI 涵盖全部肿瘤部位；以 42%SUVmax 为优化阈值，半自动获得三维感兴趣体积（Volume of interest，VOI），并提取原发灶 PET 影像组学特征。应用 ITK-SNAP 3.8应用软件勾画并提取 CT 组学特征。在勾画 ROI时，应在尽量避开周围血管和内部坏死区基础上，完整包含整个病灶。在上述 VOI内提取形态、灰度统计、纹理和小波特征。1.4组学特征筛选及预后模型构建为了避免组学模型过度拟合，在创建模型前对组学特征做降维处理。通过最小绝对收缩和选择算 子（Least absolute shrinkage and selection
21、opera-tor，LASSO）方法在训练组中筛选优势特征用于创建组学模型。将上述特征通过相应的系数加权，再利 用 公 式 得 到 每 个 病 例 的 放 射 组 学 评 分（Rad-score，RS）。为了模拟常规的临床决策过程，将组学特征和多因素 Cox回归后有预测价值的临床参数进行综合，形成复合预测模型。并通过受试者工作特征 曲 线（Receiver operating characteristic curve，ROC）来评估模型效能。1.5统计学处理根据 PFS 中位数将全部病例分为高风险组和低风险组，训练组中，应用秩和检验初步分析两组间存在明显差异的影像组学特征。应用支持向量机（su
22、pport vector machine，SVM）的机器学习技术对 LASSO 算法筛选出的最佳特征进行分类，随机抽取 80%的数据建立模型，其余 20%作为测试集。临床预后模型通过单因素和多因素 Cox风险比例回归 模 型 加 以 分 析。利 用 ROC 曲 线 计 算 模 型 的AUC、敏感性和特异性。所有检验结果均为双侧检验，P0.05 为差异具有统计学意义。以上数据使用 python软件及 SPSS26.0软件进行分析。2 结果 2.1入组患者的一般资料本研究入组病例中位 PFS 是 7.1（范围：0.855.6）个月，以 7.1为界将全组病例分为两组，PFS7.1 个月者划为低风险组
23、，PFS59+腺癌鳞状细胞癌其他期期1.5 ng/mL1.5 ng/mL5 ng/mL5 ng/mL3.3 ng/mL3.3 ng/mL高风险低风险训练组n=116,n(%)73(62.9)43(37.0)54(46.6)62(53.4)67(57.8)49(42.2)89(76.7)27(23.3)89(76.7)20(17.2)7(6.1)74(63.8)42(36.2)98(84.5)18(15.5)39(33.6)77(66.4)64(55.2)52(44.8)68(58.6)48(41.4)测试组n=30,n(%)18(60.0)12(40.0)18(60.0)12(40.0)22(
24、73.3)8(26.7)19(63.3)11(36.7)24(80.0)3(10.0)3(10.0)20(66.7)10(33.3)27(90.0)3(10.0)14(46.7)16(53.3)16(53.3)14(46.8)18(60.0)12(40.0)20.0871.7252.4292.2201.3740.0860.5891.7540.0330.019P0.8340.2220.1440.1630.5030.8330.5680.2061.0001.000A、B：代表影像组学特征筛选过程，C：LASSO 后系数权重图 1LASSO 特征筛选（1A、1B 代表影像组学特征筛选过程，1C代表 L
25、ASSO 后系数权重）Fig 1Feature selection using the LASSO method图 2影像组学特征预测 NSCLC患者 PFS的 ROC曲线Fig 2ROC curves of radiomics features to predict PFS of NSCLC patients213海南医学院学报 Vol.29 No.3 Feb.20233 讨论 肺癌是严重危害人类生命健康的恶性肿瘤，预后影响因素众多，构建有效的预后模型来评估肺癌患者的生存，无创地为肺癌精准治疗提供客观依据，具有重要临床意义。然而，目前在大量相关生物标志物的研究中，仅有少数标志物表现临床应用潜
26、能4。影像组学基于计算机技术图像特征分析，是新兴的、飞速发展的研究方法，并于本世纪初开始逐渐运用于核医学领域，主要对 PET 图像中肿瘤内部异质性进行研究。大量研究表明 PET/CT 影像组学在鉴别肺结节良恶性、肺癌病理分型、基因突变及分子表型等方面超越传统 CT、PET/CT 图像的视觉评估，表现出更精准的诊断效能5-8。PET/CT 影像组学技术在肺癌预后方面的相关研究证实 CT 和 PET 两种成像模式均可得到肿瘤预后相关组学特征参数，并对肺癌预后评估有一定预测价值9-13。Oikonomou 等11发现仅用 SUV-max 不能有效预测放疗后肺癌患者的总生存期，而结合影像组学特征后预测
27、价值大大提高。国内赵新明主任团队通过对 300 例 NSCLC 患者进行影像组学分析，分别构建影像组学模型、临床预测模型及二者相结合的复合模型，结果显示组学模型的 RS和复合模型得分均是预测 NSCLC 患者总生存期的独立预后因子14。本研究通过 ROC 曲线评价三种预后模型的效能，结果显示影像组学模型的 AUC最大（0.753），诊断效能最高。将该模型在验证中进行验证，结果曲线下面积为 0.622，效果仍较为理想。在传统临床参数的 COX 多因素分析中，仅病理类型、临床分期及 MTV30 是预测 NSCLC 患者 PFS的独立预后因子，而 SUVmax 及其他阈值相应的MTV 和 TLG 均
28、与预后无明确相关，以上结果与多数研究结果相似，也进一步说明影像组学特征较传统影像参数在预测 NSCLC预后方面效能更佳。然 而，目 前 关 于 PET/CT 影 像 组 学 预 测NSCLC 疗效及预后的研究仍相对较少。影像组学研究要求相对较大的样本量，而大部分单中心研究往往难以满足组学分析对样本量的要求，故大部分研究在设计纳入标准时往往比较宽泛，并未对入组患者进行科学的分组分层。众所周知，肿瘤的分期和治疗手段对患者的预后影响巨大，如将不同分期和接受不同治疗方式的患者进行同层分析，结果难免会产生偏倚。故本研究设置了相对严格的入组标准：所有患者均为不可手术的晚期 NSCLC，且治疗手段均以化疗为
29、主，同时，综合考虑了临床病理因素的干扰，在此基础上进行生存分析，以获取预测晚期 NSCLC 化疗预后的独立预测因子并建立预后模型。放射组学特征提取是放射组学研究中的一个关键环节。理论上，对整个肿瘤的立体分析要比最大横截面分析更能体现肿瘤的异质性。因此，本研究在三维 VOI中进行组学特征提取，并以 42%SU-Vmax 为优化阈值，以尽可能避免 SUVmax 固有噪声、变异性、背景摄取及部分容积效应等的干扰15。PET/CT 图像特征和 RS 都来自原始图像，但它们代表了两种不同的图像分析方法。传统的影像判读是对影像特征的宏观观察，具有主观性，易受到医师经验的影响。放射组学技术能够以无创的方式来
30、揭示与肿瘤异质性相关的微观特征，并对其进行量化，但亦受其计算的复杂性和缺乏标准化的限制。因此，将两种影像学分析方法以及临床因素整合到一个复合模型中，可能为 NSCLC 患者做出更好的决策。然而，本研究发现虽然组学模型的预测效能优于其他两种模型，但 3 种模型的 Delong 检验结果并无统计学差异。分析出现该结果的原因，可能有以下两个方面：（1）回顾性小样本研究，数据存在一定程度偏移；（2）SUV 优化阈值的选取对 ROI形状和大小影响巨大，进而干扰组学特征提取 15-17。以上两方面也是本研究的局限性所在。因此，我们图 3临床模型、影像组学模型及复合模型的 ROC曲线Fig 3ROC cur
31、ves of clinical imaging model，Radiomics model and composite model表 2 临床模型、影像组学模型及复合模型的预后效能Tab 2 Prognostic efficacy of imaging model，Radiomics model and composite model模型名称临床模型影像组学模型复合模型AUC0.7460.7530.716标准误0.0430.0420.044P0.0010.0010.00195%CI下限0.6670.6750.636上限0.8140.8200.788灵敏度79.1%66.3%67.4%特异度71
32、.7%83.3%76.7%214李雪艳等.18F-FDG PET/CT 影像组学预测晚期非小细胞肺癌化疗预后的价值的目标是在前瞻性多中心临床试验中对模型进行验证，以提高数据的稳定性和可重复性。近年来 NSCLC 的靶向治疗和免疫治疗发展迅猛，大大提高了特定人群的生存预后18-20。针对EGFR、ROS1 融合基因、MET 基因扩增、BRAF 突变基因靶点的靶向治疗药物正在精准地为 NSCLC病人提供更多的生存获益。与此同时，免疫治疗也在不断变革着晚期 NSCLC 的诊疗模式，尤其针对传统化疗和靶向治疗出现耐药的病例。基于此，本研究下一步将针对不同基因组和免疫表达组间影像组学预后效能进行深度研究
33、和剖析，以期为更加精准的个性化治疗提供依据。综 上 所 述，PET/CT 影 像 组 学 模 型 对 晚 期NSCLC 的化疗预后具有较好的预测价值。作为一种非侵入性和定量的方法，放射组学特征可能成为一种潜在的生物标志物，为 NSCLC患者的个性化治疗提供一种传统临床和影像学预测模式的补充，但在临床实践中广泛应用之前，尚需要进一步的验证。作者贡献度说明：李雪艳：试验方案设计、论文撰写与修改；王大维：负责论文审阅及图片处理；于丽娟负责写作指导；潘登：负责入组患者临床数据收集；陈璐：负责图像分析及影像组学分析。所有作者声明不存在利益冲突关系。参考文献1Sung H，Ferlay J，Siegel
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