1、书书书儿科感染性疾病儿童耐碳青霉烯类非发酵菌感染及治疗现状张慧芳周浩泉基金项目:国家自然科学基金面上项目(编号:62276244)作者单位:230000安徽合肥中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)儿内科通信作者:周浩泉，zhouhq2005 qq com 摘要 耐碳青霉烯类非发酵菌是造成儿童多脏器系统重症感染的重要致病菌，因耐药率高、治疗困难等，使临床工作面临挑战。本研究重点概述耐碳青霉烯类非发酵菌分离率占前3 位的耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌、耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌在儿童感染中的现状、耐药性及治疗情况。关键词 儿童，耐碳青霉烯类非发酵菌;广泛耐药;条件致病菌;药敏试验
2、doi:10.3969/j.issn.1000 0399.2023.02.001非发酵菌是指一群不发酵葡萄糖或仅以氧化形式利用葡萄糖的需氧或兼性厌氧、无芽胞的革兰阴性杆菌，广泛存在于自然界的土壤、水、物体表面、空气中，大多为条件致病菌，常引起机会性感染。据中国细菌耐药监测网(CHINET)2016 2020年监测结果1 5 显示，非发酵菌占总分离菌株的比例较高，分离率占前 3 位的是铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌。碳青霉烯类抗生素是治疗某些非发酵菌感染的重要药物之一，但是随着碳青霉烯类抗生素在临床上的广泛应用，非发酵菌通过多种机制(产生灭活酶、降低膜通透性、形成生物被膜、整合子传
3、递等)对其产生耐药性，从而衍生出耐碳青霉烯类非发酵菌。中国儿童细菌耐药监测组近 4 年的研究6 9 发现，我国儿童耐碳青霉烯类非发酵菌感染较为常见，且耐药率较高，临床上可供选择的抗菌药物十分有限，因此儿童感染耐碳青霉烯类非发酵菌应引起足够重视。本研究重点概述耐碳青霉烯类非发酵菌分离率占前三位的各菌株在儿童感染中的现状、耐药性及治疗情况，以期为临床针对此类患儿的预防和治疗提供参考。1耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌(Carbapenem resistant Pseudo-monas aeruginosa，CPA)1 1流行状况及耐药机制铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa，PA)能够
4、分解葡萄糖，产酸不产气，不分解甘露醇、麦芽糖、蔗糖和乳糖，其抵抗力较其他革兰阴性杆菌强，耐许多化学消毒剂和抗生素，56、1 h 可致死。PA 可以在人体皮肤表面正常定植，污染医疗器械和消毒液，从而导致医源性感染，为条件致病菌。PA 的分离率近年有下降趋势，但仍然是院内下呼吸道感染的重要病原体，PA 导致的社区获得性肺炎(com-munityacquired pneumonia，CAP)相对较少见。在美国，CAP 中PA 的分离率仅为 0 9%1 9%，与国内流行病学调查结果(1 0%)类似10，但在需要入住重症监护病房的重症 CAP 中，PA 的比例明显增高11。PA 耐药率高，耐药机制复杂，
5、包括天然耐药、获得性耐药和适应性耐药 3 种，大多表现为多重耐药PA(multidrug resistant PA，MDPA)，少部分菌株表现为广泛耐药 PA(extensivelydrug resistant PA，XDPA)或全耐药 PA(pandrug resistant PA，PDPA)，其中部分菌株产金属酶(主要为 IMP 和 VIM 基因型)和外膜通道蛋白 OprD2缺失导致对碳青霉烯类抗生素产生耐药，也有报道12 PA 的 内酰胺酶 blaPE基因型表达可致其对碳青霉烯类抗生素产生耐药。目前，PA对碳青霉烯类抗生素耐药机制尚未完全明确，未来仍需要深入研究，为临床诊疗提供更多的依据
6、。1 2感染状况世界卫生组织公布的数据13 显示，CPA 感染率在过去十年呈下降趋势。中国儿童细菌耐药监测组数据14 显示，CPA 在感染儿童中的检出率从 2019 年的 23 5%下降至 2020 年的 19 3%，下降趋势明显，这可能与 2019 年底新型冠状病毒肺炎(以下简称新冠肺炎)疫情出现后，提倡戴口罩、减少出行和聚集导致以呼吸道感染为主要传播途径的疾病有所下降，各医院感控体系管理更加严格完善有关。研究还显示，新生儿组和非新生儿组(14 周岁)CPA 检出率分别为19 4%、9 2%，提示年龄越小，CPA 感染率越高，新生儿(尤其是早产儿)免疫功能低下、各种屏障功能不健全等都可使其成
7、为易感人群，但数据也显示新生儿组对大部分抗菌药物的耐药率均明显低于非新生儿组，这与新生儿尚未接触过多的广谱抗感染治疗有关。PA 致病性的决定因素包括外毒素、形成的生物被膜以及相关的群体感应系统，可以引起多种类型的感染，包括肺部囊性纤维化、呼吸机相关性肺炎、泌尿系感染、菌血症和全身感染等，发病率和病死率较高15。CPA 引起的儿童院内感染主要发生在儿科加强监护病房(pediatric intensive care u-nit，PICU)、新生儿和儿童呼吸病区。免疫力低下、存在基础性721第 44 卷第 2 期安徽医学2023 年 2 月Anhui Medical Journal疾病、多脏器功能损
8、害、长期住院或侵入性操作与机械通气等为儿童感染的高危因素，特别是机械通气和各种体内置管等侵袭性诊治操作容易把病原菌带入体内，病原菌附着于医用材料表面，并形成生物被膜，难以清除12。因此 CPA 分离株主要来源于下呼吸道的支气管肺泡灌洗液和痰液，其次为尿液及血液。PA 感染后症状无特异性，主要表现为肺炎，其次为脓毒血症。对于存在感染高危因素的患儿，临床医师应高度重视，积极采取有效措施，尽可能避免感染发生。1 3耐药率与治疗CHINET 数据1 5 显示，PA 对碳青霉烯类药物的耐药率在 2005 2020 年呈平稳下降趋势，对其他各种抗菌药物耐药率也呈现小幅下降趋势，但 PA 耐药性对临床来说一
9、直是一个棘手的难题。尽管近年来新兴的耐药基因检测技术(包括 PC 技术、基因芯片法及 mNGS 技术等)发展迅速，但目前的技术仍然存在缺陷，易误导临床用药15，所以药敏试验仍然是耐药性检测的常规方法，也是指导用药的直接依据。2020 年中国儿童细菌耐药监测组数据显示，CPA 对头孢哌酮/舒巴坦、头孢他啶、氨曲南、左氧氟沙星、哌拉西拉/他唑巴坦、头孢吡肟和环丙沙星耐药率均大于 20%，仅对头孢他啶/阿维巴坦耐药率为 5 6%14。已有专家共识15 指出对于成人CPA 所致的肺部感染，新型酶抑制剂复合制剂可作为一线选择，头孢地尔可作为二线选择，上述药物不可及或者不能耐受的情况下，可考虑使用以多黏菌
10、素类药物为基础的联合治疗。与成人“多选择”用药相比，目前尚无针对儿童 CPA 的诊治规范或用药指南，由于儿童脏器功能尚不健全，药物易引起不良反应，可供选择的抗菌药物十分有限，有时不得不超说明书用药，严重感染时甚至需要联合用药，因此临床医师在诊疗过程中应关注高危患儿，规范使用抗生素、严格执行手及器械消毒制度、尽量减少侵袭性操作等，尽可能避免高危儿童受感染，一旦感染应积极完善药敏试验，根据药敏结果结合临床表现、儿童生理特点、药物毒副作用等，选择最佳抗感染药物，制定最佳抗感染方案。2耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌(carbapenem resistant Acineto-bacter Baumannii，
11、CAB)2 1流行状况及耐药机制鲍曼不动杆菌(Acinetobacter bau-mannii，AB)是一种不发酵糖、过氧化氢酶阳性、氧化酶阴性、无芽孢无鞭毛、不能运动的革兰阴性杆菌，可在人体和动物皮肤、伤口、呼吸道和胃肠道中定植，是临床常见的条件致病菌16。AB 在干燥和潮湿的环境中均能生存，对消毒剂和干燥环境具有抵抗力，能够在组织中、各种环境表面、装置表面形成生物膜，迅速对各种抗生素产生耐药17。AB 可在医院内引发广泛感染，尤其是在重症监护病房(intensive care units，ICU)和免疫功能低下的患者中，包括新生儿。在 PICU 中，AB 检出率及耐药率明显高于普通病房。因
12、为 AB 拥有一个由 45 个耐药性基因组成的主要耐药性基因组岛，该基因组可发生重组现象，且携带毒力基因，促进了 AB 对多种抗生素的耐药性，往往表现为MDAB、XDAB，其中部分菌株含有水解药物的碳青霉烯酶、与青霉素结合蛋白的亲和力降低、外膜通道蛋白表达下调或缺如以及细菌膜上的主动外排泵活性增加等，使其对碳青霉烯类药物产生耐药性18 19，导致其引发高发病率和死亡率。AB 是PICU 病区发生院内感染的常见条件致病菌，易耐药，难治疗，临床医护人员应加强防范意识，减少 AB 在病区内的扩散与流行。2 2感染状况有文献20 报道，美国和欧洲 65%的 AB 感染是由 CAB 引起的，同时国内的
13、AB 感染率已达62%，但总体感染率呈逐年下降趋势。CAB 在感染儿童中的检出率由 2019年的 54 0%降至 2020 年的 33 5%，与相关报道21 变化一致，这与新冠肺炎疫情大背景下，医院感控措施加强，PA 在 ICU、新生儿等重点病区分布比例下降有一定关系。2020 年中国儿童细菌 耐 药 监 测 组13 数 据 显 示，新 生 儿 组 CAB 检 出 率(14 8%)明显低于非新生儿组(37 1%)，这与引发的感染主要发生在 PICU 有关。在 PICU，患儿原发病重、免疫力低下、侵袭性操作多、广谱抗菌药物使用率高，又常合并基础疾病等，均为受感染的高危因素。AB 易通过开放性伤口
14、、中心静脉导管和呼吸机进入人体，引起医院获得性肺炎、泌尿系统感染、严重血流感染(bloodstream infections，BSI)、创口感染、继发性脑膜炎等多系统感染，其中致死率最高的为呼吸机相关性肺炎(ventilator associated pneumonia，VAP)和 BSI22 23，因此 CAB 分离株主要来源于下呼吸道，其次为血液、尿液、腹腔积液等14。临床医师在面对存在基础疾病、原发病重、免疫力低下的患儿时，应严格把握侵袭性操作的指征，如必须行侵袭性操作应尽量缩短置管等操作的时间，严格进行手卫生消毒，合理使用抗生素，以有效降低 CAB 感染率。2 3耐药率与治疗2020
15、年 CHINET 数据显示，AB 对多种抗生素耐药率较 2019 年明显降低21，这也与新冠肺炎疫情大背景下医院感控措施加强有关。但是 CAB 具有强大的获得耐药性和克隆传播能力，一旦感染，治疗极为棘手。2020 年中国儿童细菌耐药监测组14 数据显示，CAB 对多种抗生素总体耐药率均大于 60%，酶抑制剂的复合制剂中，以头孢哌酮/舒巴坦耐药率最低，但也达 63 6%，对氨苄西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦耐药率均大于 90%，且 MDAB 和 XDAB 倾向明显。目前，MDAB 敏感的药物主要有替加环素、阿米卡星，但氨基糖苷类和喹诺酮类药物对儿童有肾、耳、骨骼等多脏器毒性，在儿童人群中的应用
16、受到限制。随着 XDAB 的流行，替加环素有时是治疗 AB 感染的唯一有效药物，现多用于成人，美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration，FDA)指南尚未明确规定其在儿童中的用法用量，但是随着抗菌药物选择越来越有限，替加环素势必会逐渐用在儿童 AB 感染治疗中24 25。且对于 MDAB 及 XDAB 的治疗，往往需要 内酰胺酶抑制剂抗菌药物、碳青霉烯类抗菌药物、氨基糖苷类和喹诺酮类药物两药联合或三药联合使用，以缓解患儿不同程度的用药不良反应。儿童感染 CAB 可导致病情加重，治疗更加困难，根据药敏结果及患病儿童病情、自身特点，如何选药、用药仍是全世界儿科医
17、师及专家学者们需继续探讨的问题。821张慧芳等:儿童耐碳青霉烯类非发酵菌感染及治疗现状第 44 卷第 2 期2023 年 2 月3嗜麦芽窄食单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia，SMA)31流行状况与耐药机制SMA 是一种有鞭毛、有动力、需氧的非葡萄糖发酵的革兰阴性杆菌，在自然界和医院环境中广泛分布，是一种毒力较低的条件性致病菌，其感染常出现在免疫力低下、病情危重的患者，引起以肺部及血流为主的多脏器感染，且常伴有其他细菌混合感染。根据中国 CHINET 细菌耐药性监测结果，SMA 多年来一直是继 PA 和 AB 之后的第三大感染性非发酵菌26 28。此菌对碳青霉烯类
18、抗生素天然耐药，因其含有 内酰胺酶，且可产生氨基糖苷类修饰酶、生物被膜以及外排泵表达等机制，可对多种抗菌药物产生耐药29 30，常表现为 MDAB 及 XDAB。如何采取有效措施阻断 SMA 传播流行，是临床医师面对的重要问题。3 2感染状况与 CPA、CAB 不同，SMA 检出率近 5 年无明显波动，维持在革兰阴性细菌总菌株的 4%左右1 5，主要与患者的自身状态及疾病严重程度有关。在儿童患者中，慢性呼吸系统疾病、免疫功能低下、重度营养不良、低蛋白血症、肿瘤放化疗、入住 ICU 时间长、气管插管或气管切开、留置中心静脉导管、长期接受广谱抗菌药物治疗尤其是碳青霉烯类抗菌是SMA 感染的危险因素
19、31。SMA 感染主要见于 2 岁以下婴幼儿，尤其是 6 月龄以下婴儿，以肺炎最常见，其次为脓毒血症、尿路感染、皮肤软组织感染、深部组织脓肿、化脓性脑膜炎等，常伴随其他细菌混合感染，其中下呼吸道感染以 PA 和肺炎克雷伯菌常见。已有研究31 证实，该菌所致的血流感染病死率为 14%69%，VAP 病死率为 10%30%，脓毒性休克、肿瘤及器官衰竭是 SMA 感染相关死亡的危险因素。SMA 毒力虽弱，但存在高危因素患儿感染 SMA 所致病死率较高。加强院内感控措施，合理使用抗生素，重视改善患儿自身状态，积极治疗原发病、增加营养、提高免疫力等，可从外源性和内源性两个方面减少 SMA 感染的发生。3
20、 3耐药率及治疗SMA 近 5 年耐药率也无明显变化1 5，这与其生物学特性及稳定的耐药机制有关。目前，在儿童患者中，SMA 对碳青霉烯类抗生素天然耐药，对青霉素、头孢菌素、氨基糖苷类抗生素耐药率高，对甲氧苄啶 磺胺甲唑、米诺环素、左氧氟沙星耐药率均小于 10%，其中米诺环素耐药率最低，对头孢哌酮 舒巴坦的耐药率徘徊在 30%左右，对哌拉西林 他唑巴坦耐药率大于 50%，与 CHINET 数据基本一致32。因为药物带来的副作用以及一般都伴随混合感染，能用于儿童，特别是小婴儿或者严重感染需联合用药时，可供选择的抗感染治疗药物少之又少，经常需要超说明书用药，治疗很被动。目前，尚无儿童 SMA 诊治
21、规范，多重耐药、耐药率高、药物选择性小，临床医师面对“选药”这个难题时，往往需要与临床药师配合，根据儿童的病理、生理特点，共同研讨后最终制定出一个较合理的儿童个体化用药方案，同时定期监测药物的不良反应。目前，以 CPA、CAB 及 SMA 为代表的耐碳青霉烯类非发酵菌感染仍威胁着我国儿童的身体健康，其是发生院内感染的常见致病菌，目前尚无针对以上致病菌感染儿童的诊治规范和指南。医务人员应重视有基础疾病、免疫力低下、存在各类侵袭性操作、长期住院尤其是入住 ICU、长期接受免疫抑制剂及抗菌药物治疗的患儿，临床应严格遵守侵袭性操作的适应证，尽可能缩短机械通气的时间和住院时间，严格执行隔离、消毒和无菌操
22、作，强化医务人员手卫生规范，减少机会性感染，降低感染率，如一旦发现感染，应积极进行病原学检测和药敏试验，结合儿童的病理生理特点，及时、合理地选择抗菌药物，提高临床对耐碳青霉烯类非发酵菌感染的控制率和有效率，也希望更适合于儿童的新型抗菌药物或诊疗方案能更早面世。参考文献 1 胡付品，郭燕，朱德妹，等 2016 年中国 CHINET 细菌耐药性监测 J 中国感染与化疗杂志，2017，17(5):481 491 2 胡付品，郭燕，朱德妹，等 2017 年 CHINET 中国细菌耐药性监测 J 中国感染与化疗杂志，2018，18(3):241 251 3 胡付品，郭燕，朱德妹，等 2018 年 CHI
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