1、恶性淋巴瘤诊断与治疗进展恶性淋巴瘤诊断与治疗进展 温宏升 定义v淋巴细胞发生了恶变即称为淋巴瘤，多起源于淋巴结，少数原发于淋巴结外器官，晚期可广泛侵犯而累及周身。v分为霍奇金淋巴瘤(Hodgkins Lymphoma,HL)和非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkins Lymphoma,NHL)。vHD 流行病学流行病学v发病率 我国：男1.39/10万,女0.84/10万 欧美：男16.6/10万,女11.2/10万 城市高于农村，上海4.52/104.52/10万万；逐年增加趋势v好发年龄:本病可发生于任何年龄,但随年龄增长而发病增多。男较女为多。HL/NHL构成比 v国外 HL 25%-4
2、0%/NHL 60%-75%v我国HL 8%-11%/NHL 89%-91%HL的病理分类的病理分类v1965年Rye分类v1 结节硬化型v2 混合细胞型 v3 淋巴细胞为主型v4 淋巴细胞减少型v2008WHO分类v结节性淋巴细胞为主型结节性淋巴细胞为主型(5%）：）：L&H型R-S细胞，爆米花样肿瘤细胞，LCA+,CD20+,EMA+.不表达CD15-,CD30-。年轻男性，10年生存期80%v经典型霍奇金淋巴瘤：经典型霍奇金淋巴瘤：R-S细胞细胞，LCA-，CD20+(40%)，EMA-,CD15+/-,CD30+）v结节硬化型（结节硬化型（60-80%)v混合细胞型 (25-30%)v
3、富淋巴细胞的经典型（5%）v淋巴细胞减少型 （1%)图图1 Reed-Sternberg细胞细胞NHL的分类NHL工作分类方案（NCI，1982）v低度恶性低度恶性 1 小淋巴细胞性 2 滤泡型小裂细胞为主性 3 滤泡型小裂细胞和大细胞混合性v中度恶性中度恶性 4 滤泡型大细胞为主性 5 弥漫型小裂细胞性 6 弥漫型小和大细胞混合性 7 弥漫型大细胞性v高度恶性高度恶性 8 免疫母细胞性 9 淋巴母细胞性 10 小无裂细胞性v杂类杂类 蕈样肉芽肿，组织细胞性，髓外浆细胞瘤，其他2001WHO-NHL分类v惰性惰性NHL-低度恶性低度恶性 v侵袭性侵袭性NHL-中度恶性中度恶性 v高侵袭性高侵袭
4、性NHL-高度恶性高度恶性 2001WHO-NHL分类：(一)B细胞淋巴瘤1、前驱前驱B淋巴母细胞白血病淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（淋巴瘤（ALL/LBL）2、B-慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)3、B-前淋巴细胞白血病（B-PLL）4、淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL）5、脾边缘区B细胞淋巴瘤，+/-绒毛状淋巴细胞（SMZL）6、毛细胞白血病（HCL）7、浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤（PCM/PCL）8、MALT型节外边缘区型节外边缘区B 细胞淋巴瘤（细胞淋巴瘤（MALT-MZL）（）（5）9、淋巴结边缘区B 细胞淋巴瘤，+/-单核细胞样B 细胞（MZL）10、滤泡淋巴瘤（滤泡淋巴瘤（
5、FL）（）（22）*11、套细胞淋巴瘤（套细胞淋巴瘤（MCL）（）（6）12、弥漫性大细胞淋巴瘤（弥漫性大细胞淋巴瘤（DLBCL）（31）*13、伯基特（伯基特（Burkitt）淋巴瘤（）淋巴瘤（BL）2001WHO-NHL分类：(二)T/NK细胞淋巴瘤1、前驱前驱T淋巴母细胞白血病淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（淋巴瘤（T-ALL/T-LBL）2、母细胞性NK细胞淋巴瘤3、慢性T淋巴细胞白血病/淋巴瘤（T-CLL/T-PLL）4、颗粒T淋巴细胞白血病（T-LGL）5、侵袭性NK细胞白血病（ANKCL）6、成人T细胞淋巴瘤/白血病（ATCL/L）7、节外、节外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型（细胞淋巴瘤，鼻
6、型（NK/TCL）*8、肠病型肠病型T细胞淋巴瘤（细胞淋巴瘤（ITCL）*9、肝脾T细胞淋巴瘤10、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤11、菌样霉菌病/赛塞里(Sezary)综合征(MF/SS)*12、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL),T和非T非B细胞,原发性皮肤型13、周围T细胞淋巴瘤(PTL)（6）14、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(AITCL)15、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL),T和非T非B细胞,全身型*I期：病变涉及一个淋巴结期：病变涉及一个淋巴结 区区(I)或一个淋巴结或一个淋巴结 外器官或组织的局外器官或组织的局 限病变限病变(IE)淋巴瘤分期(1970年Ann Arbor分期)：II期：病变
7、涉及膈肌一侧期：病变涉及膈肌一侧 的两个或更多个淋的两个或更多个淋 巴结区巴结区(II)，或一个，或一个 以上淋巴结区及一以上淋巴结区及一 个结外器官或组织个结外器官或组织 的局限病变的局限病变(IIE)。III期：病变涉及膈肌两侧淋巴结期：病变涉及膈肌两侧淋巴结 区区(III)，或膈肌两侧淋巴，或膈肌两侧淋巴 结病变伴发结外器官或组结病变伴发结外器官或组 织的局限病变织的局限病变(IIIE)，或有，或有 脾脏的侵犯脾脏的侵犯(IIIS)，或两者，或两者 都有侵犯都有侵犯(IIIES)。IV期：在淋巴结，脾脏，咽淋巴期：在淋巴结，脾脏，咽淋巴 结环之外，一个或多个结结环之外，一个或多个结 外器
8、官或组织的广泛侵犯外器官或组织的广泛侵犯 (如骨髓，肺，胸膜，肝脏，如骨髓，肺，胸膜，肝脏，骨骼，皮肤骨骼，皮肤)。A组：无周身症状。组：无周身症状。B组：体温组：体温38度以上，连续度以上，连续3天以上，天以上，排除感染因素；排除感染因素；6个月内体重减轻个月内体重减轻10%以上；盗汗以上；盗汗临床表现霍奇金病霍奇金病v首见症状首见症状:淋巴结肿大(60%-80%)无痛性、进行性肿大，表面光滑，质地较韧，触之如乒乓球感，或像鼻尖的硬度。以颈部和锁骨上淋巴结肿大最常见.v 压迫症状压迫症状:疼痛、纵隔压迫 咳嗽、胸闷、气急、上腔静脉压迫症等v 全身症状全身症状:发热、乏力、全身瘙痒等v 浸润症
9、状浸润症状:肺、胸腔积液、胸腰椎骨质破坏非霍杰金淋巴瘤非霍杰金淋巴瘤局部表现局部表现v淋巴瘤最典型的表现是无痛性、进行性淋巴结肿大。v纵隔肺胸膜v肝与脾,消化道：食管、胃、小肠、大肠v皮肤v骨髓、甲状腺、乳腺#、胸腺、肾上腺v神经系统v泌尿生殖系统骨骼系统非霍杰金淋巴瘤非霍杰金淋巴瘤v全身表现全身表现v约半数患者还可能出现发热、盗汗、乏力、消瘦、食欲缺乏、皮疹、瘙痒、贫血等全身症状。v出血、贫血、感染v合并自身免疫性疾病 诊断诊断v确诊依靠病理检查：形态学确诊依靠病理检查：形态学+免疫组化免疫组化#v初诊不行穿刺！初诊不行穿刺！v以下情况下应高度重视恶性淋巴瘤的可能，及早淋以下情况下应高度重视
10、恶性淋巴瘤的可能，及早淋巴结活检巴结活检 （1 1）不明原因的）不明原因的进行性淋巴结肿大进行性淋巴结肿大，尤其是在部位、，尤其是在部位、硬度、活动度方面符合淋巴瘤特点；硬度、活动度方面符合淋巴瘤特点；（2 2）“淋巴结结核淋巴结结核”、“慢性淋巴结炎慢性淋巴结炎”经正规疗经正规疗程的抗结核或一般程的抗结核或一般抗炎治疗无效抗炎治疗无效时；时；（3 3）不明原因的长期低热或周期性）不明原因的长期低热或周期性发热发热，特别是伴，特别是伴有有皮痒皮痒、多汗、多汗、消瘦消瘦、及、及淋巴结肿大淋巴结肿大。辅助检查辅助检查一、化验：一、化验：v 三大常规三大常规v生化检查：肝肾功能，心肌酶生化检查：肝肾
11、功能，心肌酶-LDH、ESR、AKP（AKP升高或血钙增加，提示累及骨髓；升高或血钙增加，提示累及骨髓；ESR、LDH升高提示预后不良）。升高提示预后不良）。v免疫学检查：免疫学检查：乙肝乙肝、丙肝、丙肝、HIV、EBV、HTLV（人类嗜（人类嗜T淋巴细胞病毒）淋巴细胞病毒）二、影像学检查二、影像学检查v 胸片、CT、超声检查v PET/PET-CT：越来越多地应用于HL 和弥漫大B淋巴瘤的分期性诊断和预后的预测，特别是治疗中期PET-CT结果对于预后的预测，将直接导致对后续治疗方法的调整。v 三、骨髓检查三、骨髓检查v活检活检优于骨穿。优于骨穿。vHL多为非特异性，局灶性，重复或多部位检多为
12、非特异性，局灶性，重复或多部位检查能提高阳性率。查能提高阳性率。v NHL更易侵犯骨髓更易侵犯骨髓,诊断时30%-40%有骨髓侵犯，骨髓检查后20%临床分期有改变。四、染色体及基因检测四、染色体及基因检测v染色体易位和染色体数目异常。t(9:22)(q34;q11.2);t(8;14)(q24;q32),t(14;18)(q32;q21),t(11;14)(q13;q32)染色体7、3、12三体v基因异常：基因异常：bcr/abl-格列卫（伊马替尼靶点）,bcl-2,IgHv慢性慢性淋巴结炎最常见淋巴结炎最常见 压痛 光滑、活动性较好 淋巴引流区域感染史 抗感染治疗后缩小v嗜酸性肉芽肿、结节病
13、、癌淋巴结转移等相鉴别。v甲状腺结节甲状腺结节v淋巴结活检通常是最好的鉴别手段。鉴别诊断v长期不明原因发热长期不明原因发热 排除感染性、风湿免疫性引起；寻找淋巴结肿大或节外器官或组织占位证据 ，必要的影像学检查，胃肠镜检查。v深部淋巴结肿大或节外器官或组织占位深部淋巴结肿大或节外器官或组织占位 要考虑到淋巴瘤可能，鉴别依赖病理检查恶性淋巴瘤治疗vHL治疗 经典型HL I、II期 III-IV期 结节型淋巴细胞为主型vNHL治疗：仅用放疗已不再作为早期仅用放疗已不再作为早期HL的标准治疗，的标准治疗，因其复发率高并因其复发率高并易诱发第二肿瘤。采用放、化疗结合的方法，疗效提高易诱发第二肿瘤。采用
14、放、化疗结合的方法，疗效提高25%。放化疗结合，放化疗结合，90%以上的以上的HL可获治愈。可获治愈。I、II期经典型HL：I、II期经典型HL：v无不良预后因素：ABVD2-4或Stanford V2 +受累野放射治疗(IFRT)20-30GY（1A类证据）或ABVD单独（2B类证据），若未CR再加放疗 v有不良预后因素，有巨块：ABVD4-6或Stanford V3+IFRT 36GY v有不良预后因素，无巨块：ABVD4-6或Stanford V3+IFRT 30GYIII-IV期经典型HL v低危组 ABVD6或Stanford V3 IFRT30-36GYv高危组（IPS4）:增强的
15、BEACOPP方案4IFRT30-36GYvIPSIPS评分（评分（1 1分分/项）项）v白蛋白 4G/LvHB 10.5G/Lv男 v45岁v4期v白细胞增多 15000v淋巴细胞减少 8%，600结节型淋巴细胞为主型结节型淋巴细胞为主型v惰性过程vIA、IIA 期：IFRT 30-36v其余：化疗（ABVD、CHOP、CVP、EPOCH）化疗+IFRT 美罗华 美罗华+化疗 等待观察v多年后进展者有转化为弥漫大B淋巴瘤可能HDHD常用联合方案常用联合方案 Stanford V Stanford V Stanford V Stanford V 方案的用法方案的用法BEACOPP方案 复发或难
16、治性复发或难治性HDHD的治疗的治疗v二线化疗方案可选择NHL二线方案：DHAP，GDP#，ESHAP，ICE,CNP等vABMT、APBSCT可选择。NHL治疗原则惰性惰性NHL:1,2期放疗；3，4期观察等待；出现症状治疗（COP，Rituximb,Fudarabine）侵袭性侵袭性NHL：CHOP或CHOP-like或其它高侵袭性高侵袭性NHL（类似ALL：LSA2L2，CODOX-M/IVAC）慢淋白血病慢淋白血病/小淋巴细胞淋巴瘤小淋巴细胞淋巴瘤v生物标记：CD5,19,23,20;zap70,del17v治疗：苯丁酸氮芥强的松利妥昔单抗 氟达拉宾CTX 利妥昔单抗 COP，CHOP
17、利妥昔单抗（CD20单抗）阿仑单抗（CD52单抗）利妥昔单抗(美罗华)v联合 CVP（R-CVP）与CVP 方案一线治疗晚期惰性非霍奇金淋巴瘤的三期随机对照试验显示：vTTF(治疗失败时间)（27个月 vs.7 个月）;v无进展生存期 PFS （32 个月 vs 15个月）;v总缓解率（81%vs 57%)，完全缓解率（41%vs 10%）;v同时伴随极小的附加毒性。CHOPCHOP方案方案v(C)(C)环磷酰胺环磷酰胺 750mg/m2750mg/m2，静注，静注 第第1 1天天 v(H)(H)阿霉素阿霉素 50mg/m250mg/m2，静注静注 第第1 1天天 v(O)(O)长春新碱长春新
18、碱 1.4mg/m2 1.4mg/m2 静注静注 第第1 1天天 v(P)(P)强的松强的松 100mg/m2100mg/m2，口服，口服 第第1-51-5天天 2121或或1414天一周期天一周期滤泡性淋巴瘤v生物标记：CD10,20，BCL-2v分级：按中心母细胞数量分级 1,2级：按惰性淋巴瘤 3级：按弥漫大B边缘区淋巴瘤v生物标记：CD20+，CD5-,10-v胃边缘区淋巴瘤：1期、且HP+者：抗菌素（阿莫西林胶囊+甲 硝唑）+质子泵抑制剂 3月后复查 其余：IFRT、化疗、利妥昔单抗v脾边缘区淋巴瘤：与丙肝有关，治疗丙肝可能消退套细胞淋巴瘤v生物标记：cyclinD+,CD5+,20
19、+,43+v一线：R-CHOP，R-EPOCH，R-Hyper-CVADv二线：FC、FCMR、苯丁酸氮芥 沙利度胺、雷利度胺 硼替佐米v难治 EPOCH方案：vVP-16 50mg/m2 ADM 10mg/m2 VCR 0.4mg/m2 化疗泵 CIV 24h，d14；vCTX 750mg/m2，静脉滴注，d5；v强的松片,60mg/m2/d，d15；v21d为1个疗程。Hyper-CVAD方案v环磷酰胺 400mg，p12h d1-3;v地塞米松地塞米松 40mg qd d1-4,d11-14;v西艾克 4mg d4,d11;v吡柔比星 80mg d4)，弥漫大B细胞淋巴瘤v生物标记：CD
20、20+，CD45+vPET-CT检查意义大v6-8个周期R-CHOP21(1A级推荐).R-CHOPl4,R-EPOCH方案(2B级推荐)IFRTvR-DHAP,R-MINE,R-GDP侵袭性NHL国际预后指数 IPI利妥昔单抗v 利妥昔单抗全面提高患者总生存率10%以上，仅伴随极小的毒副作用。v3年总生存率：62%(R-CHOP)vs.51%(CHOP)v5年总生存率：58%(R-CHOP)vs.45%(CHOP)vDHAP方案 顺铂20mg/m2,第15天;阿糖胞苷1g/m2,q12h,第12天;地塞米松40mg,第14天vGDP方案 吉西他滨1000mg/m2,第1天和第8天 顺铂 20
21、30mg/m2,第1-3天,地塞米松注射液40mg/天,第1-4天vMINE方案：异环磷酰1.3 g/m2，第13天；美斯钠400 mg，于IFO后0，4、8 h，第13天；米托蒽醌8 mg/m2，第一天；足叶乙甙65 mg/m2，第13天。伯基特淋巴瘤v生物标记：CD10,19,20,22+,sIg+,Ki67+(100%)v短疗程强烈化疗 CODOX-M（CTX，VCR，ADM，H-MTX）IVAC（IFO+VP16+H-Ara-C）淋巴母细胞淋巴瘤/白血病#v生物标记：CD10,19,20+，TdT+CD 2,4,8+,CD3-v按急性淋巴细胞白血病化疗（长疗程大剂）CALGB-ALL
22、诱导缓解、强化、维持三阶段外周T细胞淋巴瘤v白血病型-成人T细胞淋巴瘤/白血病v节外型鼻腔NK/T细胞淋巴瘤#v节内型 外周T细胞淋巴瘤 非特指 血管免疫母细胞型 间变大细胞型 ALK+系统型-预后好 ALK-系统型 原发皮肤型-惰性v生物标记：CD4,8，30+v无标准化疗方案 CHOP最常用v鼻腔NK/T细胞淋巴瘤：含左旋门冬酰胺酶方案与放疗结合v阿仑单抗、硼替佐米皮肤淋巴瘤v蕈样肉芽肿-惰性，可转化为大细胞淋巴瘤vSezary综合征-侵袭性，血液受侵和淋巴节肿大 血液中Sezary细胞大于15%vTNM分期v生物标记：CD3,4,5+,CCR4+,CD45RO+v局部治疗局部治疗：激素、化疗药（氮芥软膏）、生物制剂（干扰素、维A酸、电子线放疗、光化学治疗（补骨脂素或其衍生物加紫外线）v生物治疗生物治疗：干扰素、维A酸、阿仑单抗v系统性化疗系统性化疗：MTX、GEM、CTX、苯丁酸氮芥，VP16，脂质体阿霉素等v生物化疗生物化疗 谢谢 谢！谢！
