1、第 36 卷第 6 期2022 年12 月长治医学院学报JOUNALOFCHANGZHIMEDICAICOLLEGEVol36No6Dec2022 学生园地 作者单位:1 长治医学院第一临床学院(046000);2 长治医学院附属和平医院核医学科作者简介:陈瑶，女，在读硕士，研究方向:前列腺癌显像;通信作者:段炼，男，硕士，副主任医师，研究方向:内分泌及全身系统性疾病，Email:lianduan2012 163com。18F-PSMA 显像在前列腺癌临床应用中的研究进展陈瑶1李晓菲1段炼2关键词前列腺特异性膜抗原;18F;前列腺癌;正电子发射断层显像术;68Ga中图分类号737.25文献标识
2、码A文章编号10060588(2022)0646406前列腺癌(Prostate cancer，PCa)是男性第二常见癌症，也是男性癌症相关死亡的主要病因之一1。近年来，随着我国男性年龄构成改变、筛查普及，PCa 的发病率与病死率呈逐年上升的趋势2。PCa 病程具有异质性，表现为从惰性到高度侵袭性不等34。PCa 的早期诊断对指导临床分期、判断预后、治疗及疗效评价至关重要，其中影像学是一个基石5。目前，直肠指诊联合血清前列腺特异性抗原(PSA)检测是临床 PCa 的主要筛查手段之一，另外有经直肠超声、MI、CT 等常规影像学检查。当常规成像为阴性或者在复发的PCa 患者中，建议将 PET/CT
3、 或 PET/MI 显像作为主要检查方式6。前列腺特异性膜抗原(Pros-tate specific membrane antigen，PSMA)在 PCa 组织中高度表达，是 PCa 显像的理想靶点。PSMA 显像能提高诊断的敏感性和准确性，近年来越来越多地用于 PCa 显像。基于18F 和68Ga 的 PSMA PET显像剂目前被广泛研究，18F 具有更长的半衰期和适宜的正电子能量，是当前的研究热点。18F-PSMA显像在 PCa 肿瘤检出、初次分期、再分期和疗效评估方面的价值得到了广泛认可。本文对18F-PSMA在 PCa 临床应用中的研究进展进行综述。1靶向 PSMA 显像PSMA 也
4、称为谷氨酸羧肽酶，是一种在 PCa细胞中高度表达的跨膜糖蛋白。PSMA 并非特异性表达于 PCa7，其在正常组织以及其他肿瘤类型中也会表达，但表达程度远低于 PCa。PSMA 在PCa 组织中的表达比正常组织高 100 到 1 000 倍，在低分化、转移性和去势治疗抵抗的 PCa 细胞中表达更加显著8。因此，PSMA 被认为是 PCa 显像的理想靶点。PSMA 表达的升高与不良预后相关，包括 PCa 局部扩散、复发和转移9。研究表明，基于 PSMA 的放射性配体在 PCa 成像中具有最高的诊断价值10，但同时也应注意到 PSMA 在正常组织以及诸如增生等其他前列腺疾病中也会表达，需要进一步研究
5、并加以鉴别。PSMA 的配体包括放射性示踪剂标记的单克隆抗体、多肽和小分子抑制剂。其中 PSMA 小分子抑制剂具有在肿瘤组织中摄取高、背景组织摄取低、组织渗透性好、血液清除快以及方便标记等优点，被用于 PSMA 特异性显像剂的合成。PSMA标记的小分子抑制剂主要分 3 大类:磷基、硫醇基和脲基11。近年来，基于脲基结构的 PSMA 靶标放射性药物被广泛研究。68Ga-PSMA11 是第一个具有良好生物分布特性的小分子显像剂，2012 年首次用于临床，2020 年末68Ga-PSMA11 成为最早获得 FDA 批准的 PSMA 显像剂12。68Ga 的缺点是高正电子能量导致低图像信噪比以及较短的
6、半衰期。18F 是临床应用最广泛的正电子核素之一，相较于68Ga，18F 标记的PSMA放射性示踪剂具有更长的半衰期和高图像分辨率。因此18F 标记的PSMA是一种很有前途的显像剂。随着对 PSMA PET 显像需求的增加，近年来出现一种从68Ga 转移到生产18F 标记的 PSMA 化合物13。多种18F 标记的 PSMA 放射性配体已进入临床领域，例如18F-DCFPyL、18F-PSMA1007、18F-DCFBC、18F-CTT1057、18F-PSMA 11、18F-rhPSMA7及18F JK-PSMA7 等1314。但18F464第 6 期陈瑶等F-PSMA 显像在前列腺癌临床应
7、用中的研究进展标记的 PSMA 配体在一些领域仍存在一些不足，包括放射性氟化步骤多、标记程序耗时、迄今为止缺乏大样本前瞻性试验15、治疗方面经验有限以及对于非特异性骨病变检出率高16 的缺点。218F-PSMA 显像在原发性 PCa 评估中的作用2.1局部分期对于原发性 PCa 首先要解决的问题是原发灶的检出及分期，因为不同分期的临床处理不同，多参数 MI(multiparametric MI，mpMI)是目前诊断 PCa 最常用的影像学方法，但其存在特异度较低等局限性。目前有研究表明18F-PSMA 显像在原发性 PCa 初诊中的高诊断价值。HUANG 等17 Meta 分析纳入 12 项研
8、究评估18F-PSMA 1007PET/CT 检测原发性 PCa 的性能，基于患者的检出率为 94%。经组织病理学验证18F-PSMA1007 显像检测局部前列腺肿瘤、区域淋巴结转移阳性预测值分别为 84%、94%，揭示了18F-PSMA1007 显像在检测局部前列腺肿瘤病变和区域淋巴结转移方面 的 优 异 性 能。18F-PSMA 1007 PET/CT 与mpMI 的对比研究表明18F-PSMA 显像更加准确地显示精囊腺侵犯，有助于原发性 PCa 的病灶分期，而 mpMI 能 更 加 准 确 地 检 测 出 囊 外 侵犯1819。另一项18F-PSMA1007 PET/MI 与双参数 MI
9、 对 PCa 的诊断价值的对比研究发现，与病理结果相比，18F-PSMA1007 诊断 PCa 的曲线下面积(AUC)、敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预 测 值 均 优 于 双 参 数 MI，分 别 为 0.974、94.74%、100%、100%和 83.33%20。18F-PSMA 显像在原发性 PCa 原发灶检出方面与68Ga-PSMA 显像能力相当或更优。KUTEN等21 一项关于68Ga-PSMA11 与18F-PSMA1007PET/CT 在中高危 PCa 分期中的对比研究，2 种显像在所有患者中均发现 PCa 病灶，除 2 种放射性示踪剂检测到的显性前列腺病变外，4 例患者仅在
10、18F-PSMA1007 中检测到第 2 个阳性病灶，其中3 个病灶病理学确认为 Gleason 3 级病变，而第 4个在病理检查中显示为慢性前列腺炎。研究表明，18F-PSMA1007 和68Ga-PSMA11 识别中高危PCa 患者阳性病变的能力相当，但18F-PSMA1007显像可检测到其他低级别病变。此外，18F-DCFPyL显像在 PCa 中的诊断价值也不可忽视，PAN 等22 Meta 分析表明18F-DCFPyL 显像对 PCa 的诊断具有较好的敏感性和特异性。总体，18F-PSMA 显像对原发性 PCa 具有较高的诊断价值。2.2淋巴结分期常规影像学检查 CT 和 MI 检测淋
11、巴结转移(Lymph node metastasea，LNM)灵敏度仅为 13%40%，早期淋巴结受累可能被遗漏，导致患者临床分期不当23。PET 显像可根据示踪剂浓聚，诊断小至 2 mm 的无明显形态学改变的 LNM24。MAL-ASPINA 等25 比较18F-PSMA1007 PET/CT、全身MI 和增强 CT 在 79 例中高危 PCa 淋巴结分期的检测效能，3 种检查的检出率分别为 87%、45%和26%，8 例患者仅在18F-PSMA1007 显像中检测到恶性淋巴结。18F-PSMA 1007 显像的敏感性为87%，特异性为 98%。研究发现18F-PSMA1007 显像对原发性
12、 PCa 淋巴结分期的敏感性显著高于MI 和 CT，同时保持高特异性。OWE26 等比较18F-rhPSMA 7 PET/CT 与 常 规 成 像(CT 或MI)对 58 名高危 PCa 患者 N 分期的诊断效能，经过组织病理学验证，18F-rhPSMA7 和常规成像的敏感性、特异性和准确性分别为 72.2%vs 50.0%和 92.5%vs 72.5%。研究证明18F-rhPSMA7 显像在高危原发性 PCa 的 N 分期方面优于形态学成像。PATTISON 等27 比 较68Ga-PSMA 11 和18F-PSMA1007 PET/CT 对 PCa 进行 TNM 分期的前瞻性研究，结果显示
13、18F-PSMA1007 显像在受累淋巴结和远处转移灶表现出更高的摄取，膀胱摄取较低，有助于检出前列腺原发(或局部复发)和邻近输尿管的区域淋巴结病灶。SPUTE 等28 使用18F-PSMA1007 PET/CT 检测 PCa 淋巴结转移的敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为 71.2%、99.5%、91.3%和 97.9%，表明18F-PSMA1007 显像能够可靠地检测 LNM，并且其特异性超过 99%。HEMSEN 等29 用18F-PSMA 1007PET/CT 评估中高风险 PCa 患者 LNM 诊断准确性，也获得了相似的研究结果，与盆腔淋巴结清扫术的组织病理学结果比较，18
14、F-PSMA1007 显像对中高危 PCa LNM 的检测显示出高特异性。多项研究表明18F-PSMA 显像对 PCa 的 N 分期具有重要价值。同时，相对而言，18F-PSMA1007 在膀胱的放射性剂量低，对观察盆腔内的病灶可能更有优564长治医学院学报2022 年第 36 卷势，而另外 2 种主要的18F-PSMA 示踪剂(18F-DCF-PyL 和18F-DCFBC)在膀胱内均可有放射性积聚。2.3远处转移骨转移是 PCa 患者最常见的远处转移，常规影像学检查对 PCa 骨转移的敏感性和特异性较差23，检测反应性成骨细胞活性的骨显像同样缺乏对 PCa 的特异性，通常滞后于治疗反应或疾病
15、进展30。将18F-DCFPyL PET/CT、CT 和骨显像等成像方式进行比较时，估计有 72%的病 变 在18F-DCFPyL上呈明确阳性，而在常规影像上呈阴性或模棱两可31。OWE 等32 研究18F-DCFPyL 和18F-NaF PET/CT检测 PCa 骨转移病灶的价值，研究结果表明 2 种成像对检测转移性 PCa 患者骨病变的敏感性几乎相同，但18F-DCFPyL 显像提供了更多关于软组织疾病的信息。177 名复发性 PCa患者进行18F-PSMA1007 PET/CT，基于病灶的分析显示出高敏感性和阴性预测值。然而，总体阳性预测值是有限的(86%)，特别是对于骨病变(79%)，
16、这是使用该示踪剂时的潜在诊断劣势33。一项18F-PSMA1007 PET/CT 的 临 床 评 估 发 现51.4%的患者出现非特异性骨摄取，其中 44.7%被认为与临床相关，假阳性病变的检出影响了治疗管理34。因此，尽管18F-PSMA 对 PCa 患者骨转移有较高的灵敏度，但是由于非特异性骨摄取的存在，需要核医学科医生谨慎诊断。318F-PSMA 显像在复发性 PCa 中的作用PCa 患者接受根治性前列腺切除术或放射治疗后，有 27%53%的患者会出现生化复发(Bio-chemical recurrence，BC)，指 PCa 治疗后连续2 次血清 PSA 水平0.2 ng mL1 35
17、。对前列腺床区的复发灶进行挽救性放疗可使 5 年生化复发控制率达到 56%36。挽救性放疗失败的原因可能是前列腺床外的病灶，主要是盆腔淋巴结、主动脉旁淋巴结和远处转移。对局部复发或出现远处转移的PCa 患者的治疗是不同的，局部复发可以用局部放射治疗，而远处转移需要更系统的治疗，因此 BC患者病灶部位的确定可能会影响治疗决策。常规影像学手段检测 BC 病灶的灵敏度不高，尤其在 PSA10 g L1时更明显。PSMA PET/CT 和 PET/MI 目前被公认为是提高 BC 检出率的影像学方法37，当 PSA0.2 ng mL1时，国际指南建议 PSMA PET/CT 显像作为 BC 患者分期的方
18、法35。FENDLE 等38 一项纳入 635 例 BC 患者的前瞻性研究，68Ga-PSMA11 PET/CT 共检出475 例(75%)患者，87 例患者经病理学验证，阳性预测值为 84%，217 例患者通过临床综合参考标准验证了 PSMA 显像的诊断，阳性预测值为 92%。血清 PSA0.5 g L1、0.51.0 g L1、1.02.0g L1、2.0 5.0 gL1的检出率分别为 38%、57%、84%、86%、97%，研究结果显示68Ga-PSMA 显像对 BC 的检出率随 PSA 升高而显著提高。近来18F-PSMA1007 显像在 BC 患者中的研究越来越多，可能得益于其经肝胆
19、排泄，尿液清除率低，对前列腺床区复发灶及盆腔淋巴结转移灶的评估具有优势。GIESEL 等39 回顾性分析 251 例行18F-PSMA1007 PET/CT 显像的 BC 患者，结果显示 PSA 水平2 ngmL1、1.0 2.0 ngmL1、0.51.0 ngmL1、0.50.2 ngmL1检出率分别为:94.1%、90.1%、74.5%和 61.5%，研究表明18F-PSMA1007显像在 BC 患者中检出率高，并且随着 PSA 的升高而增高。HOFFMANN 等40 比较18F-PSMA 1007 和68Ga-PSMA 11 PET/CT 在264 名 BC 患者中的诊断性能，两者检出率
20、相当且较高，根据检测 PCa 病灶的 PSA 阈值表明，与68Ga-PSMA 相比，18F-PSMA 在区分阳性和阴性 PCa病变方面有更好的分离。一项前瞻性研究表明，18F-DCFPyL PET/CT 在约 85%的 BC 患者中准确定位了疾病，改变了 64%男性的治疗管理，明显优于常规成像41。目前临床最常用的 3 种PSMA放射性示踪剂(68Ga-PSMA11、18F-PSMA1007 和18F-DCFPyL)在检测 BC 患者的优越性已被充分证明，但目前尚未有足够的证据选出最佳的 PSMA放射性示踪剂42。由于缺乏“金标准”对比成像来验证 PSMA 显像的效能，多种放射性示踪剂中哪一种
21、是最佳仍然是争论的热点43。418F-PSMA 显像在治疗管理中的作用18F-DCFPyL 显像已用于各种临床场景中的反应评估，ZUKOTYNSKI 等44 研究18F-DCFPyL PET/CT 评估抗雄激素药物治疗去势抵抗性 PCa 患者的短期治疗反应，短期治疗不良反应相关的指标为新阳性转移灶出现和病灶摄取增加，结果显示跨部位摄取18F-DCFPyL 的患者总生存期较短，还664第 6 期陈瑶等F-PSMA 显像在前列腺癌临床应用中的研究进展发现18F-DCFPyL 检测早期进展的敏感性、特异性和总体准确性优于常规成像。研究表明，短期治疗出现18F-DCFPyL 新病灶或病灶摄取增加可能与
22、疾病进展相关，需要及时对患者进行替代治疗。NG 等45 同样发现18F-DCFPyL PET/CT 对需进行挽救性放疗的 BC 患者的治疗管理具有重要影响，新病灶的检出，特别是盆腔区域的病灶，患者需及时增加盆腔照射和雄激素剥夺治疗。5总结与展望PSMA 在 PCa 中特异性高表达，是现阶段 PCa放射性诊断和治疗的理想靶点。基于该靶点发展的靶向 PSMA 放射性药物受到了广泛研究。18F 标记的 PSMA 示踪剂在 PCa 分期、再分期和治疗反应评估方面展现出良好的结果，由于其非尿液排泄，对于盆腔内病变的检出有非常重要的意义。最近一项荟萃分析表明18F-PSMA1007 PET/CT对原发性
23、PCa 和生化复发性 PCa 有较高的诊断价值，原发性 PCa 分期特异度较高，生化复发性 PCa灵敏度较高。随着血清 PSA 水平的升高，18F-PS-MA1007 PET/CT 的诊断准确性也随之提高46。但18F-PSMA 存在骨非特异性病变高摄取的现象，所以要结合常规影像学和临床信息谨慎诊断骨转移。多项研究表明，在高危 PCa 患者中，PSMAPET/CT 在发现淋巴结转移和远处转移方面优于常规成像，但也有研究指出 PSMA PET/CT 目前尚不足以替代盆腔淋巴结清扫术对中高危 PCa 进行分期29，需要进行大样本前瞻性研究来探索。基于 PSMA 的 PCa 放射性治疗也是目前的研究
24、热点，但鲜有关于18F-PSMA 在 PCa 放射性治疗方面的研究，有待进一步研究。到目前为止，PSMA 显像显著提高了 PCa 成像敏感性与准确性，以18F 标记为代表的多种 PSMA 靶向放射性示踪剂，在 PCa诊疗中具有广阔的应用前景。参考文献 1SUNG H，FELAY J，SIEGEL L，et al Global cancer statistics2020:globocan estimates of incidence and mortality worldwide for 36cancers in 185 countries J CA Cancer J Clin，2021，71(
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