1、论 著儿童遗传性血栓性血小板减少性紫癜治疗与临床预后：单中心回顾性数据分析傅玲玲，马洁，魏沄沄，马静瑶，姚佳峰，张利强，王瑞欣，杨碧熙，吴润晖国家儿童医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院血液二科，儿童血液病与肿瘤分子分型北京重点实验室，儿科学国家重点学科，儿科重大疾病研究教育部重点实验室，北京 摘 要：目的 遗传性血栓性血小板减少性紫癜（，）是一种罕见疾病，其中儿科患者病情更重，需要预防性替代治疗以避免远期不良预后。本研究旨在通过单中心数据分析，了解儿童 治疗及临床预后的现状，为开展规范化诊治提供依据。方法回顾性收集北京儿童医院 年至 年间确诊的 的起病情况、治疗模式、发作频率等临床数据，通
2、过随诊了解肾脏及神经系统并发症发生情况。结果 例 患儿（男 例、女 例）均婴幼儿起病（生后数小时至 月龄），酶活性为零，且均为复合杂合突变，本研究中 个 突变类型中 个为首次报道。中位随访时间为（）年，末次随访中位年龄为（）岁。均应用新鲜冰冻血浆进行替代治疗：例预防治疗患儿急性发作频率分别为 和 次 年，无并发症出现；例按需治疗患儿平均急性发作频率为（）次 年，其中 例出现肾损伤并发症。结论 本研究表明 酶活性几乎完全缺乏而导致的婴幼儿期 发病病情较重。为控制病情反复发作和预防肾、脑微血管损伤远期并发症发生，需尽早开展更有效的预防治疗。关键词：遗传性血栓性血小板减少性紫癜；婴幼儿；治疗；临床预
3、后中图分类号 文献标识码 文章编号（）：基金项目：国家自然科学基金（）；北京市自然科学基金（）；北京市医管局儿科学科协同发 展中 心“儿科 专项”（）；国家科技重大专项（项目编号：）；北京市医管中心培育项目（西医）（）通信作者：吴润晖，：，；（）；，；，:(),(,)(),血栓与止血学 年第 卷第 期 ();(),(),:;血 栓 性 血 小 板 减 少 性 紫 癜（，）是一种罕见的血栓性微血管病变，其中以出现抗 特异性抗体致病的获得性（，）多见并受到重 视，而 遗 传 性 （，）也 称 为 综合征，由于染色体 上的 基因发生突变导致 酶缺乏的常染色体隐性遗传病，发病率约为（）万人，仅占 的，
4、是常被误诊和漏诊的罕见疾病。在儿童时期和孕期有两个显著的发病高峰，与孕期发病不同，儿童期越早发病提示酶活性越低（），病情越重。在儿童医院收治的病例常表现为婴幼儿发病，症状以反复发生的血小板减少和（或）溶血性贫血为主，临床不仅容易被误诊为免疫性血小板减少症（，）或 综合征等给予错误的治疗，而且由于微血管血栓事件反复的发生，还常导致脑或肾脏等富含微血管组织的不良并发症发生，造成严重的器官损伤。的 治 疗 关 键 是 替 代 性 提 高 患 者 的 酶水平，尤其是对儿童甚至婴幼儿重型病人，尽早开展预防性替代治疗非常重要。目前主 要 通 过 含 有 酶 的 血 浆 或 者 酶制剂进行替代治疗，重组 酶
5、制剂上市后，对开展儿童 预防治疗将提供便利。目前我国已成功开展 研究工作并初具成效，但儿童 临床数据资料却十分缺乏，尤其是该类患儿治疗与临床预后资料的缺乏严重阻碍了对儿童 正确的诊治和不良预后的预防规范化诊疗工作的开展。本文旨在通过回顾性收集我院 年以来确诊的 例儿童 临床数据，并对其进行随访，了解其疾病发作、治疗与肾脏、脑并发症发生情况，以期提高对该病的规范化治疗水平、改善患儿预后。对象和方法 研究对象本研究为单中心、回顾性观察性病例队列研究，经首都医科大学附属北京儿童医院伦理委员批准同意（批准文号：）。患儿监护人均知情同意。入组标准：在我院确诊，符合 的诊断（存在 的临床表现，以及 酶活性
6、严重减低（），酶抑制物阴性和基因确诊），资料总结时间为 年 月 日。研究方法在 年 月底回顾性收集 年以来在我院确诊的 例 患儿临床资料，包括首次发作年龄、基因结果、酶活性等基线数据；随诊时急性发作次数、治疗情况；肾功能、神经系统功能等并发症指标。相关定义：急性 发作：微血管病性溶血性贫血伴有中度或重度血小板减少症，伴有相关器官功能障碍，包括 神 经、心 脏、胃 肠 道 和 肾 脏 受 累，由 酶活性严重缺失（）证实。肾脏损伤：尿常规检查异常，出现尿蛋白和（或）尿潜血阳性，肾功能异常。神经系统损伤：脑梗塞发作（抽搐、肢体无力）或头晕、头痛发作、嗜睡等。血栓与止血学 年第 卷第 期 随访：在确诊
7、后的任何随诊，包括面对面就诊及电话随访。统计学处理对上述临床资料进行描述性分析，其中月龄、血小板计数、血红蛋白数值、急性 发作次数等计量资料采用中位数（范围）来表示。结果 基础资料 至 年在我院确诊 共 例，其中男 例、女 例，起病年龄为生后数小时至 月龄，中位确诊时月龄为（）月龄、确诊前病程为（）个月；末次随访时年龄为（）岁、随访时长为（）年（表）。应用基因捕获测序技术探究可能存在的致病位点，并用 测序技术进行验证。研究发现 例患儿 基因均存在复合杂合突变，受检者的突变分别来自父母，符合常染色体隐性遗传模式（除例 患儿父亲未进行验证外），在 例患儿的 个突变中，有 个移码突变，个剪切突变，个
8、错义突变（表），部分数据已发表。其中 例 酶活性检测为，例检查前曾多次进行血浆输注结果显示正常。酶抗体检测均阴性。临床表现：例均有反复发作性中重度血小板减少，例伴有轻、中度血管内溶血性贫血。首诊时 例患儿首次血小板减少和溶血发作时间早，其中 例均可询问到新生儿期发作病史；例（例，例）患儿就诊时年龄分别 岁和 岁，其从发病到确诊时间间隔分别为 个月和 个月，已经存在脏器损伤分别为肾和脑。既往诊治情况：例患儿中有 例既往被诊断为 或 综合征，应用静脉注射免疫球蛋白、激素治疗等无效，例 患儿曾应用环孢素和霉酚酸酯，但病情反复，并发药物性高血压和压缩性骨折。例患者有新生儿高胆红素血症史，例曾行换血治疗
9、。例、例 及例 有可疑的阳性家族史，母亲既往均有不良孕产史，所孕新生儿生后即出现溶血、黄疸或出血等表现，存在血小板减少，于生后 内夭折。治疗模式与随诊急性发作情况在我院确诊后 例患儿均给予血浆替代治疗，次，每天 次，应用 不等，血小板计数逐渐恢复正常，临床症状好转后出院。对于确诊时已经出现神经系统和（或）肾脏并发症者推荐开展预防治疗，即规律性输注血浆，方案为定期血浆输注 次，频率为每 周 次。对于尚无并发症患儿暂时推荐应用按需治疗，即当血小板下降至，立即单次给予血浆输注 次，每天 次，直至血小板恢复正常。预防组：例患儿接受预防治疗，例 患儿采用 次，周 次规律输注新鲜冰冻血浆治疗，监测肾功能逐
10、渐恢复正常，因病初有脑梗塞遗留左侧肢体无力症状。规律随访中每年约有 次疾病发作，以血小板减少为主，否认有新发的神经系统症状。例 患儿采用 次，周 次规律输注新鲜冰冻血浆治疗，监测肾功能逐渐恢复正常。平均每年仍有 次急性发作，以血小板减少和溶血为主，至随访截止肾功能仍正常，无其余不良事件。按需组：例患儿采用按需治疗，例、例、例、例 及例 患儿确诊后采用按需治疗，其年平均发作频率为（）次，每次均有血小板减少和溶血发生，且 例患儿近期发作尿蛋白（），肾功能正常水平。其中例 患儿诊断后采用按需治疗，随诊过程中疾病发作频繁，年发作频率高达 次，逐渐出现有蛋白尿及血尿情况，监测肾功能异常，肌酐清除率下降
11、，合并血压升高，予以口服降压药物治疗可控制在正常范围。近半年更换为预防治疗后，每 周输注 新鲜冰冻血浆，监测肾功能有好转，尿常规检查正常，但是仍有血小板减少发作，规律输血浆前监测血小板波动（）之间，复查肾功能恢复正常。随诊过程中无患者出现发作脑卒中或者需要肾脏替代治疗情况，但 例患儿病初无肾脏受累，随诊期间出现肾脏损伤。预后转归截止末次随访，例患儿中位随访时间为（）年，中位随访（）次，预防治疗组 例患儿，无新的并发症出现，其中例 患儿因诊断延迟，就诊时已经出现严重神经系统并发症，遗留有左侧肢体肌无力；按需治疗组，例患儿新出现肾脏损伤，其中例 患儿应用按需治疗，但随访中反复多次发作，肾脏损伤加重
12、，逐渐出现肾功能异常。血栓与止血学 年第 卷第 期 表 例 患儿的临床及预后数据例序 性别目前年龄（岁）起病年龄酶活性发病到确诊时间（月）确诊前脏器受累情况确诊后治疗确诊后随访时间（年）年平均发作（次 年）新出现受累脏器女生后无按需无女 月肾脏和神经系统预防；次，周 次无女生后无按需转预防半年肾脏女生后肾脏预防；次，周 次无男 岁 月无按需肾脏女生后无按需肾脏女 岁 月无按需无注：按需治疗期出现肾脏损伤，进而更换为预防治疗表 例 患儿 基因检测数据汇总例序突变类型突变区域核苷酸氨基酸致病性是否为多态性来源突变类型文献是否报道复合杂合致病否母亲移码突变无致病否父亲错义突变无复合杂合致病否母亲错义
13、突变无内含子致病否父亲剪切突变有复合杂合致病否父亲移码突变无内含子致病否母亲剪切突变无复合杂合可疑致病否母亲错义突变无致病否错义突变有复合杂合致病否父亲移码突变无致病否母亲错义突变无复合杂合致病否母亲剪切突变有可疑致病否父亲错义突变有复合杂合可疑致病否父亲错义突变有致病否母亲错义突变有 讨论 是一种非常罕见的血液系统疾病，尤其儿童期发病的患者。与成人期发病 不同，儿童期发病患者发病更早、发作更频繁、远期并发症更多。与 相比，以溶血和血小板减少为主要表现，但是溶血和血小板减少反复发生常造成肾、脑等器官损伤，带来远期不良预后，因此需引起儿科医生的高度重视。发病越早病情越严重。等统计了 年至 年间确
14、诊的 名 患者，其中 例有症状，例报告了最早的发病情况，名（）在出生时即出现严重的黄疸，名生后不久死亡，在 名幸存婴儿中，只有 名在新生儿期怀疑 并且得到有效治疗，随后确诊；另外 例患者在确诊 时的中位年龄为 岁（个月至 岁）。例中 例死亡，其中 例死于儿童期（例为新生儿期，例为 岁）。描述 血栓与止血学 年第 卷第 期 了一名患有高胆红素血症、贫血和严重血小板减少症的新生儿，出生后 死亡，死后确诊为；报道 例出生 后因“呼吸困难 小时”入院，血常规检查显示严重血小板减少。她很快出现全身出血症状，最终死亡。这名新生儿有两个姐姐，均在出生 内死于特发性血小板减少症和出血。基因检测表明存在 基因复
15、合杂合突变。因此认为 新生儿期急性发作可能是致命的。我中心收治 例，共有 个基因突变，均为复合杂合突变，其中 种突变既往无报道。其中有 例患儿其同胞姐姐或者哥哥均在新生儿期有黄疸、血小板减少表现，并且在数日内死亡，因此儿童期尤其时新生儿发病的 更应尽早诊断。儿童期起病，其病情可能更重。对于出现黄疸合并血小板减少表现的新生儿，应该尽早完善 相关检查，明确诊断后，及时予以新鲜冰冻血浆对症支持治疗，以挽救生命。此外患者 可能与儿童常见的、等疾病相混淆，需注意鉴别，防止误诊，延误患儿病程。国际注册研究的 例中，例患者没有发生急性 发作，而 例患者发生了 次急性 发作，对应的年急性发作总发生率为（，）。
16、次 急 性 发 作 中 次（）发生在女性，其中 次（）发生在年龄小于 岁患者中，研究提示患儿急性发作均为前驱感染诱发，其中 例 岁的儿童患者中记录的 次（）发作是发生在轻度至中度感染后。本研究显示 例患儿随诊期间共发生 次急性 发作，所有患儿均有发作，对应的年均急性发作总发生频率 次，发作前均存在感染。文献报道多数 患者在相对年轻的年龄就经历了动脉血栓事件。国际 注册研究登记中 例患者中有 例（）报告有卒中，例有短暂性脑缺血发作，另外 例有心肌梗死在 岁及以上的 患者 中，有 的 患 者 存 在 动 脉 血 栓 事 件。等发现在 名 患者中，例患者有中风，其中 例（）发生在 岁以下儿童。在日本
17、队列中，例患者中有 例（）最初表现为急性肾损伤，例（）出现慢性肾脏疾病，包括例 岁时发生急性肾损伤的患者。在国际 登记的 名患者中，名（）接受了透析，名（）接受了肾脏移植。在来自英国的 例患者中，有 例（）发生终末期肾病，例接受了肾脏移植；我们的队列中仅 例患儿发生了脑卒中，例患儿出现有肾脏损伤，无患儿应用肾脏替代治疗。可能与随诊时间短，随访数据收集来自患儿家长描述而没有进行脑功能、肾功能评估有关。儿童 急性发作多与感染相关，远期可能有动脉血栓、肾脏受累并发症。的有效治疗是应用含有 的血制品进行替代治疗，传统的为新鲜冰冻血浆，治疗方式又分为按需治疗（发作时）、预防治疗（缓解期）。国际研究预防治
18、疗组与按需治疗组急性发作相比为 次 年比 次 年，尚无明显优势，提示目前预防性血浆输注方案不足以预防急性发作。等研究显示接受预防治疗的患者中相比按需治疗患者其发作率下降（比）。在我们队列中，虽然观察时间尚短，但预防治疗组患儿的年平均发作次数少于按需治疗组（比），病例数较少，未进行统计分析；队列中 例在确诊时已经并发了神经系统症状和肾功能损害，立即开始了预防性血浆输注治疗；而队列中 例按需治疗患儿在随诊中急性 发作频繁，逐渐出现肾脏功能损伤，随后转为预防治疗，患儿症状逐渐改善。上述数据支持预防治疗对于儿童期发病的 是获益的，但是样本量偏少。治疗目标是无临床症状及维持患者正常血小板计数。关于血浆输
19、注的具体推荐剂量尚无统一方案。据报道 活性的半衰期为 ，每公斤体重输注 血浆后，将在 内恢复其基线活性，预防并发症即终末器官损害的最佳 阈值尚不清楚；等人提及每 周 次甚至是每周一次的新鲜冰冻血浆输注的预防治疗是最适宜的，可减轻终末脏器损害。血浆虽然可以作为 患儿替代治疗产品，但长期应用 有 感 染 输 血 传 播 病 毒 风 险。目 前 重 组 已经被研发出来，其结构类似血浆中提取的，目前正在进行 期全球多中心的关键性研究（）。前期数据表明重组 在 中是安全的、非免疫原性的和耐受的。重组 药代动力学特征与血浆输 注 研 究 相 当，有 药 效 学 活 性 证 据（）。重组 的出现可能会彻底改
20、变 的管理。这种治疗的简单性，包血栓与止血学 年第 卷第 期 括每 周 在 家 注 射 大 约 的 重 组，可以让患者在确诊 时开始终身治疗、预防性治疗。结论儿童 因 酶活性几乎完全缺乏而表现为的婴幼儿期发病的病情更重的 特殊类型，为控制病情反复发作和肾、脑微血管损伤远期并发症发生，需尽早开展更有效的、更安全的预防治疗。本研究在加强对儿童 的认识的同时，也将为该病新发现的基因突变提供帮助。期待本文能够帮助加强对儿童 的规范诊治重视和提高认识，以减少儿童 不良治疗和改善临床预后现状。作者贡献声明 傅玲玲：研究设计、研究实施、起草文章及数据采集；马洁和魏沄沄：病人管理、数据收集和分析；马静瑶、姚佳峰和张利强：病例收集；王瑞欣及杨碧熙：病人随访；吴润晖：研究指导、论文修改、经费支持利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突参考文献，（）：，（）：，（）：傅玲玲，马洁，马静瑶，等 儿童先天性血栓性血小板减少性紫癜五例分析 中华儿科杂志，（）：，（）：，（）：，：，：，（）：，（）：，（）：，：，（）：（收稿日期：）（本文编辑：钱婷婷、张洪亮）血栓与止血学 年第 卷第 期
