1、2022 年 12 月第 30 卷 第 8 期中国实验动物学报ACTA LABORATORIUM ANIMALIS SCIENTIA SINICADecember 2022Vol.30 No.8王珊珊,袁嘉丽,牛海涛.基于中西医理论指导的类风湿关节炎动物模型分析 J.中国实验动物学报,2022,30(8):1114-1120.Wang SS,Yuan JL,Niu HT.Analysis of animal models of rheumatoid arthritis based on theories of traditional Chinese and Western medicine J
2、.Acta Lab Anim Sci Sin,2022,30(8):1114-1120.Doi:10.3969/j.issn.1005-4847.2022.08.014基金项目国家重点研发计划项目(2022YFF0710701),广州市重点研发计划项目(202206010157)。Funded by National Key R&D Programs of China(2022YFF0710701),Guangzhou Key Research and Development Program(202206010157).作者简介王珊珊(1996),女,硕士,研究方向:中西医结合基础。Email
3、:1846329112 通信作者牛海涛(1970),男,教授,博士,研究方向:肠道免疫和微生态方向研究。Email:htniu ;袁嘉丽(1963),女,教授,博士,研究方向:中医药抗感染免疫与微生态调节研究。Email:2748132800 。共同通信作者基于中西医理论指导的类风湿关节炎动物模型分析王珊珊1,2,袁嘉丽1,牛海涛2(1.云南中医药大学,云南省中医药分子生物学重点实验室,昆明 650500;2.暨南大学基础医学与公共卫生学院,广州市无菌动物与微生态转化重点实验室,广州 510632)【摘要】类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种以关节炎症、滑膜增生
4、、软骨和骨破坏为主要表现的系统性自身免疫性疾病。本文基于中西医理论对 RA 的认识,对常用 RA 动物模型进行梳理,从发病机制、造模方法、模型评价指标、临床症状吻合度以及模型适用研究方面进行分析,以期为建立更好的 RA 动物模型提供参考。【关键词】类风湿关节炎;动物模型;评价标准【中图分类号】Q95-33 【文献标识码】A 【文章编号】1005-4847(2022)08-1114-07Analysis of animal models of rheumatoid arthritis based on theories of traditional Chinese and Western med
5、icineWANG Shanshan1,2,YUAN Jiali1,NIU Haitao2(1.Yunnan University of Chinese Medicine,Yunnan Provincial Key Laboratory of Molecular Biology for Sinomedicine,Kunming 650500,China.2.School of Medicine,Jinan University,Guangzhou Key Laboratory of Germ-free Animals and Microbiota Application,Guanzhou 51
6、0632)Corresponding author:NIU Haitao.E-mail:htniu ;YUAN Jiali.E-mail:2748132800 【Abstract】Rheumatoid arthritis(RA)is a complex autoimmune disease characterized by severe joint inflammation,synovial hyperplasia,and cartilage and bone destruction.Based on our understanding of RA and the theories of tr
7、aditional Chinese and Western medicine,this paper presents the existing RA animal models and analyzes the modeling method,mechanisms,model evaluation indicators,clinical symptom coincidences,advantages and disadvantages,and model applicability to provide a reference for the establishment of better R
8、A animal models.【Keywords】rheumatoid arthritis;animal model;evaluation criteriaConflicts of Interest:The authors declare no conflict of interest.类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种严重的伴有关节炎症、滑膜增生、软骨和骨破坏的系统性自身免疫性疾病1。RA 的一系列病症和并发症表现复杂繁多2,但目前尚未有特效治疗药物,给患者和家庭带来沉重负担。因此,构建与人类疾病模拟度和吻合度高的动物模型,对更好地推中国实验动物学报 20
9、22 年 12 月第 30 卷第 8 期 Acta Lab Anim Sci Sin,December 2022,Vol.30,No.8动 RA 的基础研究和探索临床诊疗手段具有至关重要的作用。本文以相关文献研究为基础,选取广泛使用的模型,从中医和西医对 RA 病因病机和临床诊疗的理论指导角度,对现有 RA 实验动物模型进行评价分析和归纳总结,以期为 RA 的研究提供更多参考。1 中医对类风湿关节炎的认识1.1 RA 的中医病因病机中医文献中没有记载与 RA 相应的病名,但根据 RA 的临床表现,其应当归属于中医“痹证”范畴。黄帝内经记载:“风寒湿三气杂至,合而为痹。”指出风寒湿邪侵袭机体而致
10、痹;金匮要略曰:“少阴脉浮而弱风血相搏,即疼痛如掣”认为营卫不足,邪气侵袭筋骨,闭阻血脉而致痹,指出素体虚弱在本病中的作用;后世医家提出“痹久必有淤血”、“淤血致痹”,指出了淤血在痹证中的作用;朱良春、王为兰指出“痰湿”、“痰瘀”在痹证中的重要作用,丰富了痹证的病因病机理论3-4。经过历代医家的认识补充,痹证病因可概括为正气不足,卫外不固;风寒湿热,外邪入侵。痹证的病机根本为邪气痹阻经脉,即风、寒、湿、热、痰、瘀等邪气滞留于肢体筋脉、关节、肌肉,气血痹阻不通,不通则痛。1.2 RA 的中医诊断标准、临床表现及证治分型诊断标准参照中医病证诊断疗效标准5,临床表现可概括为:(1)关节疼痛肿胀、屈伸
11、不利,甚则僵硬变形;(2)痛随寒重,局部紫暗;(3)关节触之热感,局部红热;(4)关节刺痛,局部紫暗,肌肤甲错;(5)发病与季节、气候、饮食有关。参照此标准,RA 的证治分型为:风湿痹阻证、寒湿痹阻证、湿热痹阻证、痰瘀痹阻证、瘀血阻络证、气血两虚证、肝肾不足证、气阴两虚证。2 现代医学对类风湿关节炎的认识2.1 RA 的现代病理机制类风湿性关节炎是一种自身免疫性慢性炎症疾病,以关节肿痛、滑膜增生、炎性浸润、血管翳形、软骨和骨破坏为特征表现6-7。遗传因素、环境因素、免疫因素、炎症反应等在 RA 发病中发挥重要作用8-11。RA 的发病机制尚不十分明确,目前相关机制研究成果主要包括:(1)B 细
12、胞分泌自身抗体、自身反应性 T 细胞激活、炎症细胞因子异常分泌等途径诱发 RA12-14,B 细胞通过抑制成骨细胞分化抑制 RA 的骨形成15;(2)外源性刺激如软骨寡聚体 基 质 蛋 白(cartilage oligomer matrix protein,COMP)激活 T 细胞免疫,产生细胞因子,诱导炎症反应和骨破坏导致 RA16-17;T 细胞异常免疫激活促进 B 细胞分泌自身抗体,促进 RA 进程18;T 细胞还与 MHC-类分子共同调控 RA 的进程19;(3)细胞因子失衡在 RA 中起着重要作用,如肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)通 过 NF-B
13、和MAPK 信号通路调控一系列炎症反应,刺激滑膜细胞产生前列腺素和胶原酶20-21;TNF 信号传导还可促进谷胱甘肽的胱氨酸摄取和生物合成,以保护成纤维细胞免受铁凋亡的影响22;其他细胞因子如IL-1、IL-6、IL-17 等也参与调控 RA23;(4)肠道菌群及其代谢物对 RA 发病起着重要作用24-25,如丁酸代谢物促进 RA 自身抗体的产生和骨破坏26,肠道菌群可通过促进抗坏血酸降解来促进早期 RA进展27。2.2 RA 的西医诊断标准与临床表现诊断标准参照 2010 年美国风湿病协会/欧洲抗风湿联盟制定的类风湿关节炎分类诊断标准,即ACR/EULAR2010 标准28。临床表现概括为:
14、(1)关节受累;(2)血清学检测类风湿因子(rheumatoid factor,RF)或 抗 环 瓜 氨 酸 肽(cyclic citrullinated peptide,CCP)抗体阳性;(3)滑膜炎持续时间大于 6周;(4)C 反应蛋白(C-reactive protein,CRP)或红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)升高;(5)炎症因子升高。3 常用类风湿关节炎动物模型分析3.1 RA 造模依据根据 RA 病症特点,其造模依据可概括为:(1)外源性抗原诱导自身免疫反应,活化 B 细胞,产生免疫复合物;(2)外源刺激活化 T 细胞免疫,引起
15、强烈炎症和抗体反应;(3)外源性抗原激活免疫与补体系统,产生免疫复合物诱发关节炎症;(4)细胞因子失衡引起炎症反应;(5)风寒湿热等外邪留滞经脉,痹阻气血;(6)脾肾亏虚,湿邪内生,痹阻经脉;(7)寒瘀互结,留滞肌肤,痹阻筋脉。3.2 RA 模型评价指标综合 RA 动物模型,其评价指标可概括为:(1)关节肿胀、炎症;(2)血清炎症因子升高;(3)滑膜组织增生,炎性浸润;(4)软骨和骨破坏;(5)CD4+、5111中国实验动物学报 2022 年 12 月第 30 卷第 8 期 Acta Lab Anim Sci Sin,December 2022,Vol.30,No.8CD8+T 细胞数量上升;
16、(6)神倦毛枯,活动受限。3.3 常用 RA 动物模型目前用于 RA 模型制备的动物主要包括啮齿类、兔、非人灵长类动物、犬类、小型猪等,其中啮齿类较为常用29。基于西医理论指导的 RA 模型主要根据 RA 的临床特征或致病机制构建而成,包括用外源刺激如牛 II 型胶原(collagen II,CII)、弗氏佐剂(complete Freunds adjuvant,CFA)、或血清等诱导的炎症模型及相关转基因动物模型。基于西医理论指导的常用的 RA 动物模型见表 1。中医药研究所用的 RA 模型,主要在西医构建的动物模型基础上,依据中医理论对 RA 的认识增加了环境因素等的影响,进而构建不同证型
17、的模型。基于中医理论指导的常用的 RA 动物模型见表 2。表 1 基于西医理论指导的类风湿关节炎动物模型分析Table 1 Animal models for RA based on Western medicine模型Models造模方法Modeling method造模依据Basis 评价指标Index 疾病症状Disease symptom适用研究Application胶原诱导性 RA 模型Collagen induced RA model间隔 6 d 或21 d 于大鼠足跖或尾部注射 0.3 mL CII与弗氏佐剂混合液30-31Inject 0.3 mL of a mixture o
18、f CII and Freund s adjuvant into the soles or tails of rats at intervals of 6 or 21 days30-31(1)(1)(2)符合西医(1)(3)(5)Meet with the Western medicine criteria(1)(3)(5)RA 的炎症、免疫机制Inflammation and immune response of RA弗氏佐剂诱导性RA 模型Freunds adjuvant induced RA model大鼠尾部及足趾多点注射 0.2 mL CFA 乳剂32;或只于大鼠后肢注射 0.1 m
19、L CFA33Inject 0.2 mL of CFA emulsion into the tail and toes of rats at multiple points32 or 0.1 mL of CFA into the hind limbs of rats only33(2)(1)(2)(3)符合西医(1)(2)(3)(5)Meet with the Western medicine criteria(1)(2)(3)(5)RA 的炎症、免疫机制,炎性药物筛选Inflammation and immune mechanisms of RA,and drug discovery卵 蛋
20、白 诱 导 的RA 模型Ovalbumin induced RA model前 3 周以 10 g/L 卵蛋白乳化液注射于家兔背部,第4 周末将 5 mg 卵蛋白注射到家兔膝关节腔内34Inject 10 g/L ovalbumin emulsion into the back of the rabbit for 3 weeks,and 5 mg ovalbumin into the knee joint cavity of the rabbit at the end of the fourth week34(3)(1)(2)(3)(4)符合西医(1)(3)(5)Meet with the W
21、estern medicine criteria(1)(3)(5)RA 软骨和骨破坏的机制、治疗RA cartilage and bone destruct降 植 烷 诱 导 的RA 模型Norphytane induced RA model在第 0、9、18 周于 小鼠 腹腔注 射 0.5 mL 降 植烷35;或于大鼠尾部注射 150 L 降植烷36Inject 0.5 mL pristine into mice at 0,9,and 18 weeks,intraperitoneally35;or inject 150 L pristane into tail of rats36(2)(1)
22、(4)(5)符合西医(1)(5)Meet with the Western medicine criteria(1)(5)T 细胞免疫在 RA 的机制研究T cell in RACOMP诱 导 的RA 模型RA model induced by cartilage oligomer matrix protein在第1、35 天分别于小鼠尾部注射 CFA 和 COMP 的等量混合乳剂17Inject the equal volume mixed emulsion of CFA and COMP into the tail of mice respectively on the 1st and 3
23、5th days17(2)(1)(5)符合西医(1)(5)Meet with the Western medicine criteria(1)(5)补体系统激活在 RA 的作用Complement activation in RAK/BxN 血清转移性 RA 模型K/BxN serum metastatic RA model第 0、2 天于小鼠尾静脉注射 150 L K/BxN 小鼠血清37或 100 L 血清和 50 L PBS 混合液38150 L K/BxN mouse serum37 or 100 L serum and 50 L PBS mixture38 was injected
24、into mice on day 0 and 2(1)(2)(1)(2)(3)符合西医(1)(3)(5)Meet with the Western medicine criteria(1)(3)(5)神经、免疫系统及肠道菌群在 RA 的作用The role of nervous system,immune system and gut microbiota in RA人 TNF 转 基 因(Tgtc)小鼠 RA模型Human TNF transgenic(Tgtc)mouse RA model运用转基因技术整合 3端修饰的 human TNF-基因序列获得具有 FVB 背景的转基因小鼠品系39
25、Transgenic mouse strains with FVB background obtained by integrating the 3-end modified human TNF-gene sequence using transgenic technology39(4)(1)(2)(3)(4)符合西医(1)(3)(5)Meet with the Western medicine criteria(1)(3)(5)TNF-在 RA 的作用The role of TNF-in RA注:表中造模依据见“3.1 RA 造模依据”,评价指标见“3.2 RA 模型评价指标”,疾病症状见“
26、2.2 RA 的西医诊断标准与临床表现”。Note.See“3.1 RA modeling basis”for basis,“3.2 RA model evaluation indexes”for indexes,and“2.2 Western medical diagnostic criteria and clinical manifestations of RA”for the disease symptoms.6111中国实验动物学报 2022 年 12 月第 30 卷第 8 期 Acta Lab Anim Sci Sin,December 2022,Vol.30,No.8表 2 基于中
27、医理论指导的类风湿关节炎动物模型分析Table 2 Animal models for RA based on the traditional Chinese medicine模型Models造模方法Modeling method造模依据Basis 评价指标Index 疾病症状Disease symptom适用研究Application风寒湿痹证 RA模型Wind cold dampness arthralgia syndrome RA model将大鼠置于风速 5 m/s,温度 0 2,湿度 90%95%的气候箱4 h,持续45 d,并在第15 天于大鼠尾部注射 0.1 mL CFA40-4
28、1Put the rats in a climate box with wind speed of 5 m/s,temperature of 0 2,and humidity of 90%95%,4 h/d for 45 days,and inject 0.1 mL of CFA into the tail on the 15th day40-41(2)(5)(1)(4)(5)符合中医(1)(5)Meet with Chinese medicine(1)(5)祛风除湿药对 RA 的作用The effect of“Qufeng Chushi”medicine for RA风湿热痹证 RA模型Rh
29、eumatism heat arthralgia syndrome RA model在第 1、13 天于大鼠注射 0.3 mL、0.1 mL CII 乳剂,并将其置于温度 36 38,风速 5 m/s,相对湿度95%的气候箱 30 min/d,持续 18 d42-43Inject 0.3 mL and 0.1 mL CII emulsion into the rats respectively on the 1st and 13th days,and place in a climate box with temperature of 36 38,wind speed of 5 m/s,and
30、 humidity of 95%,30 min/d for 18 days42-43(1)(5)(1)(2)符合中医(1)(5)Meet with Chinese medicine(1)(5)治疗湿热痹证药物的研究The effect of“Qingre Chushi”medicine for RA寒证 RA 模型Cold syndrome RA model于家兔注射卵蛋白 21 d 后将后腿置于(-20)(-25)环境中冷冻 1.5 h44;或将 Tgtc 小鼠置于8、90%湿度的气候箱,每次 2 h,每天 2 次,连续14 d45Inject ovalbumin into rabbit,a
31、nd place its hind legs in the environment of-2025 and freeze them for 1.5 h44 or place Tgtc mice in a climate box at 8 and 90%humidity for 2 hous per time,twice per day,and for 14 d45(3)(5)(1)(3)(4)符合中医(1)(2)(4)(5)Meet with Chinese medicine(1)(2)(4)(5)乌头等药物改善 RA 关节和骨破坏Aconitum treatment for RA joint
32、 and bone destruction脾虚证 RA 模型Spleen deficiency syndrome RA model大鼠以 0.5 mg/kg 利血平腹腔注射 14 d,并于第15、21 天尾部注射 0.2 mL 和 0.1 mL CII 乳剂46Inject 0.5 mg/kg reserpine into rat for 14 d,and 0.2 mL and 0.1 mL of CII emulsion on the 15th and 21st days46(1)(6)(1)(2)(5)符合中医(1)(5)Meet with Chinese medicine(1)(5)脾虚
33、与 免 疫 在 RA 中 的研究Spleen deficiency and immunity in RA肾虚证 RA 模型Kidney deficiency syndrome RA model切除大鼠双侧卵巢后分别以 200 g、100 g 的 CII乳剂尾部注射47-48Inject 200 g and 100 g CII emulsion into the rat after bilateral ovariectomy47-48(1)(6)(1)(3)(4)符合中医(1)(5)Meet with Chinese medicine(1)(5)补肾固 元 药 改 善 RA 骨破坏“Bushen
34、 Guyuan”medicine improves bone destruction in RA淤血痹阻证 RA模型Congestion and obstruction syndrome RA model在第 1、15 天于大鼠注射 CII 乳剂,并以 0.1 mg/kg盐酸肾上腺皮下注射,2 h 后置于 4冷水中游泳 5 min,连续 14 d49Inject CII emulsion and 0.1 mg/kg adrenal hydrochloride into rat,on the 1st and 15th days and place in cold water at 4 for 5
35、 minutes for 14 consecutive day49(1)(5)(7)(1)(2)(5)符合中医(1)(4)(5)Meet with Chinese medicine(1)(4)(5)祛瘀生新药物对 RA 血液流变的研究Study on blood rheology of RA with“Quyu Shengxin”medicine注:表中造模依据见“3.1 RA 造模依据”,评价指标见“3.2 RA 模型评价指标”,疾病症状见“1.2 RA 的中医诊断标准、临床表现及证治分型”。Note.See“3.1 RA modeling basis for basis”,“3.2 RA
36、model evaluation indexes”for indexes,and“1.2 traditional Chinese medicine diagnostic criteria,clinical manifestations and evidence-based classification of RA”for the disease symptoms.4 讨论目前常用的基于西医理论指导制备的 RA 动物模型可基本满足 RA 研究需求,但存在的主要问题在于所构建的动物模型尚不能完全模拟人类 RA 的临床症状,只能表现部分症状,这是由于 RA 是系统性自身免疫性疾病,涉及多系统、多器官
37、、多组织的病变。中医药研究常用 RA 模型,即病证结合模型,其制备方法是在西医理论构建的模型基础上,再根据中医理论对 RA“风寒湿三气杂至,合而为痹”的基本认识,通过气候模拟等环境因素对动物的影响而构建不同证型的模型;该类模型存在的主要问题在于:(1)中医“证型”是根据患者自身的机体表现而辨别寒热阴阳,而非像现有 RA 病证结合模型依靠环境气候偏驳来辩证;(2)动物模型的四诊合参尚未建立一个可行的标准,且现有的病证结合模7111中国实验动物学报 2022 年 12 月第 30 卷第 8 期 Acta Lab Anim Sci Sin,December 2022,Vol.30,No.8型,病和证
38、实际上是独立开来的。不论是中医还是西医理论认识的 RA,都是复杂、多因素且具有一系列病理表现的疾病。临床上RA 在不同的病理阶段都有占主导的病机和病理表现,若依据其不同时空的主要症状,将病程规范划分为不同阶段,结合基因编辑技术、外源性刺激和环境影响等因素,精准构建既满足西医机制探讨,也符合中医理论的 RA 动物模型,将有利于推动 RA研究进程。参 考 文 献(References)1 Zhang W,Chen Y,Liu Q,et al.Emerging nanotherapeutics alleviating rheumatoid arthritis by readjusting the s
39、eeds and soils J.J Control Release,2022,345:851-879.2 Sapart E,Sokolova T,de Montjoye S,et al.Should we use glucocorticoids in early rheumatoid arthritis?Results at 5 years from the early RA UCLouvain Brussels cohort J.Rheumatology(Oxford),2021,60(12):5576-5582.3 高红勤,朱良春,朱婉华,等.朱良春治疗痛风经验应用体会 J.中国中医药信
40、息杂志,2014,21(8):114-115.Gao HQ,Zhu LC,Zhu WH,et al.Zhu Liangchuns experience in treating gout J.Chin J Inf Tradit Chin Med,2014,21(8):114-115.4 邵培培,王北.王为兰治疗类风湿关节炎临证经验 J.北京中医药,2017,36(3):242-244.Shao PP,Wang B.Clinical experience of treating rheumatoid arthritis in Wang Weilan J.Beijing J Tradit Chin
41、Med,2017,36(3):242-244.5 姜泉,王海隆,巩勋,等.类风湿关节炎病证结合诊疗指南 J.中医杂志,2018,59(20):1794-1800.Jiang Q,Wang HL,Gong X,et al.Guidelines of diagnosis and treatment of rheumatoid arthritis disease and syndrome combination J.J Tradit Chin Med,2018,59(20):1794-1800.6 Maijer KI,Gudmann NS,Karsdal MA,et al.Neo-epitopes-
42、fragments of cartilage and connective tissue degradation in early rheumatoid arthritis and unclassified arthritis J.PLoS One,2016,11(3):e0149329.7 Smith MH,Berman JR.What is rheumatoid arthritis?J.JAMA,2022,327(12):1194.8 Tsuchiya H,Ota M,Sumitomo S,et al.Parsing multiomics landscape of activated sy
43、novial fibroblasts highlights drug targets linked to genetic risk of rheumatoid arthritis J.Ann Rheum Dis,2021,80(4):440-450.9 Rosetti F,Madera-Salcedo IK,Rodrguez-Rodrguez N,et al.Regulation of activated T cell survival in rheumatic autoimmune diseases J.Nat Rev Rheumatol,2022,18(4):232-244.10 Ge X
44、,Frank-Bertoncelj M,Klein K,et al.Functional genomics atlas of synovial fibroblasts defining rheumatoid arthritis heritability J.Genome Biol,2021,22(1):247.11 Nayak RR,Alexander M,Deshpande I,et al.Methotrexate impacts conserved pathways in diverse human gut bacteria leading to decreased host immune
45、 activation J.Cell Host Microbe,2021,29(3):362-377.12 Moura RA,Fonseca JE.B cells on the stage of inflammation in juvenile idiopathic arthritis:leading or supporting actors in disease pathogenesis?J.Front Med(Lausanne),2022,9:851532.13 He J,Ju J,Wang X.The Current status of anti-citrullinated protei
46、n antibodies and citrullinated protein-reactive B cells in the pathogenesis of rheumatoid arthritis J.Mol Biol Rep,2022,49(3):2475-2485.14 Kristyanto H,Blomberg NJ,Slot LM,et al.Persistently activated,proliferative memory autoreactive B cells promote inflammation in rheumatoid arthritis J.Sci Transl
47、 Med,2020,12(570):eaaz5327.15 Sun W,Meednu N,Rosenberg A,et al.B cells inhibit bone formation in rheumatoid arthritis by suppressing osteoblast differentiation J.Nat Commun,2018,9(1):5127.16 Giwa R,Brestoff JR.Mitochondria transfer to CD4+T cells may alleviate rheumatoid arthritis by suppressing pro
48、-inflammatory cytokine production J.Immunometabolism,2022,4(2):e220009.17 Zhao Y,Urbonaviciute V,Xu B,et al.Cartilage oligomeric matrix protein induced arthritis-a new model for rheumatoid arthritis in the C57BL/6 mouse J.Front Immunol,2021,12:631249.18 Tahamoli-Roudsari A,Tabatabaei R,Alvandpur N,e
49、t al.Peripheral distributions of IL-4-producing CD4+T cells and CD4+CD25+FoxP3+T cells(Tregs)in rheumatoid arthritis patients with poor response to therapy are associated with HLA shared epitope alleles and ACPA status J.Immunol Res,2022,70(4):481-492.19 Ge C,Weisse S,Xu B,et al.Key interactions in
50、the trimolecular complex consisting of the rheumatoid arthritis-associated DRB104:01 molecule,the major glycosylated collagen II peptide and the T-cell receptor J.Ann Rheum Dis,2022,81(4):480-489.20 Zhao B,Grimes SN,Li S,et al.TNF-induced osteoclastogenesis and inflammatory bone resorption are inhib
