1、系系统评价价和和meta分析分析循证医学循证医学南方医科大学 公共卫生学院江晓玲 博士，副教授Email：第一节 概述 一、背景一、背景 全世界全世界17,000 种生物医学专著种生物医学专著/年年 30,000 种生物医学杂志种生物医学杂志/年年 7%年增长率年增长率一个内科医生要阅读一个内科医生要阅读19篇篇/天天 才能基本掌握本学科的新进展和新成果才能基本掌握本学科的新进展和新成果 1979年，英国著名流行病学家年，英国著名流行病学家Archie Cochrane提出，将各专业领域提出，将各专业领域的所有随机对照研究收集起来进行的所有随机对照研究收集起来进行系统系统评价评价，为临床医疗实
2、践提供可靠依据。，为临床医疗实践提供可靠依据。系统综述的提出是基于以下事实系统综述的提出是基于以下事实 1972-1979 年共有年共有7项项RCT均显示：用泼均显示：用泼尼松治疗早产孕妇，可降低早产儿死亡率达尼松治疗早产孕妇，可降低早产儿死亡率达30-50。但：大多数产科医生不知道该疗法有效，但：大多数产科医生不知道该疗法有效，结果结果1%的早产儿由于没有得到相应的治疗的早产儿由于没有得到相应的治疗而死亡。而死亡。Cochrane提出：提出：“我们没有由专业人员定我们没有由专业人员定期对相关的期对相关的RCT进行严格总结是我们职业上进行严格总结是我们职业上的一个大大的失误的一个大大的失误”。
3、http:/www.cochrane.org/The Cochrane Collaboration.也称也称系统综述系统综述（systematic review），是一种，是一种全新的全新的文献综合评价方法文献综合评价方法，是以某一具体的临，是以某一具体的临床问题为基础，系统、全面地收集全世界已发床问题为基础，系统、全面地收集全世界已发表或未发表的临床研究结果，进行系统的评价表或未发表的临床研究结果，进行系统的评价和总结，得出综合可靠的结论。和总结，得出综合可靠的结论。Cochrane 协作网（协作网（Cochrane Collaboration）二、系统评价二、系统评价 协调收集原始的临床研
4、究资料；协调收集原始的临床研究资料；进行系统评价；进行系统评价；国际上发表的系统评价翻译为本国语言发表；国际上发表的系统评价翻译为本国语言发表；为临床医学实践提供大量高质量的科学依据。为临床医学实践提供大量高质量的科学依据。Cochrane 系统评价的目的系统评价的目的Cochrane 系统评价的影响系统评价的影响 肯定一些有效的疗法并推广应用；肯定一些有效的疗法并推广应用；否定一些无效或有害的疗法并予以抛弃；否定一些无效或有害的疗法并予以抛弃；促进某些重大课题的实施：发现一些有希望的促进某些重大课题的实施：发现一些有希望的疗法，但缺乏足够的依据，建议开展进一步研疗法，但缺乏足够的依据，建议开
5、展进一步研究。究。文献综述文献综述系统综述系统综述From:Critical Appraisal Skills Programme(CASP),Oxford.Meta-分析分析三、系统综述与传统综述的区别与联系三、系统综述与传统综述的区别与联系传统综述与系统评价的区别传统综述与系统评价的区别特征特征传统综述传统综述系统综述系统综述研究的问题研究的问题涉及的范畴广泛涉及的范畴广泛集中于某一临床问题集中于某一临床问题原始文献来源原始文献来源常未说明常未说明明确，常为多渠道明确，常为多渠道检索方法检索方法常未说明常未说明有明确的检索策略有明确的检索策略原始文献的选择原始文献的选择原始文献的评价原始文
6、献的评价常未说明，有潜在偏倚常未说明，有潜在偏倚评价方法不统一评价方法不统一有明确的选择标准有明确的选择标准有严格的评价方法有严格的评价方法结果的合成结果的合成多采用定性的方法多采用定性的方法多采用定量的方法多采用定量的方法结论的推断结论的推断有时遵循研究依据有时遵循研究依据多遵循研究依据多遵循研究依据结果的更新结果的更新未定期更新未定期更新定期根据新试验更新定期根据新试验更新传统的综述：传统的综述：以茶碱的系统评价为例以茶碱的系统评价为例我们了解茶碱什么？我们了解茶碱什么？(过程是过程是“资料驱策资料驱策”)我们手头已经有了哪些文献我们手头已经有了哪些文献?(有偏倚有偏倚)哪些文献需要剔除？
7、（因为它们的结论似哪些文献需要剔除？（因为它们的结论似乎是错的）乎是错的）结论（符合大多数人的意见，或避免有争结论（符合大多数人的意见，或避免有争议）议）第二节第二节 系统评价的方法系统评价的方法系统综述的步骤：1.提出问题，制定系统评价计划书提出问题，制定系统评价计划书2.检索、选择文献检索、选择文献3.评价文献质量评价文献质量4.收集数据收集数据5.分析资料和报告结果分析资料和报告结果6.解释系统评价的结果解释系统评价的结果7.更新系统综述更新系统综述系统综述的步骤：1.提出问题，制定系统评价计划书提出问题，制定系统评价计划书2.检索、选择文献检索、选择文献3.评价文献质量评价文献质量4.
8、收集数据收集数据5.分析资料和报告结果分析资料和报告结果6.解释系统评价的结果解释系统评价的结果7.更新系统综述更新系统综述 口服茶碱口服茶碱类药物类药物，能否增加，能否增加小儿小儿慢性轻至中度哮喘慢性轻至中度哮喘?（临床干预研究）临床干预研究）定义了干预定义了对象定义了结果因素过程是过程是“问题驱策问题驱策”而不是而不是“资料驱策资料驱策”定义了研究类型（1）提出）提出“焦点焦点”问题问题:（2）制定计划书）制定计划书 系统评价的题目系统评价的题目 背景资料背景资料 目的目的 检索文献的方法和策略检索文献的方法和策略 选择文献的标准选择文献的标准 评价文献的方法评价文献的方法 收集和分析数据
9、的方法收集和分析数据的方法系统综述的步骤：系统综述的步骤：1.提出问题，制定系统评价计划书提出问题，制定系统评价计划书2.检索、选择文献检索、选择文献3.评价文献质量评价文献质量4.收集数据收集数据5.分析资料和报告结果分析资料和报告结果6.解释系统评价的结果解释系统评价的结果7.更新系统综述更新系统综述（1）系统的文献检索）系统的文献检索包括所有可能的资源包括所有可能的资源n而不限于标准的期刊而不限于标准的期刊(如有可能包括未发表的资料如有可能包括未发表的资料)所有的语言所有的语言-而不仅仅是英文而不仅仅是英文有明确的检索策略，并在综述中说明有明确的检索策略，并在综述中说明n应用了哪些数据库
10、应用了哪些数据库n检索了哪些术语检索了哪些术语n可以根据这些能重复你的结果可以根据这些能重复你的结果尽可能获得所有相关文献的全文尽可能获得所有相关文献的全文从一个信息量最丰富的数据库入手从一个信息量最丰富的数据库入手电子数据库电子数据库nCochrane Review Group registernCochrane Controlled Trials RegisternMEDLINEnEMBASEnOvidnOther appropriate databases手工检索手工检索(参考文献参考文献,会议资料会议资料)个人交流个人交流（2）设计检索方案（3）检索策略两个过程两个过程:n简明地表达问
11、题，确定关键的概念简明地表达问题，确定关键的概念n确定检索的术语确定检索的术语（i）简明地表达问题将临床问题翻译成结构式的问题，并确定关将临床问题翻译成结构式的问题，并确定关键概念键概念仍仍以茶碱的系统评价为例以茶碱的系统评价为例PopulationInterventionComparisonOutcome 儿童儿童茶碱茶碱Standard RCT or placebo哮喘哮喘(ii)确定检索的术语应用应用“文字文字”：n同义词同义词we.g.Theophylline（theophyllinum;theopylline;TP;unifyl)n拼写拼写we.g.胎儿胎儿fetal(foetal)
12、w大麻大麻marijuana or marihuana限定所需要的研究类型ne.g.randomised controlled trial对 Cochrane systematic reviews nuse the Cochrane highly sensitive search strategy for randomised controlled trials in MEDLINE参考文献的管理可应用专用软件 e.g.ProCite,EndNote,IdeaList,Reference Manager 系统综述的步骤：1.提出问题，制定系统评价计划书提出问题，制定系统评价计划书2.检索、选择
13、文献检索、选择文献3.评价文献质量评价文献质量4.收集数据收集数据5.分析资料和报告结果分析资料和报告结果6.解释系统评价的结果解释系统评价的结果7.更新系统综述更新系统综述（1）文献质量的评价包括三个方面）文献质量的评价包括三个方面 内在真实性：内在真实性：各种偏倚存在的情况各种偏倚存在的情况 选择偏倚、实施偏倚、随访偏倚、测量偏倚选择偏倚、实施偏倚、随访偏倚、测量偏倚 外在真实性：外在真实性：重复性，可推广性重复性，可推广性 影响结果解释的因素：影响结果解释的因素：治疗试验中药物的治疗试验中药物的剂型、剂量、用药途径和疗程等。剂型、剂量、用药途径和疗程等。（2）文献质量的评价方法）文献质量
14、的评价方法 1.清单或一览表（清单或一览表（checklist）2.量表评分（量表评分（scale）3.评价者本人或评价小组，采取一篇文评价者本人或评价小组，采取一篇文章由多人或盲法选择和评价，对存在的章由多人或盲法选择和评价，对存在的意见分歧通过共同讨论或请第三人的方意见分歧通过共同讨论或请第三人的方法解决。法解决。例：例：Jadad 量表量表1.随机分组序列的产生方法随机分组序列的产生方法 n2分：计算机或随机数表产生分：计算机或随机数表产生n1分：提到随机，但未详细说明分：提到随机，但未详细说明n0分：半随机或未随机分：半随机或未随机2.双盲双盲 （0-2分）详细说明分）详细说明3.退出
15、与失访退出与失访n1分：详细说明了退出与失访的理由分：详细说明了退出与失访的理由n0分：没有提及分：没有提及系统综述的步骤：1.提出问题，制定系统评价计划书提出问题，制定系统评价计划书2.检索、选择文献检索、选择文献3.评价文献质量评价文献质量4.收集数据收集数据5.分析资料和报告结果分析资料和报告结果6.解释系统评价的结果解释系统评价的结果7.更新系统综述更新系统综述系统地数据提取系统地数据提取要列出一个详细的清单要列出一个详细的清单n准确的剂量准确的剂量n 研究人数研究人数n 年龄年龄n 治疗前后的治疗前后的 FEV1值值 等等修整数据收集表修整数据收集表从每篇文章中提取相应的数据从每篇文
16、章中提取相应的数据结果的表达：表格结果的表达：表格系统综述的步骤：1.提出问题，制定系统评价计划书提出问题，制定系统评价计划书2.检索、选择文献检索、选择文献3.评价文献质量评价文献质量4.收集数据收集数据5.分析资料和报告结果分析资料和报告结果6.解释系统评价的结果解释系统评价的结果7.更新系统综述更新系统综述 定性分析定性分析 定量分析：定量分析：Meta分析分析 （1）对对效应量效应量综合分析与评价综合分析与评价 （2）异质性检验异质性检验：对原始结果的变异程：对原始结果的变异程度进行检验。度进行检验。（3）合并效应量合并效应量：荟萃分析，结果合成：荟萃分析，结果合成 （4）敏感性分析敏
17、感性分析：改变某些影响结果的：改变某些影响结果的重要因素如纳入标准、研究质量的差异、重要因素如纳入标准、研究质量的差异、失访情况和统计方法等，同质性和合成结失访情况和统计方法等，同质性和合成结果是否会发生变化，以判断结果的稳定性果是否会发生变化，以判断结果的稳定性和强度。和强度。对效应量综合分析与评价；n效应量：表达各研究疗效的统计量。n计数资料：采用危险度(RR)或比值（OR）；n计量资料：采用均数差(Difference between means,DBM)或差值的加权或差值的加权值。值。n1.对效应量综合分析与评价；n2.进行异质性检验；n3.合并效应量估计；n4.对meta分析结果进行
18、评价。Meta-分析的步骤分析的步骤Why to do it？nMeta-分析是将多个研究合并起来，计算分析是将多个研究合并起来，计算其总体效应。在进行统计与合并之前，我其总体效应。在进行统计与合并之前，我们必须评价这些研究是否存在们必须评价这些研究是否存在异质性。异质性。研究差异可归因于两个来源：研究差异可归因于两个来源：一、抽样误差所致：一、抽样误差所致：n两个研究的总体效应完全相同，不同的两个研究的总体效应完全相同，不同的研究因为随机抽样误差，而导致了不同研究因为随机抽样误差，而导致了不同的结果。的结果。n与实际效应相差不会很大。与实际效应相差不会很大。n这种差异也被称为是组内方差。这种
19、差异也被称为是组内方差。二、非抽样误差所致：二、非抽样误差所致：n 研究设计的质量研究设计的质量n 纳入和排除标准纳入和排除标准n 干预措施（剂量、干预时间、药物品种干预措施（剂量、干预时间、药物品种等不统一）等不统一）n 结果测量时点与方法（随访时间、测量结果测量时点与方法（随访时间、测量时间）时间）n 统计模型及分析方法（处理失访、资料统计模型及分析方法（处理失访、资料缺失等方面上的差别）缺失等方面上的差别）n当研究结果的差异过大，超过了抽样误差当研究结果的差异过大，超过了抽样误差所能解释的范围，则应考虑异质性的存在。所能解释的范围，则应考虑异质性的存在。异质性检验（heterogenei
20、ty test）How to do it？n1.Q统计量检验法统计量检验法n2.图表法：图表法：Forest图图（1）Q统计量检验法统计量检验法（2）图表法：）图表法：Forest 图图n1.提出问题；n2.文献的检索、筛选和评价；n3.收集必要的数据信息，并对单个研究汇总描述；n4.对效应量综合分析与评价；n5.进行异质性检验；n6.合并效应量估计；n7.敏感性分析。Meta-Meta-分析的步骤分析的步骤合并效应量估计：n实际上是多个效应量加权平均值；分两步估计：n第一步：单个研究的效应量及95%CI；n第二步：选用综合分析方法，合并效应量及其95可信区间。n无异质性资料的合并采用无异质性
21、资料的合并采用固定效应固定效应模型；模型；n有异质性的资料合并采用有异质性的资料合并采用随机效应随机效应模型。模型。n2.连续性变量的统计分析连续性变量的统计分析n某降血脂药物的疗效某降血脂药物的疗效1.分类变量的随机效应模型分类变量的随机效应模型n由由DerSimonian和和Laird在在1986年提出，年提出，简称简称D-L法法n假设各研究估计的效应不尽相同的情况假设各研究估计的效应不尽相同的情况下，考虑了各研究间的变异，并以研究下，考虑了各研究间的变异，并以研究内及研究间方差之和的倒数为权重。内及研究间方差之和的倒数为权重。随机效应模型随机效应模型random effect model
22、n1.提出问题；n2.文献的检索、筛选和评价；n3.收集必要的数据信息，并对单个研究汇总描述；n4.对效应量综合分析与评价；n5.进行异质性检验；n6.合并效应量估计；n7.敏感性分析。Meta-Meta-分析的步骤分析的步骤敏感性分析：nSensitivity analysis：指在排除结果异指在排除结果异常的研究后，重新进行常的研究后，重新进行Meta分析的结果分析的结果与未排除前的结果进行比较，以探讨该与未排除前的结果进行比较，以探讨该研究对合并效应量的影响程度及结果可研究对合并效应量的影响程度及结果可靠性。靠性。若敏感性分析：若敏感性分析：n未从实质上改变结果：未从实质上改变结果：说明
23、结果较为可说明结果较为可信信n若引起结果改变：若引起结果改变：解释结果和下结论时解释结果和下结论时应非常慎重，提示有潜在的重要因素影应非常慎重，提示有潜在的重要因素影响干预措施结果，需明确争议的来源。响干预措施结果，需明确争议的来源。系统综述的步骤：1.提出问题，制定系统评价计划书提出问题，制定系统评价计划书2.检索、选择文献检索、选择文献3.评价文献质量评价文献质量4.收集数据收集数据5.分析资料和报告结果分析资料和报告结果6.解释系统评价的结果解释系统评价的结果 7.更新系统综述更新系统综述系统评价的论证强度系统评价的论证强度推广应用性推广应用性对干预措施的利弊和费用进行卫生经济对干预措施
24、的利弊和费用进行卫生经济学分析学分析对医疗和研究的意义对医疗和研究的意义发表偏倚的分析发表偏倚的分析解释系统评价的结果倒漏斗图的原理：n小样本研究获得的效应值变异较大，散小样本研究获得的效应值变异较大，散在、宽广地分布于图形的底部在、宽广地分布于图形的底部n大样本研究获得的效应值的分布随着样大样本研究获得的效应值的分布随着样本量的增加而逐渐变窄本量的增加而逐渐变窄n在无发表偏倚的情况下，该图形呈对称在无发表偏倚的情况下，该图形呈对称的倒漏斗状的倒漏斗状倒漏斗图形（funnel plot）X轴：效应量轴：效应量y轴：样本含量（效轴：样本含量（效应方差的倒数）应方差的倒数）系统综述的步骤：1.提出
25、问题，制定系统评价计划书提出问题，制定系统评价计划书2.检索、选择文献检索、选择文献3.评价文献质量评价文献质量4.收集数据收集数据5.分析资料和报告结果分析资料和报告结果6.解释系统评价的结果解释系统评价的结果 7.对系统综述进行评价和更新对系统综述进行评价和更新为什么要进行系统评价的评价？一篇系统评价或一篇系统评价或Meta分析，并不表示其分析，并不表示其结论的绝对真实、可靠。结论的绝对真实、可靠。有人对有人对86篇有关随机对照试验的系统篇有关随机对照试验的系统评价进行了分析，结果发现仅评价进行了分析，结果发现仅28%合格。合格。评价系统评价的基本原则真实性真实性 1.检索和评价证据的方法
26、检索和评价证据的方法 2.所选证据的级别所选证据的级别 3.不同研究的结果是否一致不同研究的结果是否一致临床意义临床意义 1.临床疗效的大小临床疗效的大小 2.临床疗效的精确性临床疗效的精确性临床适用性临床适用性 第四节 系统评价的应用 临床医疗的需要临床医疗的需要 科研工作的需要科研工作的需要 反应学科新动态反应学科新动态 医学教育的需要医学教育的需要 卫生决策的需要卫生决策的需要 本章重点：本章重点：n什么是系统评价？什么是系统评价？n系统综述和传统综述的区别？系统综述和传统综述的区别？n系统评价的步骤？系统评价的步骤？n什么是什么是meta分析？分析？n什么是异质性检验？异质性的来源有哪什么是异质性检验？异质性的来源有哪些？些？n合并效应量的模型有哪两种？如何应用合并效应量的模型有哪两种？如何应用？n什么是发表偏倚？如何控制发表性偏倚什么是发表偏倚？如何控制发表性偏倚？n什么是系统评价的评价？什么是系统评价的评价？
