1、二氢吲哚-2，3-二酮衍生物抑菌活性研究进展谭画元1张广龙1吉礼涛1王钦1卢奕朵1欧阳贵平1王贞超1，2，3*李洙锐1，2*(1贵州大学药学院;2贵州大学绿色农药与农业生物工程教育部重点实验室;3贵州省合成药物工程实验室贵阳550025)*联系人，王贞超E-mail:wzc4884 163com;李洙锐 E-mail:li-zhurui 163com国家自然科学基金项目(21867004，22007022)、贵州省科技计划平台项目(黔科合平台人才 20185781)和贵州省科技计划项目(黔科合基础-ZZK 2021重点 034)资助2022-07-29 收稿，2022-09-15 接受摘要二氢
2、吲哚-2，3-二酮是一种结构简单且应用广泛的药物小分子，其衍生物的合成、结构和药理活性等备受关注。已有报道表明二氢吲哚-2，3-二酮具有抗菌、抗衰老、降血脂、抗癫痫、抗病毒等多种生物活性。本文主要围绕抑菌生物活性，对国内外关于二氢吲哚-2，3-二酮类化合物的构效关系进行分析总结，为后期该类新型抗菌化合物的设计合成提供参考。关键词二氢吲哚-2，3-二酮抑菌活性esearch Progress in Antibacterial Activity of Indoline-2，3-dione DerivativesTan Huayuan1，Zhang Guanglong1，Ji Litao1，Wang
3、 Qin1，Lu Yiduo1，Ouyang Guiping1，Wang Zhenchao1，2，3*，Li Zhurui1，2*(1School of Pharmaceutical Science，2State Key Laboratory Breeding Base of Green Pesticideand Agricultural Bioengineering/Key Laboratory of Ministry of Education，Guizhou University;3Guizhou Engineering Laboratory for Synthetic Drugs，Gui
4、yang，550025)AbstractIndoline-2，3-dione is a small drug molecule with simple structure and wide application Thesyntheses，structures and pharmacological activities of its derivatives have attracted much attention It has beenreported that indoline-2，3-dione has various biological activities such as ant
5、ibacterial，antiaging，hypolipidemic，antiepileptic and antiviral activities This paper mainly focuses on the antibacterial biological activity，and analyzesand summarizes the studies on structure-activity relationship of indoline-2，3-dione compounds at home and abroad，and provides a reference for the d
6、esign and syntheses of such new antibacterial compounds in futrueKeywordsIndoline-2，3-dione，Antibacterial activity耐药细菌的出现及在全球范围内的传播已经对人类生命和生活环境构成了严重威胁，迫切需要开发新型高效的抗菌候选药物。二氢吲哚-2，3-二酮又名靛红，是一种应用广泛的天然药物小分子。它在伞形科植物当归和十字花科植物菘蓝的根、茎中大量存在1，2，也是寄生于海洋生物龙虾体内的一种菌株所产生的抗生物质，是维持龙虾生存所必需的天然海洋抗生素3，并且还较高分布于人体器官内4。二氢吲哚-2
7、，3-二酮及其衍生物具有广泛的生物活性，如抗菌、抗衰老、降血脂、抗癫痫、抗病毒等。多种具有生物学意义的杂环结构以二氢吲哚-2，3-二酮为底物合成，且二氢吲哚-2，3-二酮廉价易得。因可在其 1，3 位及苯环上引入不同类型的基团获得高活性化合物，故该类化合物的合成和活性研究备受关注。鉴于二氢吲哚-2，3-二酮类化合物有着多种生物活性，具有很高的研究价值，本文按照各种不同的底物与二氢吲哚-2，3-二酮不同的位点反应进行分类，主要分为 N-取代吲哚酮化合物、C-3 取代吲哚酮化合物和其他取代吲哚酮化合物，并对国内外关于二氢吲哚-2，3-二酮化合物的抑菌活性研究及其构效关系进行综述。003化学通报20
8、23 年 第 86 卷 第 3 期http:/wwwhxtborgDOI:10.14159/ki.0441-3776.2023.03.0011N-取代二氢吲哚-2，3-二酮化合物与相应的单药效团药物分子相比，具有多个药效团的杂合体药物分子往往具有高生物活性、低毒 副 作 用、抗 菌 广 谱 和 低 耐 药 性 等 优 点。Shaikh 等5 合成制备了一系列 1，2，3-三氮唑-吲哚-2，3-二酮杂合体分子 1(图式 1)。但遗憾的是，体外抗结核分枝杆菌 H37a 活性和抗真菌活性测试结果表明，它们的半数抑制浓度(IC50)在7.5629.05 mol/L 范围之内，与对照药利福平和异烟肼(I
9、C50分别为 0.043 和 0.075 mol/L)相比，抗结核分枝杆菌活性较弱5。对其构效关系进行研究发现，没有连接子(n=0)的杂合体分子的抗结核分枝杆菌活性优于相应的次甲基(n=1)连接的杂合体分子的抗结核分枝杆菌活性，例如杂合体分子 1h、1i(IC50分别为 26.65 和 7.56mol/L)的抗结核分枝杆菌活性比 1a、1b(IC5030mol/L)的高。在 N-取代吲哚酮衍生物的合成及活性研究中发现，双吲哚-2，3-二酮杂合体分子比单吲哚-2，3-二酮分子具有的生物活性会更加广泛69。通过对双吲哚-2，3-二酮杂合体分子进行合理的设计合成，可能会获得具有较高抗结核分枝杆菌活性
10、的杂合体分子。Hu 等10 设计合成了选用丙基链作连接子连接的双吲哚-2，3-二酮杂合体分子 2a2i 系列(图式 1)，并对它们的体外抗结核分枝杆菌 H37v和耐多药结核分枝杆菌的活性进行了测试。结果表明，所有双吲哚-2，3-二酮杂合体分子都显示出弱或者中等强度的抗结核分枝杆菌活性，最小抑菌浓度(MIC)在 25 128 g/mL 的范围10。对其构效关系研究发现，在吲哚二酮的 C-5 位置上引入氯原子，杂合体分子的抗结核活性在同系列里面是比较高的，而在相同位置上引入供电子基团，如甲基、乙基或其它烷基等，则对提高衍生物的抗结核分枝杆菌活性不利;研究还发现处于吲哚-2，3-二酮分子结构单元 C
11、-3 位上的取代基种类对提高衍生物的抗结核分枝杆菌活性也有重要影响，抗结核分枝杆菌活性按照甲肟乙肟羰基的顺序减弱。2f 的抗结核分枝杆菌 H37v 的最小抑菌浓度为 25g/mL，2e(MIC=32g/mL)的抗耐多药结核分枝杆菌活性与对照药物利福平(MIC=32g/mL)的活性处于同一水平，这表明对双核化合物进行优化可以获得优异的抗结核分枝杆菌活性。通过引入上市药物的药效团，来提高吲哚二酮类衍生物的抗菌活性，也是备受关注的。喹啉/喹诺酮类/喹唑啉/喹唑啉酮衍生物是丝状温度敏感蛋白 Z(FtsZ)、DNA 回旋酶和拓扑异构酶 IV 的潜在抑制剂，它们是具有优异抗菌活性的潜在优势杂环骨架1114
12、。此外，数十种基于喹啉/喹诺酮类/喹唑啉/喹唑啉酮的抗菌剂，例如诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星和莫西沙星，已被用于治疗各种细菌感染15，16。因此，二氢吲哚-2，3-二酮-喹啉/喹诺酮类/喹唑啉/喹唑啉酮类化合物是新型抑制剂的潜在候选药物，以对抗药物敏感和耐药生物体。Ahmed 等17 通过活性拼接，得到二氢吲哚-2，3-二酮-环丙沙星/8-甲氧基环丙沙星/加替沙星。单从衍生物 3 和 4(图式 1)的抗菌构效关系来看，氟喹诺酮部分对抗菌活性有很大影响，相对贡献顺序为:环丙沙星加替沙星8-甲氧基环丙沙星1719。相关构效关系研究表明，在二氢吲哚-2，3-二酮部分的 C-3 位置含有烷氧基亚胺与在
13、 C-5 位置含有甲基的衍生物可以提高活性。值得注意的是二氢吲哚-2，3-二酮-环丙沙星衍生物3a(MIC 0.038 g/mL)不低于环丙沙星和左氧氟沙星(MIC 0.03128 g/mL)对抗革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的抑菌活性。综上，在 N-取代吲哚酮化合物中，主要是通过烷烃链连接活性基团来获得高活性抗菌化合物，例如引入三氮唑、亚甲基连接的三氮唑，以提高抗结核杆菌活性;选用丙基链作连接桥连接双吲哚-2，3-二酮杂合体分子以获得更高的生物活性;或是直接引入环丙沙星/加替沙星/8-甲氧基环丙沙星等上市药来提高抗革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的活性。2C-3 取代二氢吲哚-2，3-二酮化合物亚胺类
14、衍生物包括腙类、碳酰肼类、半卡巴酮类和氨基硫脲类等，具有多种生理特性和抗菌活性20，21，对临床上的革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌显示出良好的活性，是新药开发中重要的药效团。相关机理研究表明，这些衍生物可抑制 DNA GyrB22，诱导 DNA 损伤23，因此，吲哚-2，3-二酮与亚胺连接可能提供多靶点抗菌候选化合物。103http:/wwwhxtborg化学通报2023 年 第 86 卷 第 3 期图式 1N-取代二氢吲哚-2，3-二酮化合物Scheme 1N-substituted indoline-2，3-dione compoundsSalem 等24 设计合成了碳酰肼类化合物 5(MIC
15、=3.9 83.3g/mL)(图式 2)，其与四环素(MIC=15.662.5g/mL)对金黄色葡萄球菌、枯草杆菌、大肠杆菌和铜绿假单胞菌具有相似的活性。研究表明，化合物 5a(IC50为 19.3mol/L)对金黄色葡萄球菌 DNA 旋转酶的抑制活性与环丙沙星(IC50为 26.4mol/L)相当。通过构效关系研究发现，C-5 位置的磺酰胺片段对该衍生物活性的贡 献 很 小，是 非 必 需 基 团，化 合 物 6a、6b(IC50为 30 和 50mol/L)(图式 2)显示出比青霉素(IC50为 631mol/L)更高的抗金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和铜绿假单胞菌的活性25。在吲哚部分的 N-
16、1 位置引入哌啶-1-基甲基并不能提高抗菌活性26。所设计的化合物 7(图式 2)对部分受试的大肠杆菌、伤寒沙门氏菌、枯草杆菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌和霍乱弧菌具有活性，MIC 值为 12.5100 g/mL，但弱于阳性药阿奇霉素(MIC=6.2512.5g/mL)的抑菌活性。在吲哚部分的 N-1 位置引入苄基也可以提高活性，化合物 8a、8b(MIC=16.232.3 g/mL)(图式 2)比氯霉素(MIC=193g/mL)对金黄色葡萄球菌和蜡样芽胞杆菌的作用更强。此外，噻唑/噻唑烷酮是一种含有硫原子和氮原子的五元杂环，有可能改善分子的药理学、药代动力学和物理化学特性27
17、，28。噻唑/噻唑烷酮基团存在于超过 18 种 FDA 批准的药物和 70 多种实验药物分子结构中，证明噻唑/噻唑烷酮衍生物是药物和药物先导物的丰富来源29。几种噻唑/噻唑烷酮衍生物对药物敏感和耐药细菌都具有很好的活性30，31。Farag 等32，33 发现，含有吗啉磺酰基的二氢吲哚-2，3-二 酮-噻 唑 化 合 物 9(MIC=0.06 31.25g/mL)和噻唑啉酮化合物 10(MIC=0.0331.25g/mL)(图式 2)对金黄色葡萄球菌、化脓性葡萄球菌、枯草杆菌、寻常芽胞杆菌、肺炎克雷伯菌、福氏葡萄球菌、烟熏菌、棒状芽胞杆菌和白色念珠菌表现出良好的活性，而且噻唑烷化合物 10 比
18、对应的噻唑类化合物 9 更有效。对于噻唑啉酮化合物 10，在 1 位置引入甲基可以在一定程度上增强活性。化合物 10b(MIC=0.03 3.9g/mL)对受试细菌和真菌具有高度活性，对细菌和真菌的 MIC 与氨苄西林(MIC=0.007 1.95g/mL)和两性霉素 B(MIC=0.481.95g/mL)相当。除上述抗细菌活性外，陈刚等34 以二氢吲哚-2，3-二酮为原料合成了系列3-亚胺基/亚甲基-吲哚-2-酮化合物及其 Mannich 碱衍生物，研究了它们在抗稻瘟菌方面的活性，发现了这两种类型的若干化合物有较好的抑制稻瘟菌孢子萌发的活性，亚胺类化合物 11a 11c(图式 2)的半数最大
19、效 应 浓 度(EC50)分 别 为 102.61、65.48 和61.18g/mL。Mannich 碱衍生物 12a12d 中(图203化学通报2023 年 第 86 卷 第 3 期http:/wwwhxtborg式 2)，化合物 12a(EC50为 17g/mL)和 12c(EC50为 70.10g/mL)同样也具有活性。作者认为 1位的羟甲基和胺甲基、3 位的亚甲基是药效团，芳基亚甲基苯环上对位取代基、羟基取代基和吸电子取代基不利于活性的提高，邻位的供电子取代基有利于活性的提高。图式 2C-3 取代二氢吲哚-2，3-二酮化合物Scheme 2C-3 Substituted indolin
20、e-2，3-dione compounds陈刚等34，35 还对吲哚-2，3-二酮席夫碱化合物的生物活性进行了多方面的研究。对一系列席夫碱类化合物及其 Cu()和 Zn()配合物的抗稻瘟菌研究发现，吲哚-2，3-二酮并没有抑制活性，而其席夫碱类化合物有一定的抑制稻瘟菌孢子萌发的活性，对应的 Cu()、Zn()配合物也具有较好的活性，其中双吲哚-2，3-二酮席夫碱Cu()的活性接近了 N-(2-苯并咪唑基)氨基甲酸甲酯(EC50为 70.10g/mL)的抑制水平35。综上，在二氢吲哚-2，3-二酮 C-3 位的改变方式主要是通过亲核加成生成一系列亚胺类衍生物，其具有的多种生理特性和抗菌活性，是一
21、个重要的活性位点。此外，此类衍生物不仅在抗细菌和真菌上有着较高活性，而且对抑制稻瘟菌同样有着不可忽略的活性表现，也说明二氢吲哚-2，3-二酮类化合物有着巨大研究价值。3其他类二氢吲哚-2，3-二酮化合物吡咯、吡唑、噻唑等结构经常被作为抗菌药物的药效官能团使用。aj 等36 以和肌氨酸或氮丙啶为原料，通过区域选择性 1，3-偶极环加成反应合成了螺环吡咯烷类化合物，并通过了井扩散法测定抗菌活性。在抗真菌筛选的化合物 13a 13b(图式 3)中，化合物 13b 显示出 100%的抑制活性，其中所有皮肤癣菌的生长均为零。因此，在芳环中引入氯取代基可以增强抗真菌活性。从化合物 14a14d(图式 3)
22、的抗真菌筛选结果来看，化合物14a、14b 对吉普赛姆小孢子菌和红色毛癣菌表现出 100%的抑制作用，而对其他皮肤癣菌表现出中等活性。化合物 14c、14d 对除微小微孢子菌外的所有皮肤癣菌均有 100%的抑制作用。与 14a、14b、14d 相比，化合物 14c 表现出良好的活性。很明显，给电子基团-N(Me)2的引入增强了该系列药物的抗真菌活性。一系列具有抗菌和抗真菌活性的新型螺环吡咯烷类化合物对一些病原体和皮肤真菌表现出良好至中等的活性。Abdel ahman 等37 合成了许多新的吲哚酮螺环化合物，它们的分子中还包含如噁唑、异噁唑和吡唑等结构单元。这些化合物对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌
23、、黑曲霉和米曲霉有一定的抑制作用，优于氨苄西林、氯霉素和氟康唑。虽然制备的大多数螺环-3H-吲哚-3，4-吡喃(3，2-d)噁唑衍生物(15a15d 和 16a16d)(图式3)具有类似的活性，与氨苄西林、氯霉素和氟康唑相比，螺环-3H-吲哚-3，4-吡唑(3，4-b)吡喃(3，2-d)噁唑衍生物(17a、17b、18a、18b、19a、303http:/wwwhxtborg化学通报2023 年 第 86 卷 第 3 期19b、20a 和 20b)(图式 3)显示出非常高的活性。另一方面，几乎制备的所有化合物与阳性对照药对比都表现出有趣的高抗真菌活性，其结构中的吡唑结构单元可以发挥重要作用。图
24、式 3吲哚酮螺环化合物的结构Scheme 3Structures of indoleone spiral ring compounds大环配合物的抗病毒、抗癌38 和抗生育39 生物活性已经引起了人们的关注，现在已经成为一个新兴的研究领域。Kamboj 等40 在甲醇体系中，采用碳酰肼和二氢吲哚-2，3-二酮在三价金属离子存在下模板缩合形成 M(C18H14N10O2)XX2型大环配合物21(图式 4)，其中 M=Cr(III)和 Fe(III);X=Cl，NO3，CH3COO。所有测试的配合物对革兰氏阳性菌(金黄色葡萄球菌，枯草芽孢杆菌)和革兰氏阴性菌(大肠杆菌，铜绿假单胞菌)均显示不同的抗
25、菌活性。使用抗菌素环丙沙星比较了所合成的配合物的抗菌活性。衍生物 21f 对革兰氏阳性菌株(金黄色葡萄球菌和枯草芽孢杆菌)的 MIC 均为 8mol/L，最为有效。有趣的是，衍生物 21d 对枯草芽孢杆菌(Bsubtilis)的 MIC 为 8g/mL，也同样有着较高的生物活性。在整个系列中，21a和 21d 对金黄色葡萄球菌的 MIC 为 32g/mL，21a、21b 和 21e 对 Bsubtilis 的 MIC 为 32g/mL，21d 和 21f 对大肠杆菌(Ecoli)的 MIC 为 64g/mL，21f 对铜绿假单胞菌(Paeruginosa)的 MIC 为32g/mL。综上，虽然
26、螺氧吲哚酮衍生物与大环配合物在抗菌方面的应用不是非常广泛，但从活性数据来看，螺氧吲哚酮类化合物所展现出的高抗菌活性，使得该类化合物具有较大的研究价值。图式 4吲哚酮大环配合物的结构Scheme 4Structures of indoleone macrocyclic complexes4结论与展望本文主要对国内外关于二氢吲哚-2，3-二酮类结构化合物的研究及其构效关系进行了总结，发现 N-取代二氢吲哚-2，3-二酮化合物中三氮唑的引入在抗结核杆菌方面发挥重要作用，双吲哚-2，3-二酮化合物同样也有不错的活性，喹啉/喹诺酮类/喹唑啉/喹唑啉酮结构的引入对对抗革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌有着不错的表
27、现。亚胺类衍生物包括腙类、碳酰肼类、半卡巴酮类等，在 C-3 位上的改造，有利于改善化合物的抗菌活性;吡咯、吡唑、噻唑等结构通过环加成的方式被引入到吲哚酮骨架中，也表现出高抗菌活性。总的来说，二氢吲哚-2，3-二酮在抗菌上的优异表现，主要集中在 1，3 位的改变，在 N-1 位主要是与不同的活性基团通过拼接的方式来筛选高活性化合物;亚胺类衍生物和螺氧吲哚酮403化学通报2023 年 第 86 卷 第 3 期http:/wwwhxtborg衍生物是通过 C-3 位上的改造而获得，两类衍生物展现出的高活性抗菌活性，一直是研究的重点。此外，二氢吲哚-2，3-二酮衍生物在抑制细菌活性领域的研究早已成为
28、药物化学领域的研究热点之一。目前的问题是，二氢吲哚-2，3-二酮衍生物虽然有较为丰富的反应位点，但近年来关于其生物活性的研究并不全面。因此，这一领域还需要深度挖掘，以便后续能够发现新型高活性化合物。参考文献1Glover V，Halket J M，Watkins P J，et al J Neurochem，1989，246(4926):1161182Gil-Turnes M S，Hay M E，Fenical W Science，1989，246(4926):1161183Kalinovskaya N I，Ivanova E P，Alexeeva Y V，et al CurrMicrobiol
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