1、噬血细胞综合征噬血细胞综合征第一页，共五十二页。噬血细胞综合征噬血细胞综合征亦称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症亦称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(hemophagocytic lymphohistiocytosis,HLH)(hemophagocytic lymphohistiocytosis,HLH)一一种种以以淋淋巴巴细细胞胞、巨巨噬噬细细胞胞非非恶恶性性增增生生伴伴噬噬血血细胞增多。细胞增多。多器官、多系统受累，呈进行性加重。多器官、多系统受累，呈进行性加重。临临床床表表现现为为发发热热、肝肝脾脾肿肿大大、全全血血细细胞胞减减少少为为特特征征的综合征。的综合征。病病情情常常开开展展迅迅速速，
2、假假设设不不及及时时诊诊断断及及治治疗疗那那么么预后很差。预后很差。7 7天天55年，平均存活时间年，平均存活时间8 8周。周。第二页，共五十二页。分类分类根据触发噬血细胞综合征的病因不同分为两类型根据触发噬血细胞综合征的病因不同分为两类型原原发发性性噬噬血血细细胞胞综综合合征征，或或称称家家族族性性噬噬血血性性淋淋巴巴组织细胞增生症组织细胞增生症(FHL)(FHL)继发性噬血细胞综合征继发性噬血细胞综合征 1.1.感染相关性噬血细胞综合征感染相关性噬血细胞综合征 2.2.肿瘤相关性噬血细胞综合征肿瘤相关性噬血细胞综合征 3.3.药物相关性噬血细胞综合征药物相关性噬血细胞综合征 4.4.免疫相
3、关性噬血细胞综合征免疫相关性噬血细胞综合征第三页，共五十二页。原发性噬血细胞综合征 原发性噬血细胞综合征，或称家族性噬血细胞综合征。为常染色体隐性遗传病。易发于新生儿。原发性噬血细胞综合征，或称家族性噬血细胞综合征。为常染色体隐性遗传病。易发于新生儿。能看出基因缺陷：能看出基因缺陷：穿孔素穿孔素(perfrinperfrin)基因基因 Munc 13-4 Munc 13-4 基因基因 syntaxin 11 syntaxin 11 基因基因 免疫缺陷：免疫缺陷：Chediak-Higashi syndrome Chediak-Higashi syndrome 白细胞颗粒异常综合征白细胞颗粒异常
4、综合征 Griscelli syndrome Griscelli syndrome (局部白化伴有多种免疫异常局部白化伴有多种免疫异常)X-linked prliferative Syndrme,XLP X-linked prliferative Syndrme,XLP X-X-连锁淋巴增殖综合征连锁淋巴增殖综合征 第四页，共五十二页。继发性噬血细胞综合征外源性因素病原微生物、毒素外源性因素病原微生物、毒素 感染相关性噬血细胞综合症，感染相关性噬血细胞综合症，IAHSIAHS 病毒相关性噬血细胞综合症，病毒相关性噬血细胞综合症，VAHS)VAHS)内源性因素组织损害、代谢产物内源性因素组织损害
5、、代谢产物 儿童风湿病：巨噬细胞活化综合征儿童风湿病：巨噬细胞活化综合征 肿瘤相关性噬血细胞综合征，肿瘤相关性噬血细胞综合征，MAHS MAHS 第五页，共五十二页。感染感染病毒病毒：EBEB病毒、单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒、巨细胞病毒、登病毒、单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒、巨细胞病毒、登革热病毒、水痘病毒、腺病毒、流感病毒、人细小病毒革热病毒、水痘病毒、腺病毒、流感病毒、人细小病毒B19B19、乙肝、乙肝病毒等；病毒等；细菌细菌：布氏杆菌、伤寒杆菌、大肠杆菌、结核杆菌、金黄色葡：布氏杆菌、伤寒杆菌、大肠杆菌、结核杆菌、金黄色葡萄球菌、草绿色链球菌、粪链球菌、肺炎球菌、色素杆菌、萄球菌、草绿色链
6、球菌、粪链球菌、肺炎球菌、色素杆菌、-溶血性链球菌；溶血性链球菌；真菌真菌：念珠菌、隐球菌、荚膜组织胞浆菌；：念珠菌、隐球菌、荚膜组织胞浆菌；立克次体立克次体：恙虫病、：恙虫病、Q Q热等；热等；原虫原虫：利什曼原虫、疟原虫；：利什曼原虫、疟原虫；第六页，共五十二页。肿瘤肿瘤急急性性非非淋淋巴巴细细胞胞白白血血病病、急急性性淋淋巴巴细细胞胞白白血血病病、毛毛细细胞胞白白血血病病、霍霍奇奇金金淋淋巴巴瘤瘤、T/B/NKT/B/NK细细胞胞淋淋巴巴瘤瘤、多多发发性性骨骨髓髓瘤瘤、血血管管内内淋淋巴巴瘤瘤病病、骨骨髓髓增增生生异异常常综综合征合征恶性畸胎瘤、乳腺癌、胃癌、转移性肿瘤等；恶性畸胎瘤、乳
7、腺癌、胃癌、转移性肿瘤等；第七页，共五十二页。非肿瘤疾病非肿瘤疾病自自身身免免疫疫性性疾疾病病：系系统统性性红红斑斑狼狼疮疮、类类风风湿湿性性关关节节炎炎、结结节节病病、炎炎性性肠肠病病等等、川川崎崎病病、自自身身免免疫疫性性淋巴细胞增多征；淋巴细胞增多征；免免疫疫缺缺陷陷状状态态：艾艾滋滋病病、免免疫疫抑抑制制剂剂和和或或细细胞毒药物治疗、脾切除等；胞毒药物治疗、脾切除等；其其他他：成成人人StillStill病病、坏坏死死性性淋淋巴巴结结炎炎、慢慢性性肾肾衰衰、肾移植术后等；肾移植术后等；第八页，共五十二页。药物药物苯妥英钠苯妥英钠第九页，共五十二页。发病机制发病机制-先天性或获得性免疫缺
8、陷先天性或获得性免疫缺陷PRF1PRF1基因缺陷与穿孔素功能异常相关。基因缺陷与穿孔素功能异常相关。MUNC13-4MUNC13-4、STX11STX11、STXBP2STXBP2、RAB27ARAB27A、LYSTLYST、AP3B1AP3B1基基因因缺缺陷陷可可导致导致NKNK细胞和细胞和CTLCTL脱颗粒异常，细胞外表脱颗粒异常，细胞外表CD107aCD107a表达水平降低。表达水平降低。NKNK细细胞胞和和CTLCTL细细胞胞数数量量与与功功能能受受到到损损害害，导导致致溶溶细细胞胞颗颗粒粒穿穿孔孔素素和和颗颗粒粒酶酶释释放放障障碍碍，不不能能“杀杀死死受受感感染染的的靶靶细细胞胞，使
9、使感感染染持持续续存存在在并并不不断加重以及多脏器损伤断加重以及多脏器损伤uncontrolledinflammatory processuncontrolledinflammatory process；由由于于巨巨噬噬细细胞胞的的过过度度活活化化、增增殖殖，致致巨巨噬噬细细胞胞侵侵润润和和吞吞噬噬作作用用“泛泛化化，导致持续性的全血细胞减少、感染、出血和多脏器功能障碍。导致持续性的全血细胞减少、感染、出血和多脏器功能障碍。第十页，共五十二页。淋巴细胞介导溶细胞作用示意图淋巴细胞介导溶细胞作用示意图靶细胞靶细胞杀伤性杀伤性T细胞细胞穿孔素穿孔素“打孔打孔介导性颗粒穿孔素、颗粒酶细胞膜损伤细胞凋
10、亡或坏死调亡或坏死第十一页，共五十二页。穿孔素穿孔素(Perforin)的作用机制的作用机制第十二页，共五十二页。噬血细胞综合征时溶解细胞效应缺失示意图噬血细胞综合征时溶解细胞效应缺失示意图第十三页，共五十二页。遗传缺陷遗传缺陷 T细胞、细胞、NK细胞功能缺陷细胞功能缺陷 病原体来源的抗原持续刺激淋巴细胞病原体来源的抗原持续刺激淋巴细胞 感染因素感染因素 活化的活化的T细胞、细胞、NK细胞持续增多细胞持续增多Th1细胞活化细胞活化 分泌细胞因子分泌细胞因子 肿瘤细胞肿瘤细胞 (IFN-、GMCSF 活化巨噬细胞活化巨噬细胞 活化的活化的T细胞、巨噬细胞浸润组织同时分泌细胞、巨噬细胞浸润组织同时
11、分泌 细胞因子细胞因子TNF、IL1、IL6等等 组织损伤组织损伤 第十四页，共五十二页。“细胞因子风暴导致所有临床表现细胞因子风暴导致所有临床表现 干扰素干扰素-IFN-IFN-白介素白介素-6-6，-10-10，-12-12，-16-16，-18-18 sIL-2R sIL-2RsCD25sCD25 肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子-(TFN-)-(TFN-)这些细胞因子源自过度活化的这些细胞因子源自过度活化的T T细胞和巨噬细胞，又进一步细胞和巨噬细胞，又进一步 促进巨噬细胞的持续性激活、增殖、侵潤、吞噬现象，同时促进巨噬细胞的持续性激活、增殖、侵潤、吞噬现象，同时 进一步造成杀伤进一步造成杀伤
12、 T T 细胞和细胞和 NK NK 细胞功能缺陷；受感染的细细胞功能缺陷；受感染的细 胞靶细胞不能溶解和去除而持续存在，导致多脏器功能胞靶细胞不能溶解和去除而持续存在，导致多脏器功能 损害，产生一系列临床病症。损害，产生一系列临床病症。第十五页，共五十二页。临床表现临床表现发发热热：早早期期多多见见发发热热，为为高高热热-稽稽留留热热、驰驰张张热热或或不不规规那那么么热热。体温峰值体温峰值38.538.5，持续，持续7 7天以上，可自行下降。天以上，可自行下降。肝、脾肿大：明显肿大，且进行性加重；可出现黄疸、腹水。肝、脾肿大：明显肿大，且进行性加重；可出现黄疸、腹水。皮疹：皮疹：20%20%患
13、者可有一过性皮疹，无特征性，常伴有高热。患者可有一过性皮疹，无特征性，常伴有高热。淋巴结肿大：约一半患儿淋巴结肿大，甚至为巨大淋巴结。淋巴结肿大：约一半患儿淋巴结肿大，甚至为巨大淋巴结。出出血血：因因血血小小板板减减少少，纤纤维维蛋蛋白白原原降降低低及及肝肝功功能能损损害害。本本病病常常有出血，可表现为皮肤出血、紫癜、淤斑、鼻衄及其他出血。有出血，可表现为皮肤出血、紫癜、淤斑、鼻衄及其他出血。第十六页，共五十二页。临床表现临床表现中中枢枢神神经经系系统统病病症症：晚晚期期多多见见，表表现现为为兴兴奋奋、抽抽搐搐、小小儿儿前前囟囟隆隆起起，颈颈强强直直、肌肌张张力力增增高高或或降降低低，第第6
14、6、7 7对对颅颅神神经经麻麻痹痹、共共济济失失调调，偏偏瘫瘫或全瘫，失明和意识障碍颅内压增高。或全瘫，失明和意识障碍颅内压增高。肺部病症：与肺部淋巴细胞和巨噬细胞浸润有关；肺部病症：与肺部淋巴细胞和巨噬细胞浸润有关；其它：可有乏力、厌食、体重增加、关节痛、胃肠道病症。其它：可有乏力、厌食、体重增加、关节痛、胃肠道病症。第十七页，共五十二页。实验室检查实验室检查n 全血细胞减少全血细胞减少n 转氨酶转氨酶 胆红素胆红素 铁蛋白铁蛋白 甘油三酯甘油三酯 纤维蛋白原纤维蛋白原n 巨噬细胞吞噬现象巨噬细胞吞噬现象 (吞噬吞噬RBCRBC、WBCWBC、PLT)PLT)注：输血、外科术后亦可见吞噬注：
15、输血、外科术后亦可见吞噬RBCRBC现象现象第十八页，共五十二页。吞噬现象吞噬现象第十九页，共五十二页。实验室检查实验室检查凝凝血血检检查查:纤纤维维蛋蛋白白原原降降低低、局局部部凝凝血血活活酶酶时时间间(APTT)(APTT)延延长长，肝肝功功能能损害者，凝血酶原时间损害者，凝血酶原时间(PT)(PT)延长。延长。脑脑脊脊液液:压压力力升升高高，细细胞胞数数增增多多，5-20106/L5-20106/L，但但以以淋淋巴巴细细胞胞为为主主，可有单核样细胞，蛋白升高，但也有脑炎病症明显而脑脊液正常者。可有单核样细胞，蛋白升高，但也有脑炎病症明显而脑脊液正常者。免免疫疫学学检检查查:家家族族性性H
16、PSHPS常常有有自自然然杀杀伤伤细细胞胞及及T T细细胞胞活活性性降降低低。ANAANA、Coombs testCoombs test可阳性可阳性 第二十页，共五十二页。实验室检查实验室检查骨骨髓髓检检查查：骨骨髓髓多多数数增增生生活活泼泼，在在骨骨髓髓涂涂片片的的尾尾部部可可发发现现单单独独存存在在或或成成团团分分布布的的噬噬血血细细胞胞性性组组织织细细胞胞增增生生，阳阳性性率率为为7575。但但有有少少数数病病例例早早期期仅仅表表现现为为增增生生活活泼泼，并并无无嗜嗜血血细细胞胞，病程晚期出现增生低下。病程晚期出现增生低下。影影像像检检查查：局局部部病病人人胸胸片片可可见见间间质质性性肺
17、肺浸浸润润，晚晚期期病病人人头头颅颅CTCT或或MRIMRI检检查查可可发发现现异异常常，其其改改变变为为陈陈旧旧性性或或活活动动性性感感染染，脱脱髓髓鞘鞘，出出血血，萎萎缩缩或或及及水水肿肿。有有时时亦亦可可通通过过CTCT检检查查发发现现脑脑部部钙钙化化。B B超超提示肝脾肿大。提示肝脾肿大。第二十一页，共五十二页。实验室检查实验室检查病病理理学学检检查查：肝肝、脾脾、淋淋巴巴结结、骨骨髓髓、N-SN-S、甲甲状状腺腺、肺肺、心心、肠肠、肾肾和和胰胰腺腺均均可可受受累累。在在单单核核-巨巨噬噬细细胞胞系系统统良良性性的的淋淋巴巴组组织细胞浸润、组织细胞有吞噬现象，以吞噬红细胞为主。织细胞浸
18、润、组织细胞有吞噬现象，以吞噬红细胞为主。第二十二页，共五十二页。诊诊 断断第二十三页，共五十二页。诊断指南诊断指南HLH-2004HLH-2004符合以下符合以下2 2项中项中1 1项者即可诊断项者即可诊断:1.1.分子生物学诊断符合分子生物学诊断符合HPSHPS 2.2.符合以下符合以下8 8项中项中5 5项者以上者项者以上者 1.1.发热；发热；2.2.脾肿大；脾肿大；3.3.全血细胞减少外周血全血细胞减少外周血2 2或或3 3系细胞减少系细胞减少 Hb Hb90g/L,90g/L,新生儿新生儿100g/L100g/L；血小板血小板100109/L100109/L；中性粒细胞中性粒细胞1
19、.0109/L1.0109/L；第二十四页，共五十二页。4.4.高高甘甘油油三三脂脂血血症症和和(或或)低低纤纤维维蛋蛋白白原原血血症症，甘甘油油三三脂脂3.0mmol/L3.0mmol/L或或纤纤维蛋白原维蛋白原1.5g/L;1.5g/L;5.5.骨髓、肝、脾、淋巴结组织细胞非恶性增生伴嗜血细胞现象骨髓、肝、脾、淋巴结组织细胞非恶性增生伴嗜血细胞现象;6.NK6.NK细胞活性降低或完全缺少细胞活性降低或完全缺少;7.7.血清铁蛋白血清铁蛋白500mg500mgL L；8.8.可溶性可溶性CD25(IL-2CD25(IL-2受体受体)2400u)2400umlml；第二十五页，共五十二页。鉴鉴
20、 别别 诊诊 断断第二十六页，共五十二页。原发与继发鉴别原发与继发鉴别原原发发：家家族族遗遗传传性性，近近亲亲结结婚婚基基因因缺缺陷陷，2 2岁岁前前发发病病多多见见，病病情情重重，易易于于反反复复，NKNK细细胞胞活活性性进进行行性性减减低低，HSCTHSCT为为目目前前唯唯一一根根治治性性治治疗疗手手段段。在在2 2岁岁前前发发病病者者多多提提示示为为家家族族性性HPSHPS，而而8 8岁岁后后发发病病者者，那那么么多考虑为继发性多考虑为继发性HPSHPS。继继发发：无无家家族族史史，无无基基因因缺缺陷陷，多多有有明明确确诱诱因因或或根根底底疾疾病病，8 8岁岁后后发发病者多，病情轻，病者
21、多，病情轻，NKNK细胞活性阶段性减低一般不需要细胞活性阶段性减低一般不需要HSCTHSCT治疗。治疗。注注意意：在在2-82-8岁岁之之间间发发病病者者，那那么么要要根根据据临临床床表表现现来来判判断断，如如果果还还难难肯肯定定，那那么么应应按按家家族族性性HPSHPS处处理理。其其次次要要与与恶恶性性组组织织细细胞胞病病恶恶组组相相鉴鉴别别，二二者者在在骨骨髓髓片片上上很很难难鉴鉴别别，但但HPSHPS要要比比恶恶组组常常见见得得多多。但但如如临临床床上上呈呈爆爆发发经经过过、严严重重肝肝功功能能损损害害、骨骨髓髓中中组组织织细细胞胞恶恶性性程程度度高高，特特别别是是肝肝、脾脾或或其其他他
22、器器官官发发现现异异常常组组织织细细胞胞浸浸润润，那那么么先先考考虑虑为为恶恶组组为为宜宜；否否那那么么应诊断为应诊断为HPSHPS。第二十七页，共五十二页。与其他疾病鉴别与其他疾病鉴别与全血细胞减少相关疾病鉴别与全血细胞减少相关疾病鉴别：恶性组织细胞病：骨髓见异常组织细胞，多无血脂改变。恶性组织细胞病：骨髓见异常组织细胞，多无血脂改变。再生障碍性贫血：肝脾不大，骨髓无噬血细胞。再生障碍性贫血：肝脾不大，骨髓无噬血细胞。白血病：骨髓及外周血可见原始细胞白血病：骨髓及外周血可见原始细胞其他疾病其他疾病：传染性单核细胞增多症传染性单核细胞增多症 败血症败血症 类风湿关节炎类风湿关节炎 系统性红斑狼
23、疮等。系统性红斑狼疮等。以上疾病均可合并继发以上疾病均可合并继发HLHHLH疾病，需鉴别疾病，需鉴别。第二十八页，共五十二页。恶性组织细胞病恶性组织细胞病MHMH本病无血脂改变，外周血或骨髓中可发现异常组织细胞：本病无血脂改变，外周血或骨髓中可发现异常组织细胞：外外周周血血、骨骨髓髓、淋淋巴巴结结、肝肝、脾脾等等组组织织中中可可找找到到恶恶性性组组织织细细胞胞，支支持持MHMH；恶恶性性组组织织细细胞胞对对乙乙酸酸 萘萘酚酚脂脂酶酶、酸酸性性磷磷酸酸酶酶染染色色阳阳性性，免免疫疫组组化化是是细细胞内胞内 链及链及 链均阳性；链均阳性；HPSHPS的中性粒细胞碱性磷酸酶活性可增高；的中性粒细胞碱
24、性磷酸酶活性可增高；MHMH血血清清铁铁蛋蛋白白和和血血管管紧紧张张素素转转换换酶酶增增高高，组组化化染染色色见见巨巨噬噬细细胞胞中中大量抗核蛋白酶；大量抗核蛋白酶；局部局部MHMH含有特异性染色体异常，如含有特异性染色体异常，如t(2t(2；5)5)等；等；第二十九页，共五十二页。郎格汉斯细胞组织细胞增生症郎格汉斯细胞组织细胞增生症LCHLCH发病是以婴儿多见，发病是以婴儿多见，2 2岁以上少见。岁以上少见。表表现现为为发发热热、皮皮疹疹、肝肝脾脾淋淋巴巴结结肿肿大大、肺肺部部浸浸润润、N-SN-S受受累累，但但LCHLCH的的皮皮疹疹为为特特异异性性皮皮疹疹，多多分分布布于于躯躯干干、胸胸
25、腹腹部部、发发际际、耳后及颈部，可与耳后及颈部，可与HPSHPS的一过性皮疹鉴别，的一过性皮疹鉴别，LCHLCH常常出出现现骨骨骼骼破破坏坏，活活检检组组织织在在电电镜镜下下见见到到含含有有BirbeckBirbeck颗颗粒粒的的郎格汉斯细胞是诊断郎格汉斯细胞是诊断LCHLCH的主要依据。的主要依据。第三十页，共五十二页。并发症并发症出血出血感染感染多脏器功能衰竭多脏器功能衰竭弥散性血管内凝血弥散性血管内凝血第三十一页，共五十二页。治治 疗疗第三十二页，共五十二页。治疗原那么治疗原那么原发性或病因不明、未检出明显潜在疾病者原发性或病因不明、未检出明显潜在疾病者 1.1.支持治疗支持治疗 2.2
26、.并发症治疗并发症治疗 3.3.同种异体造血干细胞移植同种异体造血干细胞移植继发性噬血细胞综合征继发性噬血细胞综合征 1.1.查明病因查明病因 2.2.治疗根底病与噬血细胞综合征并重治疗根底病与噬血细胞综合征并重第三十三页，共五十二页。原发性噬血细胞综合征原发性噬血细胞综合征一旦确诊，尽早一旦确诊，尽早HLH-2004HLH-2004方案治疗。方案治疗。有条件尽早行有条件尽早行HSCTHSCT方能根治方能根治第三十四页，共五十二页。继发性噬血细胞综合征继发性噬血细胞综合征病病情情稳稳定定、病病症症轻轻，先先选选择择糖糖皮皮质质激激素素，如如不不能能控控制制再再加加用用CSACSA及及VP-16
27、.VP-16.EBVEBV相关者早期使用相关者早期使用VP-16VP-16效果较好效果较好持续病毒感染者每持续病毒感染者每4 4周输注丙球周输注丙球0.5g/(kg.0.5g/(kg.次次)重症病例行血浆置换重症病例行血浆置换巨巨噬噬细细胞胞活活化化综综合合征征相相关关者者建建议议强强免免疫疫抑抑制制治治疗疗大大剂剂量量甲甲泼泼尼龙、尼龙、CSA/DEXCSA/DEX方案大剂量丙球效果好，无效采用方案大剂量丙球效果好，无效采用HLH-2004HLH-2004对对HLH-2004HLH-2004方案无效或者复发，建议尽早行方案无效或者复发，建议尽早行HSCTHSCT第三十五页，共五十二页。HSC
28、T指征指征原发性原发性HLHHLHNKNK细胞活性持续降低细胞活性持续降低无无明明确确阳阳性性家家族族史史或或基基因因突突变变，但但诱诱导导治治疗疗8 8周周未未缓解缓解停药后复发者停药后复发者是是否否疾疾病病缓缓解解后后移移植植成成功功率率高高于于疾疾病病活活动动期期移移植植尚尚有争议有争议第三十六页，共五十二页。HLH-2004HLH-2004方案方案早期治疗：早期治疗：地塞米松地塞米松DexDex：每日：每日10mg/m2 10mg/m2，每，每2 2周减半量，周减半量，第第7 7周每日周每日1.25mg/m21.25mg/m2，第，第8 8周后间歇疗法。周后间歇疗法。足叶已甙足叶已甙V
29、P16VP16：150mg/m2150mg/m2，每周，每周2 2次共次共2 2周，周，以后每以后每2 2周一次，共周一次，共6 6周。周。环孢菌素环孢菌素A A：每日：每日4 46mg/kg6mg/kg注意血药浓度监测，共一年注意血药浓度监测，共一年 甲氨蝶呤甲氨蝶呤MTXMTX鞘内注射：第鞘内注射：第3 36 6周每周周每周1 1次，共次，共4 4次。次。维持治疗：维持治疗：足叶已甙足叶已甙VP16VP16：150mg/m2150mg/m2，每，每2 2周周1 1次，共一年。次，共一年。地塞米松地塞米松DexDex：每日每日10mg/m2 10mg/m2，每，每2 2周用周用3 3天，共一
30、年。天，共一年。第三十七页，共五十二页。作用机制作用机制足叶已甙较好的细胞凋亡始动因子足叶已甙较好的细胞凋亡始动因子环孢菌素环孢菌素A A：降低：降低T T细胞活性细胞活性地塞米松：地塞米松：抗炎、促凋亡及很强的脑膜穿透作用抗炎、促凋亡及很强的脑膜穿透作用第三十八页，共五十二页。第三十九页，共五十二页。挽救治疗挽救治疗第四十页，共五十二页。第四十一页，共五十二页。抗人胸腺球蛋白抗人胸腺球蛋白ATGATGl根根据据病病情情轻轻重重给给予予总总剂剂量量25mg/kg25mg/kg或或50mg/kg50mg/kg，分分5d5d给给予予。初初始始剂剂量量逐逐渐渐加加量量至至患患儿儿能能完完全全耐耐受受
31、。同同时时给给予甲泼尼龙予甲泼尼龙4mg/(kg.d)4mg/(kg.d)连用连用5d5d后缓慢减量后缓慢减量l一线和二线治疗一个疗程缓解率分别为一线和二线治疗一个疗程缓解率分别为82%82%和和50%50%第四十二页，共五十二页。COPCOP方案方案l诱导治疗：诱导治疗：l 环磷酰胺环磷酰胺0.3g/m2,10.3g/m2,1次次/周，连用周，连用8 8周周l 长春新碱长春新碱1.4mg/m2,11.4mg/m2,1次次/周，连用周，连用8 8周周l 泼泼尼尼松松60mg/60mg/m2.d),m2.d),口口服服，每每2 2周周减减半半量，第量，第8 8周减停周减停第四十三页，共五十二页。
32、COPCOP方案方案维持治疗：维持治疗：4 4周周1 1疗程疗程 环磷酰胺环磷酰胺0.3g/m2,0.3g/m2,第第1d,1d,第第8d8d，连用，连用4-64-6疗程疗程 长春新碱长春新碱1.4mg/m2,1.4mg/m2,第第1d,1d,第第8d8d，连用，连用4-64-6疗程疗程 泼泼尼尼松松20mg/20mg/m2.d),m2.d),口口服服，连连用用14d,14d,连连用用4-64-6疗疗程程 COP COP治疗成人治疗成人1 1年生存率年生存率66.7%66.7%第四十四页，共五十二页。氟达拉滨联合大剂量激素氟达拉滨联合大剂量激素氟达拉滨：氟达拉滨：25mg/25mg/m2.d)
33、,m2.d),第第1-3d1-3d甲泼尼松：甲泼尼松：5mg/5mg/kg.d),kg.d),逐渐减量逐渐减量可选择加用丙种球蛋白：可选择加用丙种球蛋白：0.4g/0.4g/kg.d),kg.d),第第1-71-7天。天。治疗成人治疗成人HLHHLH总体生存率总体生存率63%63%。第四十五页，共五十二页。环孢素环孢素CSACSA：6mg/kgd6mg/kgd，分分2 2次次用用药药，从从第第一一天天开开始始口口服服，根根据据血血药药浓浓度度调调整整剂剂量量服服药药2h2h后后：200400200400 g/dlg/dl。第四十六页，共五十二页。其他方案其他方案CD52CD52单抗、抗单抗、抗
34、CD25CD25单抗、单抗、TNFTNF抑制剂抑制剂 第四十七页，共五十二页。预预 后后第四十八页，共五十二页。预后未经治疗患儿平均存活期为未经治疗患儿平均存活期为2 2个月，个月，HLH-94HLH-94方案方案5 5年生存率年生存率54%54%。HSCTHSCT后总体生存率后总体生存率62%62%细菌感染相关者预后较好细菌感染相关者预后较好EBEB病毒相关噬血细胞综合征死亡率病毒相关噬血细胞综合征死亡率18%24%18%24%肿瘤相关性噬血细胞综合征死亡率肿瘤相关性噬血细胞综合征死亡率100%100%第四十九页，共五十二页。预后 注注意意：年年龄龄小小66月月龄龄、病病程程大大于于1 1个
35、个月月、中中枢枢神神经经系系统统受受累累、白白蛋蛋白白低低25g/L2000U/L2000U/L、NKNK细细胞胞比比例明显下降例明显下降3%3%、EBVEBV感染预后较差。感染预后较差。第五十页，共五十二页。第五十一页，共五十二页。内容总结噬血细胞综合征。发热：早期多见发热，为高热-稽留热、驰张热或不规那么热。淋巴结肿大：约一半患儿淋巴结肿大，甚至为巨大淋巴结。肺部病症：与肺部淋巴细胞和巨噬细胞浸润有关。恶性组织细胞对乙酸萘酚脂酶、酸性磷酸酶染色阳性，免疫组化是细胞内链及链均阳性。巨噬细胞活化综合征相关者建议强免疫抑制治疗大剂量甲泼尼龙、CSA/DEX方案大剂量丙球效果好，无效采用HLH-2004。谢谢大家第五十二页，共五十二页。
