1、临床医学研究与实践2023 年 3 月第 8 卷第 7 期Effects of metformin combined with insulin aspartate on blood glucosemetabolism,renal injury and pregnancy outcome of patients withgestational diabetes mellitusZHAO Yun1,ZHAO Ke2(1.Gynecology and Obstetrics Department,Dancheng County Central Hospital,Zhoukou 477150;2.Gyn
2、ecology andObstetrics Department,Zhoukou Central Hospital,Zhoukou 466000,China)ABSTRACT:Objective To investigate the effects of metformin combined with insulin aspartate on blood glucosemetabolism,renal injury and pregnancy outcome of patients with gestational diabetes mellitus.Methods Sixty patient
3、s withgestational diabetes mellitus were divided into control group and observation group according to the different treatmentmethods,with 30 cases in each group.The control group was treated with insulin aspartate,and the observation group wastreated with metformin on the basis of the control group
4、.The therapeutic effects of the two groups were compared.ResultsAfter treatment,the levels of blood glucose metabolism indexes fasting plasma glucose(FPG),fasting insulin(FINS),24 hmean amplitude of glycemic excursions(MAGE)and mean of daily differences(MODD),renal injury indexes urinemicroabuminuri
5、a(mAlb)and serum cystatin C(CysC),free fatty acid(FFA)and neutrophil gelatinase-associated lipocalin(NGAL)and inflammatory indexes interleukin-6(IL-6),transforming growth factor-1(TGF-1)and lipoproteinassociated phospholipase A2(Lp-PLA2)in the observation group were lower than those in the control g
6、roup(P0.05).Thetotal incidences of adverse pregnancy outcomes in newborns and parturients in the observation group was lower than that inthe control group(P0.05).Conclusion Metformin combined with insulin aspartate in the treatment of gestational diabetesmellitus can reduce the level of blood glucos
7、e of patients,reduce renal injury,and optimize pregnancy outcomes.KEYWORDS:metformin;insulin aspartate;gestational diabetes mellitus;blood glucose metabolism;renal injury;pregnancy outcome二甲双胍联合门冬胰岛素对妊娠期糖尿病患者血糖代谢、肾损伤及妊娠结局的影响赵允1，赵可2（1.郸城县中心医院妇产科，河南 周口，477150；2.周口市中心医院妇产科，河南 周口，466000）摘要：目的 探讨二甲双胍联合门冬
8、胰岛素对妊娠期糖尿病患者血糖代谢、肾损伤及妊娠结局的影响。方法 按照不同的治疗方式将 60 例妊娠期糖尿病患者分为对照组与观察组，各 30 例。对照组以门冬胰岛素治疗，观察组在对照组基础上联合二甲双胍治疗。比较两组的治疗效果。结果 治疗后，观察组的血糖代谢指标空腹血糖（FPG）、空腹胰岛素（FINS）、24 h 平均血糖波动幅度（MAGE）、日间血糖平均绝对值（MODD）、肾损伤指标尿微量白蛋白（mAlb）及血清胱抑素 C（CysC）、游离脂肪酸（FFA）、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）、炎症指标白细胞介素-6（IL-6）、转化生长因子-1（TGF-1）、脂蛋白相关性磷脂酶 A2
9、（Lp-PLA2）水平均低于对照组（P0.05）。观察组新生儿与产妇的不良妊娠结局总发生率低于对照组（P0.05）。结论 二甲双胍联合门冬胰岛素治疗妊娠期糖尿病可降低患者的血糖水平，减少肾损伤，优化妊娠结局。关键词：二甲双胍；门冬胰岛素；妊娠期糖尿病；血糖代谢；肾损伤；妊娠结局中图分类号：R714.256文献标志码：A文章编号：2096-1413(2023)07-0076-03DOI:10.19347/ki.2096-1413.202307021作者简介：赵允（1977），女，副主任医师，学士。研究方向：产科与内分泌系统疾病。临床医学妊娠期糖尿病是指孕妇在妊娠前糖代谢处于正常状态，妊娠期才出现
10、的糖尿病，该疾病的发生与胰岛素抵抗、胰岛 细胞分泌功能障碍有关1。目前临床治疗妊娠期糖尿病主要是在饮食与运动干预的基础上联合降糖药物，其中门冬胰岛素是首选药物，具有控制血糖效果显著、起效迅速等优势2-3，但由于该疾病患者常伴有胰岛素抵抗的情况，仅采用门冬胰岛素治疗难以有效控制血糖水平，且随着孕期增加，门冬胰岛素的控糖效果也会下降4。故临床需联合用药以提高降糖效果。饶翀等5学者的研究显示，在单纯胰岛素治疗基础上联合二甲双胍有助于增强血糖控制效果，对保证患者妊娠期安全有非常积极的意义。故本研究探讨二甲双胍联合门冬胰岛素对妊娠期糖尿病患者血糖代谢、肾损伤、炎症指标及妊娠结局的影响，旨在进一步明确其治
11、疗价值。1资料与方法1.1 一般资料选取 2020 年 1 月至 2021 年 5 月我院收治的 60 例妊76-临床医学研究与实践2023 年 3 月第 8 卷第 7 期表 1两组患者治疗前、后的血糖代谢指标比较（n=30，x?s）注：与同组治疗前比较，*P0.05；与对照组治疗后比较，#P0.05。组别时间FPG（mmol/L）FINS（mIU/L）MAGE（mmol/L）MODD（mmol/L）观察组治疗前11.472.2414.761.827.421.155.401.06治疗后4.901.05*#9.701.12*#4.380.62*#2.410.24*#对照组治疗前11.602.16
12、14.521.737.251.105.361.01治疗后6.141.20*10.601.19*5.630.83*3.800.36*表 2两组患者治疗前、后的肾损伤指标比较（n=30，x?s）注：与同组治疗前比较，*P0.05；与对照组治疗后比较，#P0.05。组别时间mAlb（mg/L）CysC（mg/L）FFA（mmol/L）NGAL（g/L）观察组 治疗前18.561.721.550.431.260.1557.555.97治疗后9.480.34*#1.240.23*#0.980.03*#32.143.14*#对照组 治疗前18.521.731.570.401.230.1158.246.70
13、治疗后13.541.56*1.380.30*1.120.06*40.245.12*表 3两组患者治疗前、后的炎症指标比较（n=30，x?s）注：与同组治疗前比较，*P0.05；与对照组治疗后比较，#P0.05。组别时间IL-6（ng/L）TGF-1（ng/mL）Lp-PLA2（g/L）观察组治疗前2.600.46316.5431.58214.7515.03治疗后1.030.25*#234.7823.95*#144.5810.70*#对照组治疗前2.630.52317.4232.45216.0315.54治疗后1.760.34*264.5627.24*161.8513.73*娠期糖尿病患者，按照
14、不同的治疗方式将其分为对照组与观察组，各 30 例。对照组年龄 2235 岁，平均（28.342.46）岁；孕周 2428 周，平均（26.453.28）周；初产妇 19 例，经产妇 11 例。观察组年龄 2336 岁，平均（28.382.41）岁；孕周 2528 周，平均（26.483.22）周；初产妇 20 例，经产妇10 例。两组的一般资料无显著差异（P0.05）。本研究经我院伦理委员会批准；患者及其家属均知情同意。纳入标准：符合 妊娠合并糖尿病诊治指南（2014）6的标准，且经口服葡萄糖耐量试验确诊为妊娠期糖尿病；单胎妊娠；近2 个月未服用过可能影响研究结果的药物；无精神疾病、沟通障碍
15、或认知障碍。排除标准：孕前存在糖尿病、甲状腺疾病；妊娠高血压；其他内分泌系统疾病；心、肝、肾等重要脏器严重障碍；恶性肿瘤；中途退出；对本研究药物过敏。1.2 方法两组均接受常规治疗。根据妊娠周数、血糖水平与体重等计算患者每日饮食摄入量，同时合理搭配，保证膳食均衡，满足患者与胎儿的需求。根据患者喜好及承受力制定运动方案，合理设置运动方式、时间与强度。定期监测血糖水平，合理调整饮食与运动方案。对照组采用门冬胰岛素注射液厂家：诺和诺德（中国）制药有限公司；批准文号：国药准字 S20153001治疗，每日三餐前 30 min 皮下注射，初始剂量为 0.20.3 U/（kg d），后续根据患者的具体血糖
16、水平调整使用剂量，至患者出现分娩先兆时停止用药。观察组在对照组的基础上联合盐酸二甲双胍片（厂家：中美上海施贵宝制药有限公司；批准文号：国药准字H20023370）治疗，0.5 g/次，2 次/d，随餐服用。后续根据患者的具体血糖水平调整使用剂量，每日最大剂量不可超过 2 g，至患者出现分娩先兆时停止用药。两组均在治疗 1 个月后进行效果判定。1.3 观察指标（1）血糖代谢指标。抽取患者治疗前、后的空腹肘静脉血，离心处理（3 000 r/min、10 min）后取上清液，采用日立7600 型全自动生化分析仪，以葡萄糖氧化酶法检测空腹血糖（fasting plasma glucose,FPG）水平
17、，以酶联免疫吸附法检测空腹胰岛素（fasting insulin,FINS）水平，并实时动态监测患者 24 h 平均血糖波动幅度（24 h mean amplitudeof glycemic excursions,MAGE）与日间血糖平均绝对值（meanof daily differences,MODD）。（2）肾损伤指标。收集患者治疗前、后 24 h 内的尿液，用免疫比浊法检测尿微量白蛋白（microalbuminuria,mAlb）水平。治疗前、后用酶联免疫吸附法检测血清胱抑素 C（cystatin C,CysC）、游离脂肪酸（free fatty acid,FFA）、中性粒细胞明胶酶相关
18、脂质运载蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin,NGAL）水平。试剂盒购自博研生物科技有限公司。（3）炎症指标。采用酶联免疫吸附法检测血清白细胞介素-6（interleukin-6,IL-6）、转化生长因子-1（transforming growth factor-1,TGF-1）、脂蛋白相关性磷脂酶 A2（lipoprotein associated phospholipase A2,Lp-PLA2）水平。试剂盒购自上海酶研生物科技有限公司。（4）不良妊娠结局。记录两组新生儿（新生儿窒息、早产、胎儿窘迫、巨大儿）和产妇（产后出血、高血压、感
19、染、羊水过多）的发生情况。1.4 统计学方法用 SPSS23.0 统计学软件分析数据，计数、计量资料用n/%、x?s 表示，用 2、t 检验，以 P0.05 为差异有统计学意义。2结果2.1 两组患者治疗前、后的血糖代谢指标比较治疗后，观察组的 FPG、FINS 水平及 MAGE、MODD均低于对照组（P0.05，表 1）。2.2 两组患者治疗前、后的肾损伤指标比较治疗后，观察组的 mAlb 及 CysC、FFA、NGAL水平均低于对照组（P0.05，表 2）。2.3 两组患者治疗前、后的炎症指标比较治疗后，观察组的 IL-6、TGF-1、Lp-PLA2 水平均低于对照组（P0.05，表 3）
20、。2.4 两组患者的不良妊娠结局比较观察组新生儿与产妇不良妊娠结局的总发生率均低于对照组（P0.05，表 4）。3讨论妊娠期糖尿病作为妊娠期常见合并症之一，具有较高的发病率，患者因胰岛素分泌不足而诱发糖脂代谢紊乱，77-临床医学研究与实践2023 年 3 月第 8 卷第 7 期表 4两组患者的不良妊娠结局比较（n=30，n/%）注：与对照组比较，*P0.05。组别新生儿产妇新生儿窒息早产胎儿窘迫巨大儿总发生率产后出血高血压感染羊水过多总发生率观察组0/0.002/6.671/3.331/3.3313.33*3/10.001/3.330/0.001/3.3316.67*对照组2/6.674/13
21、.333/10.002/6.6736.675/16.674/13.331/3.332/6.6740.00进而导致肾损伤等，影响母儿健康。针对该病，临床上在常规饮食与运动干预的同时需联合药物来控制血糖，其中门冬胰岛素是临床治疗妊娠期糖尿病的有效药物之一，其属于一种胰岛素类似物，具有起效速度快、降糖效果显著等特点，目前已在临床上广泛应用7。但患者常因胰岛素抵抗明显而使单一用药无法发挥最大化作用，难以稳定控制血糖。二甲双胍可加快糖酵解，延缓胃肠道对葡萄糖的摄取，提高胰岛素的敏感性，并增强葡萄糖的利用率8。故本研究分析二甲双胍联合门冬胰岛素对妊娠期糖尿病患者的干预效果。本研究在门冬胰岛素基础上联合二甲
22、双胍治疗妊娠期糖尿病，结果显示，观察组的血糖代谢指标、肾损伤指标及炎症指标改善效果均优于对照组（P0.05），且观察组新生儿与产妇的不良妊娠结局总发生率低于对照组（P0.05）。妊娠期激素水平的变化会导致机体对胰岛素的敏感性降低，使得胰岛 细胞功能发生障碍，FPG、FINS 水平升高导致血糖水平难以控制，而长期处于高糖状态势必会影响产妇的肾功能。尿 mAlb 是反映肾小球损伤程度的指标之一；血糖升高及肾损伤会诱导 FFA 水平升高；CysC 水平与肾功能损伤程度正相关；NGAL 是能够鉴别急性肾损伤的生物标记物，当肾功能损伤时，肾小管上皮细胞发挥保护性增殖，从而诱导 NGAL 升高9。门冬胰岛
23、素是由门冬氨酸替代人胰岛素 B 链 28 位的脯氨酸而形成生物合成的超短效人胰岛素类似物，其可与肌肉和脂肪细胞上的胰岛素受体结合，促进细胞对葡萄糖的吸收利用，皮下注射门冬胰岛素后可快速发挥药效，加快组织对血液中葡萄糖的摄取与使用，抑制糖原分解，从而达到降糖目的。在此基础上联合二甲双胍治疗能够有效降低肝脏的胰岛素抵抗，增强胰岛素作用，抑制高血糖导致的葡萄糖毒性，进而增强胰岛素敏感性，使产妇机体内自行发挥降糖作用，最终达到降低血糖水平的目的。二者联合应用能减轻胰岛素抵抗，有效提高患者外周血糖的摄取量、利用度，有利于进一步提升患者的胰岛素敏感性，稳定血糖水平，从而减少高糖状态对肾功能的损伤10。研究
24、显示，炎症反应与胰岛素抵抗及糖尿病的发生、发展密切相关，其中 IL-6 是常见的炎症因子，能刺激炎症反应，对胰岛素的敏感性具有一定影响；TGF-1则可降低机体内胰岛素受体的敏感性，影响胰岛素抵抗；Lp-PLA2 是心血管疾病的炎症标志物，可启动炎症反应信号通路，诱导分泌促炎因子，加重胰岛素抵抗及促使炎症的发生11-12。本研究观察组采取二甲双胍联合门冬胰岛素治疗后，通过外源性胰岛素的方式来保护患者机体内的胰岛细胞，使存活的胰岛细胞修复，并尽量恢复至正常，同时延长胃肠道的葡萄糖摄取时间，抑制肝肾过度的糖原异生，有利于增加机体对胰岛素的敏感性，以此来满足机体对胰岛素的需求量，纠正因胰岛素不足而引起
25、的高血糖，故可改善糖代谢紊乱导致的炎症损伤及血管病变，减轻炎症反应，同时二甲双胍对心血管炎症反应有明显的抑制作用，故可显著降低炎症损伤13。产妇的高糖状态及胰岛素抵抗改善明显，可使胎儿尽早在良好的宫内环境发育，且二甲双胍结构稳定，对胰岛 细胞无刺激性，可快速吸收排除，对产妇肾脏有保护作用，可显著优化妊娠结局14。综上所述，二甲双胍联合门冬胰岛素治疗妊娠期糖尿病可降低血糖水平，减少肾损伤，优化妊娠结局。参考文献：1 王冬梅.参芪地黄降糖颗粒联合二甲双胍对妊娠期糖尿病患者血清Cys-C和Hcy水平的影响J.检验医学与临床,2020,17(24):3669-3672.2 梅雪.胰岛素皮下注射联合二甲
26、双胍治疗妊娠期糖尿病患者的临床效果及产妇血糖水平变化与妊娠结局分析J.中国妇幼保健,2019,34(22):5147-5149.3 韩金芳,祁小晶,朵生兰.门冬胰岛素注射液联合运动疗法治疗妊娠期糖尿病效果及对胎儿脐、肾动脉血流动力学影响J.中国计划生育学杂志,2020,28(4):504-507.4 薄琦.门冬胰岛素注射液联合不同剂量维生素 D 对妊娠期糖尿病患者血清糖化血红蛋白脂肪素水平变化及妊娠结局的影响J.中国药物与临床,2019,19(6):950-952.5 饶翀,宋英娜,平凡.二甲双胍联合胰岛素与单纯胰岛素治疗的血糖控制和围产结局分析:单中心糖尿病合并妊娠前瞻性队列研究J.中华糖尿
27、病杂志,2020,12(11):897-903.6 中华医学会妇产科学分会产科学组,中华医学会围产医学分会妊娠合并糖尿病协作组.妊娠合并糖尿病诊治指南(2014)J.中华妇产科杂志,2014,49(8):561-569.7 王立娟.二甲双胍、门冬胰岛素联合治疗方案在妊娠期糖尿病产妇中应用后对妊娠结局的影响J.糖尿病新世界,2021,24(7):98-102.8 陈浩.妊娠糖尿病患者接受二甲双胍治疗的效果观察J.糖尿病新世界,2021,24(10):78-80.9 李健,王彤洁,胡霞,等.血清 FFA、PAPP-A、Kim-1 及 NGAL 对妊娠期糖尿病早期肾功能损伤诊断价值J.中国计划生育学
28、杂志,2021,29(5):1016-1020.10 王劭敏.分析二甲双胍、胰岛素泵联合治疗妊娠期糖尿病效果J.糖尿病新世界,2021,24(1):124-126.11 徐瑾,杨明华.二甲双胍联合胰岛素对妊娠期糖尿病患者细胞炎性因子、糖脂代谢、同型半胱氨酸和瘦素水平表达的影响J.中国妇幼保健,2019,34(1):56-58.12 陈霏,张秋艺,陈学婷.妊娠糖尿病患者血清 LP-PLA2 及炎症因子水平变化与 HOMA-IR、糖脂代谢指标的相关性J.临床和实验医学杂志,2021,20(13):1426-1429.13 柳杨,赵明沂.二甲双胍联合胰岛素干预对妊娠期糖尿病患者妊娠结局的影响J.沈阳药科大学学报,2021,38(2):192-196.14 杜玲玲.盐酸二甲双胍治疗妊娠糖尿病的效果及对妊娠结局的影响分析J.中国现代药物应用,2021,15(5):189-191.78-
