1、弥漫性间质性肺疾病吉林大学第一医院呼吸科吉林大学第一医院呼吸科徐建国徐建国 教授教授 2015.9 1、概念：弥漫性间质性肺疾病（interstitial lung disease,ILD）是以肺泡壁为主并包括肺泡周围组织及其相邻支撑结构病变的一组非肿瘤非感染性疾病群，病变可波及细支气管和肺泡实质，因此亦称弥漫性实质性肺疾病（diffuse parenchymal lung disease,DPLD）一、概述共性（1）症状（2）影像学（3）肺功能,血气 （4）病理学肺间质概念 肺实质 各级支气管和肺泡结构 肺间质 肺泡间、终未气道上皮以外的支持组织，包括血管及淋巴管组织。包括细胞及细胞外基质。
2、（一）细胞成分占75%1、间叶细胞占30%40%（1）成纤维细胞（2）平滑肌细胞（3）血管周细胞 2、炎症及免疫活性细胞 （1）单核-巨噬细胞（占90%）在致病因子刺激下产生 多种炎症介质或细胞因子在ILD中发挥重要作用。（2）淋巴细胞占10%，T、B细胞，自然杀伤细胞 （3）肥大细胞（二）细胞外基质 基质及纤维 间质腔（肺泡间隔）：毛细血管、淋巴管 薄层腔：利于血液气体交换 厚层腔：利于贮存、调节2、病因和分类不是一种独立的疾病，共200多种。已知病因ILD特发性间质性肺炎肉芽肿性ILD少见ILDILD/DPLDs分类ILD ，DPLDs已知病因，如药物性或胶元血管病的肺表现特发性间质性肺炎
3、IIP肉芽肿性DPLDsDPLDs，如结节病，如结节病其他DPLDs，如淋巴管肌瘤病，郎格罕组织细胞增生症特发性肺纤维特发性肺纤维化化(IPF)IPF以外的以外的IIPDIPRB-ILDAIPCOPNSIPLIP3、诊断临床,辅检，病理（一）临床表现1，病史2，症状3，体征（二）胸部影像学检查 1、双肺弥漫性阴影；网格条索状，弥漫磨玻璃状、结节状，以中下肺野为主 2、多发片状或大片状 3、肺容积减少 4、区域性囊性改变（蜂窝肺）（三）肺功能 1、限制性通气障碍，肺活量，肺总量降低，残气量减少 2、换气功能：弥散功能下降 单位肺泡弥散量下降 3、低氧血症，低碳酸血症 3、诊断（四）血液检查 SA
4、CE ANCA GBM（五）支气管镜 肺泡灌洗检查 细胞学，细菌学，生化，炎症介质检测。根据炎症免疫效应细胞分类 淋巴细胞增多型 中性细胞增多型（六）肺活检 3、诊断二、特发性肺纤维化 IIP中最常见一种占47%70%。曾用名很多 患病率随年龄增加 男女发病率相仿 （idiophathic pulmonary fibrosis,IPF）最新IPF诊断和治疗指南（简称2011指南）IPF 原因不明、出现在成人、局限于肺、进 行性致纤维化的间质性肺炎，其组织病理学和放射学表现为普通型间质性肺炎（usual instertitial pneumonia,UIP）.1、病因和发病机制 高危因素（1）吸
5、烟 （2）环境暴露 （3）微生物因素 （4）胃食管反流 （5）遗传因素发病机制 慢性炎症：肺间质，肺泡、小血管或末稍气道在炎症损伤和修复过程导致肺纤维化形成。去除治病因素治疗发展、肺结构损坏增生逆转肺纤维化、蜂窝肺炎症介质和细胞因子损伤与修复新观点肺泡损伤和修复中平衡紊乱1，多种途径激活2，介质失衡3，转化与分化4，增殖与基质产生2、病理 肺内病变分布不均一，间质炎症，纤维增生，蜂窝肺。临床分 7个亚型IIPs的病理和临床分类病理组织学类型病理组织学类型临床临床-X-X线线-病理诊断病理诊断寻寻 常常 性性 间间 质质 性性 肺肺 炎炎（UIPUIP）特发性肺纤维化特发性肺纤维化/隐源性致纤维
6、化隐源性致纤维化 性肺泡炎（性肺泡炎（IPF/CFAIPF/CFA）非非特特异异性性间间质质性性肺肺炎炎（NSIPNSIP）非特异性间质性肺炎（非特异性间质性肺炎（NSIPNSIP）机化性肺炎（机化性肺炎（OPOP）隐源性机化性肺炎（隐源性机化性肺炎（COPCOP）弥弥 漫漫 性性 肺肺 泡泡 损损 伤伤（DADDAD）急性间质性肺炎（急性间质性肺炎（AIPAIP）呼呼 吸吸 细细 支支 气气 管管 炎炎（RBRB）呼吸细支气管炎呼吸细支气管炎-间质性肺病间质性肺病 （RB-ILDRB-ILD）脱脱 屑屑 性性 间间 质质 性性 肺肺 炎炎（DIP）脱屑性间质性肺炎（脱屑性间质性肺炎（DIP）
7、淋淋 巴巴 性性 间间 质质 性性 肺肺 炎炎（LIP）淋巴性间质性肺炎（淋巴性间质性肺炎（LIP）各型IIPs病理特征比较病理特征病理特征 NSIP UIP DIP/RBILD AIP时相时相(病理形态病理形态)单一单一 变化多样变化多样 单一单一 单一单一间质炎症间质炎症 明显明显 少少 少少 少少间质纤维化间质纤维化(胶原胶原)分散分散 斑片状斑片状 可弥漫可弥漫/早期无早期无纤维母细胞灶纤维母细胞灶 偶有、灶性偶有、灶性 通常有通常有/明显明显 无无 弥漫弥漫蜂窝肺蜂窝肺 很少很少 有有 无无 无无肺巨噬细胞聚集肺巨噬细胞聚集 偶有斑片状偶有斑片状 偶有、灶性偶有、灶性 有、弥漫有、弥
8、漫 无无 透明膜透明膜 无无 无无 无无 有有3、临床表现（1）、起病隐袭（2）、症状：进行性呼吸困难 咳嗽 体征：Velcro罗音 杵状指、趾（3）、进展 4、实验室和辅助检查（1）、X线 双下肺和外周胸膜下弥漫的网格状或网格小结节状浸润影，肺容积减少 磨玻璃样变化 多发性囊状透光影（蜂窝肺）（2）、高分辨CT(HRCT)：肺内不规线条网格样改变 胸膜下线小结节影蜂窝状改变支气管扩张磨玻璃影斑片状实变影2011指南典型UIP型的HRCT分布特征基底部和外周网状影常伴有支气管和细支气管扩张蜂窝状改变常见并且是诊断的关键磨玻璃影范围少于网状影（2）、高分辨CT(HRCT)：小结节影蜂窝状改变支气
9、管扩张磨玻璃影肺内不规线条网格样改变 胸膜下线斑片状实变影（2）、高分辨CT(HRCT)：65岁男性IPF 影像学：A.起病初；B.20个月后（3）、肺功能进行性限制性通气功能障碍，弥散量减少（4）、实验室 用于鉴别诊断 血沉、LDH、丙种球蛋白、类风湿因子、抗核抗体（5）、支气管镜（6）、肺活检纤维化，结构变形，蜂窝肺斑片成纤维细胞灶5、诊断标准确诊标准一（1）外科活检，病理表现为UIP（2）同时具备 排除其他已知的可引起ILD的疾病 肺功能：限制性通气功能障碍和（或）气体交换障碍 X线胸片或HRCT（1）、主要标准 除外已知病因的ILD 肺功能：限制性通气功能障碍和（或）气体交换障碍 胸部
10、HRCT TBLB或BALF检查不支持其他疾病的诊断确诊标准二：无外科活检需符合下列4条主要标准和3条以上的次要标准 （2）、次要诊断标准 年龄50岁 隐匿起病或无明确原因的进行性呼吸困难 病程3个月 双肺听诊可闻及吸气性Velcro啰音采用ATS&ERS非创伤性诊断标准注意问题 特发性（非感染、非肿瘤、无环境、职业、药物接触或过敏史）肺功能出现非限制性通气功能障碍者，应评估老年、吸烟、COPD等混杂因素 HRCT能显示间质、小叶间隔，（优于胸片及CT）诊断UIP准确率达到90%。但应注意排除混淆IPF的异常影像学所见。TBLB/BAL对IPF诊断价值有限，但应发挥此项检查在排除其他疾病诊断的
11、潜在能力。2011指南IPF诊断标准（1）除外已知病因的ILD（2）HRCT 表现为UIP者不建议外科肺活检（3）不典型者（可能、疑似者）需接受肺活检 鉴别诊断1，过敏性肺炎2，石棉沉着病 尘肺3，CTD6、治疗（1）肺移植：肺功能不全，低氧血症恶化，心、肝、肾功能基本正常，年龄60岁（2）氧疗（3）药物治疗 充分知情同意，强烈治疗意愿，典型IPF急性加重者糖皮质激素+N-乙酰半胱酸+硫唑嘌呤单用乙酰半胱酸抗凝药物吡非尼酮机械通气6、治疗 （1）糖皮质激素 作用机制 抗炎抗过敏，调节免疫反应。抑制炎症免疫反应，减轻肺损伤。抑制/减少炎症细胞活化与炎性介质的释放。降低毛细血管通透性，减少肺渗出。
12、剂量 0.5mg/kg.d p.o 4w,以后0.25mg/kg.d p.o 8w,以后0.125mg/kg.d或 0.25mg/kg隔日一次，疗程至少6个月未明抗原免疫球蛋白未明抗原免疫复合物+细胞因子网络肺纤维化 Fib增殖因子活化增殖分泌胶原增多ECM沉积PMN和 EOS（趋化因子）损伤细胞外基质和肺实质细胞蛋白酶(MMPS-TIMP)NCFTNF IL-1糖皮质激素糖皮质激素氧自由基（3）硫唑嘌呤 2-3mg/kg 开始25-50mg/d 每7-14天增25mg至150mg/d（4）其他（5）肺移植：肺功能不全，低氧血症恶化，心、肝、肾功能基本正常，年龄90%有胸片改变分期：I、II期
13、常见 0期：正常 I 期：肺门和（或）纵隔淋巴结肿大，II期：肺门淋巴结肿大，伴肺浸润影 III期：肺部浸润影 IV期：肺纤维化，肿大泡和肺囊肿的改变实验室和其他检查实验室和其他检查CT 能准确估计结节病的类型，肺间质改变的程度和淋巴结肿大情况。实验室和其他检查实验室和其他检查四、BALF TLC CD4/CD8五、活体组织检查 阳性率高 皮肤 支气管镜六、Kveim抗原实验七、67Ga肺扫描八、18FDG-PET PET-CT诊断1.有病理活检资料，须符合以下条件：X线与结节病相符组织病理学符合结节病除外其他原因引起的肉芽肿性病变诊断1.无病理活检资料，须符合以下条件：（1）主要条件X线与结
14、节病相符TBLB或BLAF不支持其他疾病临床表现不符合结节病诊断1.无病理活检资料，须符合以下条件：（1）次要条件BALF TLC CD4/CD8SACE活性升高PPD阴性或弱阳性 67Ga肺扫描或18FDG-PET符合结节病 高血钙症或尿钙增多符合所有主要条件，3/5项次要条件。诊断临床诊断包括：判断范围，分期，活动性 活动期：起病急，临床症状明显，病情进展快，重要器官受累，血液生化指标异常。鉴别诊断一、肺门淋巴结结核 年龄、中毒症状 PPD阳性 单侧肺门淋巴结肿大 有原发灶 CT见淋巴结中心区有坏死鉴别诊断二、淋巴瘤 发热、消瘦、贫血、胸腔积液 单侧或双侧不对称胸内淋巴结肿大，融合，常累及
15、上纵隔，隆突下 肿瘤侵犯邻近器官，上腔静脉阻塞综合征 活检鉴别诊断三、肺门转移性肿瘤 四、其他肉芽肿病 外源性过敏性肺泡炎、铍肺，感染性、化学性因素所致肉芽肿治疗1、无需治疗：病情稳定，无症状。每3个月复查胸片2、需要治疗：（1）累及重要器官（眼、神经、肾、心）（2）有症状的II期以上结节病（3）进行性肺功能下降（4）恶性高钙血症治疗首选糖皮质激素治疗未累及重要器官或单纯胸内淋巴结 泼尼松30-40mg/d，2个月内减至20mg/d，1个月内减至15mg/d，维持6-9个月，以后每2-4w减2.5mg/d 缓慢减量，可隔日顿服，疗程1年治疗累及重要器官 泼尼松40-60mg/d 每4w 减10
16、mg/d至20mg/d 缓慢减量同上免疫抑制剂，细胞毒药物预后急性起病 好慢性起病 差死因：呼衰或心肌、脑受侵extrinsic allergic alveolitis,EAA四、外源性过敏性肺泡炎为吸入外界有机粉尘所引起的过敏性肺泡炎。组织性特征为肺泡炎和慢性间质性肺炎，伴非干酪样肉芽肿，有时累及终末细支气管。病因1.有机抗原 微生物孢子，生长于植物如干草，稻草，谷粒，蘑菇肥料，树皮，蔗渣，空调，湿化器 动物蛋白，鸟（鸽子和鹦鹉等）2.无机抗原 低分子量化合物，某些药品易患因素职业接触（农作、收获蔗糖，蘑菇，木工）污染的中心供暖气和湿化器嗜好（养鸟，鸽子）粉尘抗原颗粒：嗜热放线菌孢子：湿度3
17、5-50%，温度50-600C数 量：霉 干 草 1600106孢 子/m3，吸 入7.5105/min 大小：5 m发病机制III型、IV型变态反应病理：急性期 肺泡、间质性肺炎 亚急性期 肉芽肿形成 慢性期 弥漫性肺间质纤维化临床表现急性型亚急性型慢性型发病 迅速迁延隐袭发热有无无呼吸症状有有轻查体捻发音，发绀无罗音，杵状指脱离环境好转未未实验室和辅助检查1、血液 NELY,血沉快，CRP+,ASO+2、影像学 急性期 中、下肺野弥散性、细小、边缘模糊的结节状阴影，治疗后可吸收。慢性期 肺部弥散性间质纤维化，伴多发性细小，囊状透明区“蜂窝肺”。实验室和辅助检查3、肺功能 VC FEV1 P
18、aO24、特异性抗体 5、皮肤实验 速发型反应6、肺胞灌洗液 TLC CD8诊断诊断要点：1、吸入史 2、临床 3、X线 4、肺功能 5、血清特异抗体阳性 6、BALF鉴别诊断急性型 Asthma慢性型 IPF EAA IPF 过敏史 有 无杵状指 无或轻 多有环境诱发 有 无血清抗体 有 无病理 肉芽肿 UIPBALF LC NC治疗1、脱离过敏原2、一般治疗3、糖皮质激素 泼尼松30-60g/d，2-4w 急性期较好五、药物性肺部疾病药物所致暂时 可逆 造成永久性损害(drug induced long disease)发病机制毒性反应 与剂量成正比变态反应 与剂量及时间无关分类与临床表现
19、1、急性肺水肿2、哮喘3、弥漫性肺纤维化4、肺浸润伴嗜酸性粒细胞增多症5、肺肉芽肿样反应6、肺血管炎7、肺动脉高压诊断病史及用药史，分析两者关系治疗关键 早期发现 及时诊断 立即停药预防 合理用药 保持警惕 宣传教育六、其他弥漫性间质性肺疾病Wegener肉芽肿是一种伴有血管炎的坏死性肉芽肿三联征 呼吸道，血管炎，肾小球肾炎机制不清 病理为超敏反应（Wegeners granulomatosis)Wegener肉芽肿临床 1、肺部 2、肾脏 3、全身实验室 ANCA胸部X线 多发浸润，结节影，多变，空洞治疗 糖皮质激素和免疫制剂（Wegeners granulomatosis)肺泡蛋白质沉积症
20、(pulmonary alveolar proteinosis,PAP)肺泡和细支气管腔内充满不可溶性富磷脂蛋白物质的疾病。临床特征为隐袭性渐进性气促和双肺弥漫性阴影，可能病因为感染因素，肺表面活性物质清除异常，肺泡巨噬细胞功能缺陷或吸入气体或粉尘肺泡蛋白质沉积症(pulmonary alveolar proteinosis,PAP)病理：肺泡及细支气管充填有富磷脂蛋白物，吞噬细胞增加临床表现：1、发病隐袭 2、气促 3、咳痰 4、体征 肺底偶闻捻发音，重症呼衰体征肺泡蛋白质沉积症(pulmonary alveolar proteinosis,PAP)诊断：主要依靠影像学和BLAF肺泡蛋白质沉
21、积症(pulmonary alveolar proteinosis,PAP)诊断：主要依靠影像学和BLAF肺泡蛋白质沉积症(pulmonary alveolar proteinosis,PAP)诊断：BLAF呈牛奶状放置后沉淀，脂蛋白含量高，PAS染色阳性治疗：肺灌洗治疗 全麻下双腔气管导管一侧通气，另一侧肺灌洗的方法 每次200-500ml 总量5000-12000ml特发性肺含铁血黄素沉着症特征：弥散性肺泡出血，继发性缺铁性贫血病理：肺泡和间质内含红细胞及含铁血黄素的巨 噬细胞，弥漫性纤维化。(idiopathic pulmonary hemosiderosis)特发性肺含铁血黄素沉着症临
22、床：反复发作的咳嗽、气促、咯血和继发性缺铁性贫血。多见于儿童及青中年 慢性期可有杵状指、脾大。胸部X线：两肺门、中下野内带散在小结节 阴影，网状纹理增加或磨玻璃影治疗：糖皮质激素 铁剂(idiopathic pulmonary hemosiderosis)朗格汉斯细胞肉芽肿病树突细胞-朗格汉斯细胞-肉芽肿-肺，骨骼20-40男性，吸烟骨骼破坏，气胸韩雪柯病（Hand-Schuler-Christian disease)5岁,骨损坏，突眼，尿崩症勒-雪病(Letterer-Siwe disease)幼儿胸部X线：泡性肺气肿 蜂窝肺 肺囊肿 纤维化治疗：激素及细胞毒药物效果差预后：幼年发病者预后差 成年发病者部分好（Langerhans cell granulomatosis)
