1、学习内容和要求学习内容和要求掌握：掌握：1.1.抗帕金森病药物的分类及左旋多巴药理作用抗帕金森病药物的分类及左旋多巴药理作用 及其机制、临床应用、不良反应和药物相互作及其机制、临床应用、不良反应和药物相互作用。用。2.2.左旋多巴与左旋多巴增效剂合用的意义。左旋多巴与左旋多巴增效剂合用的意义。熟悉：熟悉：溴隐亭、金刚烷胺的药理作用及临床应用。溴隐亭、金刚烷胺的药理作用及临床应用。了解：了解：苯海索的药理作用及临床应用。苯海索的药理作用及临床应用。 帕金森病帕金森病（Parkinsons disease，PD）又称）又称震颤麻痹震颤麻痹，是锥体外系功能，是锥体外系功能紊乱所引起的一种慢性中枢神经
2、系统紊乱所引起的一种慢性中枢神经系统退行性疾病。是中老年人常见的中枢退行性疾病。是中老年人常见的中枢神经系统退行性疾病之一。神经系统退行性疾病之一。临床常见的症状主要是：静止性震颤临床常见的症状主要是：静止性震颤(resting tremor)、肌肉强直、肌肉强直(rigidity)、运动障碍运动障碍(akinesia)、姿势异常姿势异常(postural dysfunction)。随着疾病的发展，大多患者会出现认随着疾病的发展，大多患者会出现认知及精神障碍知及精神障碍 帕金森病 这个病是以英国医生这个病是以英国医生-James Parkinson而命名，而命名，在在1817年，年，James
3、 Parkinson在他的论文在他的论文震颤麻痹论震颤麻痹论(“An Essay on the Shaking Palsy”)中详细的描述这个中详细的描述这个疾病疾病.Monograph by James Parkinson1817抗帕金森病药抗帕金森病药1868年法国医生年法国医生Charcot JM又补充了一项重要体征又补充了一项重要体征-肌强肌强直，明确为一个独立的疾病。直，明确为一个独立的疾病。为纪念为纪念Parkinson，正式命名，正式命名为帕金森病。为帕金森病。皇帝内经皇帝内经及唐代著及唐代著名医学家孙思邈在名医学家孙思邈在千千金要方金要方中已有报道。中已有报道。抗帕金森病药抗帕
4、金森病药v1950s，瑞典科学家，瑞典科学家Arvid Carlsson确定了确定了帕金森病（帕金森病（PD）脑的基本脑的基本化学改变，由于他的大量的研究工化学改变，由于他的大量的研究工作他获得诺贝尔奖。作他获得诺贝尔奖。v他的研究使人们认识到大脑特定部他的研究使人们认识到大脑特定部位多巴胺位多巴胺(DA)缺乏可导致帕金森病，缺乏可导致帕金森病，并推动了该病治疗药物的研制并推动了该病治疗药物的研制。抗帕金森病药抗帕金森病药分型：分型：根据病因分为：根据病因分为：原发性：即帕金森病。原发性：即帕金森病。继发性：动脉硬化、脑炎后遗症、继发性：动脉硬化、脑炎后遗症、化学药物中毒化学药物中毒 引起引起
5、,均出现类似原发性帕金森病的症均出现类似原发性帕金森病的症 状，状，总称为帕金森综合征总称为帕金森综合征（Parkinsonism）抗帕金森病药抗帕金森病药抗帕金森病药抗帕金森病药v本病系由黑质致密区多巴胺神经元丢失，纹状体多本病系由黑质致密区多巴胺神经元丢失，纹状体多巴胺含量下降，造成多巴胺能神经功能不足。巴胺含量下降，造成多巴胺能神经功能不足。Ach能神经功能相对亢进。能神经功能相对亢进。v治疗帕金森病的药物大体可分为两类：治疗帕金森病的药物大体可分为两类：1.增加脑内多巴胺含量及多巴胺受体激动剂增加脑内多巴胺含量及多巴胺受体激动剂2.中枢性抗胆碱药物。中枢性抗胆碱药物。DADAAch正常
6、人正常人帕金森病人帕金森病人Ach L-dopa在体内是左旋酪氨酸合成儿茶酚胺在体内是左旋酪氨酸合成儿茶酚胺的中间产物，为的中间产物，为DA前体物，现已人工合成。前体物，现已人工合成。左旋多巴左旋多巴（levodopa，L-dopa）第一节第一节 补充脑内多巴胺药补充脑内多巴胺药 第一节第一节 补充脑内多巴胺药补充脑内多巴胺药【药理作用和临床应用药理作用和临床应用】1 1治疗帕金森病及帕金森综合征治疗帕金森病及帕金森综合征v 本品是目前治疗帕金森病及其综合征的最有效的药本品是目前治疗帕金森病及其综合征的最有效的药 物之一。物之一。v 不论年龄、性别、病程长短均适用。不论年龄、性别、病程长短均适
7、用。v 可改善静止震颤、肌肉强直、运动迟缓和步态不协可改善静止震颤、肌肉强直、运动迟缓和步态不协 调、面部无表情、流涎等症状，使患者精神活力增调、面部无表情、流涎等症状，使患者精神活力增 加，情绪好转，但痴呆症状不易改善。加，情绪好转，但痴呆症状不易改善。左旋多巴左旋多巴（levodopa，L-dopa）2.2.治疗肝昏迷治疗肝昏迷伪伪递递质质学学说说认认为为：肝肝功功能能障障碍碍时时血血中中苯苯乙乙胺胺和和酪酪胺胺升升高高，在在神神经经细细胞胞内内经经-羟羟化化酶酶分分别别生生成成伪伪递递质质苯苯乙乙醇醇胺胺和和羟羟苯苯乙乙醇醇胺胺，取取代代正正常常递递质质NA，妨碍神经功能。妨碍神经功能。
8、L-dopa在在脑脑内内转转变变NA,使使正正常常神神经经活活动动得得以以恢恢复复，患者可由昏迷转为苏醒。患者可由昏迷转为苏醒。因不能改善肝功能，因不能改善肝功能，作用只是暂时性的作用只是暂时性的。第一节第一节 补充脑内多巴胺药补充脑内多巴胺药 左旋多巴左旋多巴（levodopa，L-dopa）治疗作用治疗作用多巴脱羧酶多巴脱羧酶多巴胺多巴胺L-dopa外周不良反应外周不良反应L-dopa口服口服90%被外周被外周MAO（MAO-A）代谢）代谢在肠在肠壁内壁内多巴脱羧酶多巴脱羧酶多巴胺多巴胺在外周细胞（胞浆）在外周细胞（胞浆）10%10%进入循环、进入循环、外周组织外周组织高香草酸，高香草酸，
9、苦杏仁酸苦杏仁酸极少量极少量（1%1%）进入中枢进入中枢脑脑内内第一节第一节 补充脑内多巴胺药补充脑内多巴胺药【体内过程体内过程和作用机制和作用机制】1.1.胃肠道反应胃肠道反应 ：5050 宜饭后服用宜饭后服用D D2 2R R阻断药阻断药多潘立酮（吗丁林）多潘立酮（吗丁林）DA刺激胃肠道；兴奋呕吐中枢D2-R【药物不良反应和药疗监护须知药物不良反应和药疗监护须知】左旋多巴左旋多巴2.2.心血管反应心血管反应（1）直立性低血压）直立性低血压：30%30%（2 2）心律不齐等）心律不齐等DA作用作用N末梢末梢抑制释放抑制释放NE（）血管壁的（）血管壁的DAR血管舒张血管舒张（）（）心脏心脏心脏
10、心脏 R R左旋多巴左旋多巴【药物不良反应和药疗监护须知药物不良反应和药疗监护须知】DADAR R过度兴奋过度兴奋手足、躯体和舌的不自主运动手足、躯体和舌的不自主运动（1 1）多动症：舞蹈、手足徐动症多动症：舞蹈、手足徐动症 3 3中枢神经系统症状中枢神经系统症状 剂量终末运动不能：剂量终末运动不能：低蛋白饮食，将左旋多巴分成多低蛋白饮食，将左旋多巴分成多 次小量服用次小量服用 “开关开关”现象：现象：多出现在症状改善及有多动症的患者，多出现在症状改善及有多动症的患者，为为 一种双相现象，一种双相现象，“开开”时表现为正常，时表现为正常，“关关”时表现为时表现为僵直僵直 ，运动不能，运动不能，
11、“开开”与与“关关”可迅速交替出现。可迅速交替出现。左旋多巴左旋多巴（2 2）运动功能的波动：）运动功能的波动：【药物不良反应和药疗监护须知药物不良反应和药疗监护须知】v 奇相运动不能：奇相运动不能：又称低张性凝固又称低张性凝固 。v 双相多动症：双相多动症：需减少药量。需减少药量。v 精神症状：精神症状：出现失眠、焦虑、恶梦、狂躁、幻觉、出现失眠、焦虑、恶梦、狂躁、幻觉、妄想、抑郁等精神病症状；妄想、抑郁等精神病症状；机制与机制与DADA过度兴奋中脑过度兴奋中脑-边缘系统边缘系统DADA受受 体有关。体有关。需减量或停药。需减量或停药。左旋多巴左旋多巴【药物不良反应和药疗监护须知药物不良反应
12、和药疗监护须知】急急性性或或严严重重精精神神病病、溶溶血血性性贫贫血血、孕孕妇妇、青光眼、心血管疾病、内分泌疾患者禁用。青光眼、心血管疾病、内分泌疾患者禁用。有有消消化化性性溃溃疡疡、精精神神病病史史、癫癫痫痫病病患患者者慎慎用。用。禁忌证和注意事项禁忌证和注意事项左旋多巴左旋多巴 抑制左旋多巴外周脱羧作用，加强多巴胺受体的激抑制左旋多巴外周脱羧作用，加强多巴胺受体的激动作用及促进多巴胺的释放。动作用及促进多巴胺的释放。v氨基酸脱羧酶抑制剂：苄丝肼与卡比多巴。氨基酸脱羧酶抑制剂：苄丝肼与卡比多巴。v单胺氧化酶单胺氧化酶B B抑制药：司来吉兰。抑制药：司来吉兰。v儿茶酚胺儿茶酚胺-氧位氧位-甲基
13、转移酶抑制药：硝替卡朋、托甲基转移酶抑制药：硝替卡朋、托卡朋。卡朋。【作用特点作用特点】第一节第一节 补充脑内多巴胺药补充脑内多巴胺药 左旋多巴增效药左旋多巴增效药苄丝肼与卡比多巴苄丝肼与卡比多巴抑制抑制L-dopa在外周的脱羧在外周的脱羧血血L-dopa 脑组织脑组织L-dopa 脑组织脑组织DA特点：单用无效，与特点：单用无效，与L-L-DopaDopa合用疗效合用疗效卡比多巴与卡比多巴与L-dopa L-dopa 1:101:10混合称混合称帕金宁帕金宁 苄丝肼与左旋多巴苄丝肼与左旋多巴 1:41:4混合为美多巴。混合为美多巴。左旋多巴增效药左旋多巴增效药司来吉兰（司来吉兰（selegi
14、line）v选择性抑制中枢神经系统选择性抑制中枢神经系统MAO-B，降低脑内，降低脑内DA降解，降解，DA浓度浓度，保护黑质，保护黑质DA神经元。神经元。v司来吉兰与左旋多巴合用，司来吉兰与左旋多巴合用，增加增加L-dopa疗效，疗效，可可减少后者的剂量和副作用，使左旋多巴的减少后者的剂量和副作用，使左旋多巴的“开关开关”现象消失。现象消失。MAO-AMAO-A：肠道，代谢外周单胺：肠道，代谢外周单胺类物质类物质MAO-BMAO-B：黑质：黑质-纹状体，代谢纹状体，代谢DADA。左旋多巴增效药左旋多巴增效药 COMT抑制药抑制药降低降低L-dopa的降解、又减少其代谢的降解、又减少其代谢L-d
15、opa生成的生成的3-OMD（3-O-甲基多巴）对甲基多巴）对L-dopa转运入脑的竞争性抑制作转运入脑的竞争性抑制作用。提高用。提高L-dopa的生物利用度。的生物利用度。主要用于重症患者长期使用主要用于重症患者长期使用左旋多巴后疗效下降以及出现左旋多巴后疗效下降以及出现“开开-关关”现象的辅助治疗；现象的辅助治疗；可使左旋多巴的疗效平稳，延长症状波动病人可使左旋多巴的疗效平稳，延长症状波动病人“开开”的时间。的时间。硝替卡朋：硝替卡朋：不易通过不易通过BBB，不影响脑内，不影响脑内COMT。托托 卡卡 朋：朋：同时抑制外周和中枢的同时抑制外周和中枢的 COMT。有肝损害。有肝损害。恩他卡朋
16、：恩他卡朋：抑制外周抑制外周COMT左旋多巴增效药左旋多巴增效药金刚烷胺（金刚烷胺（amantadine）原是抗病毒药）原是抗病毒药特点：特点：起效快，持续时间短。起效快，持续时间短。肌肉强直、震颤和运动肌肉强直、震颤和运动障碍的缓解。抗胆碱药障碍的缓解。抗胆碱药金刚烷胺金刚烷胺金刚烷胺金刚烷胺L-DOPA。机制：机制：通过多种方式加强通过多种方式加强DA功能：功能：(1)促进促进L-DOPA进入脑；进入脑；(2)增加增加DA释放和减少释放和减少DA重摄取；重摄取；(3)激动激动DA受体。受体。不良反应：不良反应：长期使用，下肢皮肤出现网状青斑和踝部长期使用，下肢皮肤出现网状青斑和踝部水肿（儿
17、茶酚胺释放收缩血管）；偶致惊厥，癫痫患水肿（儿茶酚胺释放收缩血管）；偶致惊厥，癫痫患者禁用；脑动脉硬化者及孕妇禁用。者禁用；脑动脉硬化者及孕妇禁用。第一节第一节 补充脑内多巴胺药补充脑内多巴胺药 v可直接激动多巴胺受体，能通过血可直接激动多巴胺受体，能通过血-脑屏障，有较脑屏障，有较强的选择性。强的选择性。v本品可减轻帕金森病患者的运动不能、僵直和震颤。本品可减轻帕金森病患者的运动不能、僵直和震颤。对左旋多巴有禁忌、不能耐受或疗效不佳者可使用。对左旋多巴有禁忌、不能耐受或疗效不佳者可使用。v不良反应与不良反应与L-DOPA类似。类似。v消化系统疾病、心血管系统疾病和精神病患者慎用。消化系统疾病
18、、心血管系统疾病和精神病患者慎用。溴隐亭溴隐亭（bromocriptine）第二节第二节 多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂抗帕金森病药抗帕金森病药作用机制：作用机制：阻断中枢阻断中枢M胆碱受体，减弱纹状体中胆碱受体，减弱纹状体中AchAch的的作用。作用。苯海索（苯海索（trihexyphenidyl)又称安坦又称安坦（artane）适用于：适用于：1.1.轻症患者。轻症患者。2.2.不耐受或禁用左旋多巴的患者。不耐受或禁用左旋多巴的患者。3.3.与左旋多巴合用，可使患者症状得到进一步改善。与左旋多巴合用，可使患者症状得到进一步改善。4.4.治疗抗精神病药引起的帕金森综合征有效治疗抗精神病药引起的帕金森综合征有效不良反应不良反应：与：与阿托品相似，但轻阿托品相似，但轻。禁用：禁用：青光眼患者。青光眼患者。第三节第三节 中枢性抗胆碱药中枢性抗胆碱药抗帕金森病药抗帕金森病药
