1、2023，Vol.26 No.4Journal of Guangxi University of Chinese Medicine中医药调控线粒体自噬相关信号通路防治心力衰竭的研究进展周家谭1，卢健棋2*，罗文宽1，杨敏1（1.广西中医药大学，广西南宁530200；2.广西中医药大学第一附属医院，广西南宁530023）关键词：心力衰竭；线粒体自噬；中医药疗法；综述中图分类号：R285.5文献标识码：A文章编号：2095-4441（2023）04-0066-05引文格式：周家谭，卢健棋，罗文宽，等.中医药调控线粒体自噬相关信号通路防治心力衰竭的研究进展 J.广西中医药大学学报，2023，26（4
2、）：66-70.收稿日期：2022-05-22基金项目：国家自然科学基金地区基金项目（编号：82160887）；广西自然科学基金项目（编号：2021GXNSFBA196018）；广西自然科学基金面上项目（编号：2021GXNSFAA220111）第一作者简介：周家谭，女，贵州三都人，在读硕士研究生，研究方向：心血管疾病防治研究*通信作者：卢健棋（1963），广西平南人，教授，主任医师，研究方向：心血管疾病防治研究；E-mail：心力衰竭（heart failure，HF）简称“心衰”，是心脏功能发生障碍导致心室泵血功能受损引起的循环障碍症候群。心衰是心血管疾病发展的终末阶段和主要死因。据估计，
3、全球死于心血管疾病的人数将从2002年的 1 670万人增加到 2030年的 2 330万人，心血管疾病将成为全球的首要死亡原因1。因此，临床迫切需要新的方法和手段来防治心衰。线粒体自噬是一种高度保守线粒体降解的过程，其目的是控制和去除功能失调或多余的线粒体，及时清除受损心肌细胞内的线粒体，对预防心衰和心室重构具有重要的意义。本文就中医药通过调控线粒体自噬相关信号通路，从而防治心力衰竭的研究进展概述如下。两虚型失眠患者中的临床应用 J.中国实用护理杂志，2019（29）：2280-2284.35薄智云.腹针疗法 M.北京：中国中医药出版社，2012：7.36吴陈秀.腹针联合上肢功能锻炼治疗乳腺
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5、薄氏腹针治疗乳腺癌化疗后恶心呕吐的疗效观察 J.数理医药学杂志，2015，28（9）：1295-1296.（编辑陈明伟/蒙健林）662023 年 第 26 卷 第 4 期广西中医药大学学报1线粒体自噬线粒体是真核细胞内具有双层膜结构的细胞器，是真核动物细胞内能量转换和生物氧化的主要场所，可通过氧化磷酸化合成三磷酸腺苷（ATP）为机体提供能量，并参与调节细胞的一系列新陈代谢活动2。2005年，Lemasters3首次提出“线粒体自噬”观点，细胞利用自噬小体选择性吞噬和降解细胞内衰老、损伤或功能障碍的线粒体，维持细胞内线粒体质量和数量的稳定3。在心脏受损期间，线粒体自噬上调可帮助清除受损的线粒体并
6、防止氧化损伤和心肌细胞死亡，然而持续上调又可导致线粒体过度清除，使肌细胞线粒体减少而无法产生足够的ATP，不能维持心脏持续收缩功能，因此线粒体自噬功能障碍又可导致各种心脏疾病的发生，包括心力衰竭4。目前线粒体自噬相关信号通路包括PTEN诱导假定激酶1（PINK1）/帕金森病蛋白（Parkin）、腺病毒E1B 19-kDa相互作用蛋白3（BNIP3）/Nip3样蛋白X（NIX）、FUN14结构域蛋白1（FUNDC1）、磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3K）/蛋白激酶 B（Akt）和端序列蛋白质如Atg32等。1.1PINK1/Parkin信号通路PINK1/Parkin通路是目前研究较多的线粒体自噬通
7、路，其表达量在一定程度上反映了线粒体自噬的水平。相关研究表明，PINK1/Parkin信号通路是调节线粒体功能、线粒体自噬以及维持心肌细胞形态的关键途径5-6。PINK1是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，其N端具有线粒体靶向序列、一个螺旋跨膜片段和一个高度保守的激酶结构域7。在生理状态下，PINK1在线粒体外膜转运蛋白的作用下进入线粒体内部，并被蛋白酶降解。而在病理状态下，PINK1线粒体被去极化改变后，PINK1 进入线粒体的路径被阻断，并集聚在线粒体外膜，通过自身磷酸化完成激活。激活后的PINK1募集并酸化Parkin，促进其向线粒体的易位。Parkin是一种胞质E3泛素连接酶，被PINK1磷酸化
8、后，激活其E3连接酶活性，它可以泛素化许多线粒体表面蛋白，如线粒体融合蛋白 1，2（Mfn1，2）和 电 压 依 赖 性 阴 离 子 通 道-1（VDAC1），促进线粒体自噬去除5，8。1.2BNIP3/NIX信号通路BNIP3和NIX是线粒体外膜的凋亡蛋白，BNIP3 属于促凋亡 B 细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）蛋白的BH3亚家族成员。BNIP3可以通过隔离Bcl-2和 Bcl-XL，间接激活Bcl-2相关X蛋白（Bax）和Bak介导的线粒体功能障碍、线粒体凋亡9。研究表明，BNIP3和NIX是同源的，都是线粒体自噬的重要分子介质，在线粒体自噬调控中作用明显，尤其在缺氧或低氧条件下更为显著。
9、缺氧条件下，缺氧诱导因子-1（HIF-1）快速稳定，并诱导线粒体外膜（OMM）的蛋白BNIP3和NIX的表达，这两种蛋白质均含有一个LC-3相互作用区（LIR），通过它直接与 LC3 结合，从而参与受体介导的线粒体自噬清除缺氧期间氧化损伤的线粒体10。1.3FUNDC1信号通路FUNDC1于2012 年首次被报道为一种新型的缺氧诱导的线粒体自噬受体，位于线粒体外膜（OMM）上，是具有3个-螺旋跨膜结构域的蛋白质，其N 末端 LIR暴露于细胞质，可选择性地响应缺氧或缺血刺激11-12。与 BNIP3 和 NIX 类似，FUNDC1 是一种缺氧诱导的线粒体接头，通过 LIR（LC3-interac
10、ting region）基序直接与 LC3 结合。在缺氧条件下，自噬预起始复合物的关键成分ULK（unc-51-like autophagy activating kinase）1激酶易位至线粒体，在线粒体中磷酸化FUNDC1，增强 FUNDC1与 LC3的相互作用，促进线粒体自噬13。正常情况下，FUNDC1在FUNDC1 的赖氨酸70（K70）点位与视神经萎缩蛋白1（OPA1）结合，再通过相互作用来调节线粒体融合。而在应激条件下，FUNDC1 K70A突变体降低了OPA1和FUNDC1 之间的相互作用，且增强了动力蛋白基因（DNM1L）线粒体转位，从而诱导线粒体自噬和线粒体断裂14。1.4
11、PI3K/Akt信号通路研究表明，PI3K 是一种保守的信号转导酶家族，参与细胞生长、周期进入、迁移和存活的调控，PI3K介导的3，4，5-三磷酸磷脂酰肌醇（PIP3）的生成导致Akt聚集到细胞膜上，然后通过磷脂酰肌醇依赖激酶1（PDK-1）将其激活并磷酸化15-16。PI3K/Akt通路激活可促进血红素加氧酶-1（HO-1）诱导，然HO-1的诱导可以抵御脂多糖（LPS）诱导的线粒体质量下降，保留了线粒体融合或裂变的动态过程，促进线粒体生物发生，促进线粒体吞噬，清除受损线粒体16。1.5AMPK/mTOR 信号通路单磷酸腺苷活化的蛋白激酶（AMPK）即AMP依赖的蛋白激酶，是生物能量代谢调节的
12、关键分子，雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是细胞生长和增殖的重要调节因子。AMPK/mTOR是广泛存在于多种哺乳动物细胞中的经典自噬信号通路，AMPK 能通过磷酸化unc-51样激酶1/2（Ulk1/2）来负性调控 mTOR的活性，从而诱导细胞发生线粒体自噬在内的一系列细胞自噬过程17-18。1.6Atg32信号通路Atg32是由一个N端43 kDa 胞质结构域、一个预测的单螺旋跨膜（TM）结构域和一个 C端 13 kDa线粒体 IMS结构域构成的线粒体自噬 672023，Vol.26 No.4Journal of Guangxi University of Chinese Medicine蛋白。在
13、酵母细胞里，Atg32能将Atg11募集到线粒体表面并定位核心 Atg蛋白组装位点以进行线粒体自噬19。Atg32 蛋白中存在 Rsp5 结合基序（LPKY），Rsp5基因编码是一种必需的泛素连接酶，白酶体底物通常首先被泛素连接酶（E3）识别，该酶与泛素激活酶（E1）和泛素结合酶（E2）一起使用泛素分子修饰底物，然后将泛素修饰的底物输送到蛋白酶体进行降解，从而调控Atg32的表达和线粒体自噬20。1.7NLRX1 信号通路NOD 样受体 X1（NLRX1）是NLR蛋白家族的成员，NLRX1的N端具有线粒体靶向序列（MTS），其C端由7个亮氨酸重复（LRR）组成，后跟一个未表征的三螺旋束，且含有
14、LC3相互作用区域（LIR），已被确定主要位于线粒体中21-22。Li等23研究发现，NLRX1 的过度表达抑制了 FUNDC1 的磷酸化，然而未磷酸化形式的FUNDC1 结合并激活线粒体外膜上的线粒体自噬信号蛋白 NIPSNAP1-2 以启动线粒体自噬。Zhang等24发现，单核细胞增生李斯特菌和毒力因子李斯特菌溶血素 O（LLO）诱导 NLRX1的寡聚化，从而促进LIR基序与LC3的结合以启动线粒体自噬。2线粒体自噬与心力衰竭心肌细胞内有大量的线粒体，成人心脏中线粒体约占总细胞体积的30%，在正常心脏中，心脏线粒体通过氧化磷酸化产生大量的ATP来维持心肌的收缩功能，对心脏功能至关重要25。
15、事实上，有研究证明线粒体功能障碍是心力衰竭发展的主要因素26。跳动的心肌细胞依赖于健康的线粒体，当线粒体自噬功能发生障碍时，受损的线粒体清除减少，心肌细胞会积累活性氧（ROS），从而可能引起细胞凋亡，然而，线粒体自噬增加可能导致过度的线粒体清除，使得细胞线粒体减少不能产生足够的ATP27。提示调节线粒体尤其是线粒体自噬将是一种新的心肌保护方法，因此，预防HF发展应在不同情况下适度地增强或抑制线粒体自噬。PINK1/Parkin在线粒体自噬中广受关注，在维持心脏的稳态发挥着重要作用，对心肌细胞具有保护作用。研究发现AMPK是一种细胞能量传感器和代谢总开关，由一个催化-亚基和两个调节-亚基和-亚基
16、组成的异质三聚体复合物28。在衰竭的心脏中，主要的AMPK亚型从AMPK2转变为AMPK1，导致心脏线粒体吞噬功能的损害，从而加速心衰发展，同时也证明AMPK2的过表达可磷酸化PINK1的丝氨酸残基（Ser495）位点拯救线粒体自噬损伤，从而刺激PINK1-Parkin-SQSTM1（选择性自噬接头蛋白）通路改善心脏线粒体自噬功能，进而防止心肌损伤和HF的进展29。Tan等30通过对小鼠行横主动脉缩窄术（TAC）建立压力过载性心衰，术后予小鼠分别以正常饮食或高脂饮食喂养8周或16周的实验研究，结果发现短期的高脂肪饮食，通过脂肪酸上调Parkin促进线粒体吞噬，从而预防压力负荷引起的心力衰竭。Z
17、hu等31研究发现，受体相互作用蛋白 3（RIPK3）表达增加导致AMPK失活，从而抑制了Parkin的激活，进而抑制了线粒体自噬并促进大鼠心肌梗死（MI）后线粒体通透性转换孔（mPTP）的开放和心肌细胞坏死。因此，RIPK3的基因消融可以激活 AMPK/Parkin-mitophagy 通路，进而阻止 mPTP 开放和心肌细胞坏死性凋亡，最终阻止心脏重塑，为治疗 MI后缺血性心力衰竭提供了潜在的治疗靶点。有研究证明，线粒体相关抑制剂以及相关酶能够影响并调控线粒体自噬，从而发挥保护心肌的作用。Givvimani 等32对野生型小鼠中进行了升主动脉束带以产生压力过载诱导的心力衰竭后，用线粒体分裂
18、抑制剂（Mdivi）治疗后，发现小鼠的 LC3 和 p62 等线粒体自噬标志物的表达降低，通过超声心动图评估的心脏功能显示改善，且与载体治疗的小鼠的纤维化沉积也有所减少。Deng 等33通过研究发现，DNA甲基转移酶1（DNMT1）通过促进miR-152-3p的甲基化和增强 E26 转化特异性 1（ETS1）的表达来抑制miR-152-3p的表达，从而诱导ras同源基因家族成员H（RHOH）转录激活并抑制线粒体自噬，最终促进心力衰竭的发展。FUNDC1是一种线粒体自噬受体，是启动线粒体自噬的信号传导通路。Li等34发现，-硫辛酸（-LA）以乙醛脱氢酶 2（ALDH2）依赖性方式减轻了压力超负荷
19、诱导的心脏肥大和重塑，且通过ALDH2激活FUNDC1 信号传导，促进线粒体自噬以减轻心肌细胞氧化应激，进而防止压力过载引起的心力衰竭。3中医药调控线粒体自噬相关信号通路防治心力衰竭目前在多种心脏疾病研究中，发现许多中药及其活性成分可作用于心肌线粒体自噬的相关信号通路及其关键蛋白，进而调节线粒体自噬，保护心脏和防治心力衰竭。Qiu等35研究心复康口服液（由人参、黄芪、丹参、附子、淫羊藿、灵芝等组成）对晚期心力衰竭大鼠模型心肌线粒体自噬的影响，发现心复康能显著纠正心力衰竭大鼠心肌中 PINK1、Parkin、p62 和 LC3 682023 年 第 26 卷 第 4 期广西中医药大学学报的转录水
20、平和蛋白表达水平，从而通过PINK1/Parkin通路发挥调节作用并抑制过度心肌线粒体自噬。Wang等36观察丹芪丸（由丹参、三七的干燥根组成）对HF大鼠的影响，发现中等剂量的丹芪丸（1.5 g/kg）能显著改善HF大鼠的心脏功能，保护线粒体膜电位损伤，减少心肌细胞凋亡，降低线粒体ROS水平，提高ATP水平，并通过改善 FUNDC1介导的线粒体自噬，从而防治HF。Abudureyimu等37在横向主动脉收缩（TAC）诱导的慢性 HF大鼠模型中，发现小檗碱可通过刺激 PINK1/Parkin/泛素依赖性激活增强线粒体自噬活性来加速受损线粒体的清除，从而挽救受损心肌细胞并部分恢复心脏功能，进而防治
21、心力衰竭。别明珂等38研究发现，真武汤通过上调心力衰竭大鼠心肌细胞外信号调节激酶5（ERK5）蛋白表达水平，同时下调线粒体自噬关键蛋白（PINK1、Parkin、Prohibitin2、LC3-/LC3-）的表达水平，从而发挥治疗HF的作用。曹程浩等39研究发现温阳益气方（附子0.5 g，肉桂0.5 g，红参1.0 g，黄芪1.0 g）能降低梗死后心力衰竭大鼠的磷酸化AMPK/非磷酸化AMPK、自噬标志物微管相关蛋白1轻链3、PINK1及Parkin蛋白表达水平，且能改善心功能，其作用机制可能与抑制AMPK介导的线粒体自噬有关。陈广等40发现，温阳振衰颗粒可能通过上调MAPK/ERK5磷酸化蛋
22、白，进而下调心衰细胞线粒体自噬关键蛋白（PINK1/Parkin/LC3/Prohibitin2）的表达水平，从而调控线粒体自噬，最终发挥保护心肌、抑制心室重构的作用。李超等41发现泻肺利水合剂可能通过抑制CHF大鼠心肌氧化应激和线粒体自噬，从而改善其心脏功能。4小结综上所述，线粒体自噬在维持心肌细胞稳态、保护心肌受损、抑制心室重构及防治心力衰竭方面发挥着重要的作用。然而线粒体自噬如一把双刃剑，适度的线粒体自噬对机体有利，过度的线粒体自噬则会造成心肌更大的损伤，进而加速心力衰竭。如何把控线粒体自噬程度，最大限度地保护机体，有待我们进一步探索研究。目前中医药干预线粒体自噬对防治心力衰竭的研究仍处
23、于探索阶段，多为中药复方及单味药物的活性成分的实验研究，忽略了中医辨证论治及整体观念的独特优势。因此，中医药对心肌线粒体自噬的调控机制，应结合中医辨证分型、药效物质基础、配伍、剂量等方面进一步研究，为心力衰竭的中医药治疗提供新靶点。参考文献1MATHERS C D，LONCAR D.Projections of global mortalityand burden of disease from 2002 to 2030J.PLoS Med，2006，3（11）：e442.2HERST P M，ROWE M R，CARSON G M，et al.Functional mitochondria
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