1、DNA 甲基化与精神分裂症的研究进展尹文卅1,2,3），卢玉梅4），佟金莲1,2,3），聂胜洁5），阮冶1,2,3）（1）云南省精神病医院医务部;2）云南省精神卫生防治中心;3）昆明医科大学附属精神卫生中心，云南 昆明650224;4）昆明医科大学法医学院，云南 昆明650500;5）昆明医科大学研究生院，云南 昆明650500）摘要 精神分裂症是一种以认知、思维、情感、行为等多方面显著异常为特征的精神疾病，是最常见的重性精神疾病之一，给个人、家庭以及社会带来严重困扰。近年来针对精神分裂症患者的表观遗传学研究，DNA 甲基化是主要的研究方向之一。综述近年来 DNA 甲基化与精神分裂症的研究进展
2、，以期为精神分裂症症的进一步研究提供新的思路及参考价值。关键词精神分裂症；DNA 甲基化；MAOA 基因；COMT 基因；GAD1 基因中图分类号 R749.3 文献标志码 A 文章编号 2095 610X（2023）08 0145 06Research Progress of DNA Methylation and SchizophreniaYIN Wensa1,2,3），LU Yumei4），TONG Jinlian1,2,3），NIE shengjie5），RUAN Ye1,2,3）（1）Dept.of Medical Administration，The Psychiatric Hos
3、pital of Yunnan Province;2）The MentalHealth Prevention and Treatment Center of Yunnan Province;3）The Mental Health Center Affiliatedto Kunming Medical University，Kunming Yunnan 650224;4）School of Forensic Medicine，Kunming Medical University，Kunming Yunnan 650500;5）Dept.of Postgraduate，KunmingMedical
4、 University，Kunming Yunnan 650500，China）Abstract Schizophrenia is a mental disorder characterized by significant abnormalities in cognition，thinking，emotion，and behavior.It is one of the most common severe mental disorders and causes serious distressto individuals，families，and society.In recent year
5、s，epigenetic studies focusing on DNA methylation have beenconducted to understand schizophrenia.This review summarizes the research progress on DNA methylation andschizophrenia in recent years，aiming to provide new insights and reference value for further research onschizophrenia.Key words Schizophr
6、enia；DNA methylation；MAOA gene；COMT gene；GAD1 gene据统计，全球大约有 2300 万人患有精神分裂症（schizophrenia，SCZ），与普通人群相比 SCZ 患者的预期寿命减少了 1520 a12。SCZ 确切的遗传模式不清，发病机制尚未明。近年来的研究发现 SCZ 是一种遗传异质性疾病，由遗传学，表观遗传学，神经生物学和环境因素等多种因素共同作用而形成3。通过全基因组关联研究（genome-wide association studies，GWAS）以及单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）
7、等研究发现，SCZ 的发病机制与环境、遗传以及表观遗传调控（尤其是 DNA 甲基化）改变基因表达有关46。尽管 SCZ 的研究逐渐增加，但目前尚未发现明确的病理生理机制、分子诊断或精确的生物学标志物。DNA 甲基化有望更好地理解 SCZ 病理生收稿日期20230611基金项目国家自然科学基金资助项目（31860300）；昆明市卫生健康委员会卫生科研课题项目（2022-03-09-002）作者简介尹文卅（1987），男，云南昆明人，医学硕士，主治医师，主要从事精神疾病的诊断、治疗与研究工作。通信作者佟金莲，E-mail：昆明医科大学学报2023，44（8）：145150JournalofKunm
8、ingMedicalUniversityDOI:10.12259/j.issn.2095-610X.S20230811CN531221/R理学机制，并有希望获得精确的生物学标志物。基于此，现对 SCZ 中不同基因 DNA 甲基化研究进行综述如下。1DNA 甲基化DNA 甲基化是指在 DNA 甲基转移酶的催化下，将 S-腺苷甲硫氨酸的一个甲基基团转移到DNA 分子碱基上。甲基化部位主要发生在 CpG 岛的基因组中富含胞嘧啶和鸟嘌呤的片段7，通常在胞嘧啶残基的第 5 个碳上，形成 5-甲基胞嘧啶6。该过程由一系列 DNA 甲基转移酶（DNAmethyltransferase，DNMT）催 化 和
9、维 持，包 括DNMT1，DNMT3A 和 DNMT3B 等多种 DNA 甲基转移酶。由胞嘧啶环第 5 位碳原子的共价甲基化，生成 5-甲基胞嘧啶（5-methylcytosine，5mC）89。由于 CpG 岛通常分布在基因的启动子区域，经常出现在转录起始位点周围，所以启动子区 DNA 甲基化对调控基因的转录具有重要作用，通常与基因转录活性的降低有关。2DNA 甲基化测序精神分裂症是一种复杂的疾病，在 DNA 甲基化方面涉及诸多基因。也有多种方法可以进行DNA 甲基化的测序。例如：Tet-酶 辅 助 亚 硫 酸 氢 盐 测 序 （tet-assistedbisulfite sequencin
10、g，TAB-seq）是一种结合 Tet 酶和亚硫酸盐测序的方法。Tet 酶可以将 5-甲基脱氧胞苷（5mC）转化为 5-羟甲基脱氧胞苷（5hmC），而亚硫酸盐测序可以区分 5mC 和 5hmC。通过二者结合，TAB-seq 可以提供更详细的 DNA 甲基化信息，包括 5mC 和 5hmC 的定位和相对丰度，在研究精神疾病 DNA 甲基化动态变化和表观遗传学调控方面具有重要意义10。APOBEC-偶 联 表 观 遗 传 测 序（APOBEC-coupled epigenetic sequencing，ACE-seq）是APOBEC 酶催化胞嘧啶脱氨基为尿嘧啶，其特异性地发生在甲基化的胞嘧啶残基上
11、，导致 5-甲基胞嘧啶（5mC）转化为胸腺嘧啶（T）。通过文库制备后进行高通量测序，对测序数据进行分析，以确定胞嘧啶脱氨事件的位置和模式，并将测序数据与参考基因组进行比较，从而确定胞嘧啶脱氨发生的具体位点。ACE-seq 可以帮助揭示胞嘧啶脱氨在 DNA 损伤和修复过程中的作用，研究发育过程中的 DNA 甲基化动力学、疾病进展以及对环境刺激的反应等10。氧化亚硫酸氢测序（oxidative bisulfite sequencing，oxBS-seq）是一种基于氧化亚硫酸盐的测序方法。亚硫酸氢盐测序（BS-seq）是用单碱基分辨率量化DNA 甲基化的金标准，不同于传统的 BS-seq，oxBs-
12、seq 在亚硫酸盐处理之前会进行氧化处理，将 5hmC 转化为 5-羟甲基脱氧胞苷酸（5fC）和 5-羧甲基脱氧胞苷酸（5caC），通过测序技术区分5mC、5hmC、5fC 和 5caC，从而提供更全面的DNA 甲基化信息11。纳米孔技术测序（nanopore technologies sequen-cing）下是第三代（长读）测序方法，可以读取较长的 DNA 片段，与 Illumina 常用的“合成测序”方法相比，纳米孔技术的测序是基于电流的微小变化12。在测序过程中，DNA 链穿过嵌入在聚合物膜上直径约 1.8 nm 的蛋白质纳米孔，当 DNA 链进入孔内时，电流根据孔内的 DNA 碱基而
13、变化，从而使得检测表观遗传变化成为可能12。其优点在于它具有高通量、实时性和单分子级别的分辨率，能提供全基因组信息，长读取允许检测罕见变异、缺失、插入、重复区域以及 DNA 甲基化等1213。对于研究精神疾病 DNA 甲基化的动态变化和空间分布具有重要意义，其缺点是样品检测价格较为昂贵。3DNA 甲基化与 SCZ在 SCZ 的发生和发展过程中，DNA 的甲基化是最早发现与 SCZ 相关的表观遗传修饰之一。同时，DNA 甲基化是表观遗传学研究最为广泛的表观遗传学修饰类型。从 GWAS 分析结果来看，SCZ 可能是不同基因甲基化变化的共同作用的结果1415。多项研究表明，在 SCZ 中发现了多个基
14、因的甲基化异常。诸如，SCZ 存在RELN、HTR2A、SOX10等基因启动子 DNA 甲基化异常。此外，还有研究发现 SCZ 患者大脑皮质灰质和白质的DNA 甲基化差异显著16。Chen 等17进行的一项研究确定了血细胞中 SCZ 特异性 DNA 甲基化特征，并且这些特征（如背外侧前额叶皮层的甲基化差异）在尸检样本中仍可以观察到。从神经递质通路来看，SCZ 中 DNA 甲基化涉及 5-羟色胺、多巴胺、谷氨酸、-氨基丁酸等多种神经递质通 路。多 巴 胺（Dopamine，DA）、5-羟 色 胺146昆明医科大学学报第 44 卷（Serotonin，5-HT）、去甲肾上腺素（Noradrenal
15、ine，NA）和 脑 源 性 神 经 营 养 因 子（Brain-derivedNeurotrophic Factor，BDNF）等多个基因甲基化与SCZ 明 显 相 关1819。从 神 经 分 化 与 发 育 看，Lisoway 等人关于 SCZ 的研究发现 SCZ 患者 DNA甲基化与神经分化和发育相关基因富集方面存在显著差异5。早期大脑发育过程中的 DNA 甲基化也与 SCZ 风险有关，DNA 甲基化容易受到药理作用等环境因素的影响，可作为寻找治疗 SCZ 更有效的治疗新靶点20。最近，在应用甲基化 DNA免疫沉淀芯片研究 SCZ 患者外周血单核细胞基因组 DNA 甲基化失调中发现：SH
16、ANK3启动子高甲基化，且其高甲基化与左侧下叶皮质表面区域呈负相关，与首发 SCZ 中阴性症状分数呈正相关。转录因子 YBX1 进一步发现在诱导多能干细胞衍生的皮质中间神经元（cINs）而不是谷氨酸能神经元中与SHANK3启动子的高甲基化区结合；使用shRNAs 在 cINs 中证实了 YBX1 对 SHANK3 表达的直接正向调节作用21。总之，在 SCZ 中，有来自不同组织的多个候选基因研究表明，不同的候选基因在 SCZ 的病例对照研究中存在 DNA 甲基化的差异。4SCZ 与不同基因 DNA 甲基化4.1MAOA 基因在人类中，MAOA 基因位于 X 染色体（Xp11.3）上与 MAOB
17、 相邻的位置。这两个基因具有相似的外显子-内含子组成，共有 16 个外显子，序列一致性约为 70%。在体内体外实验中，MAOA 启动子甲基化与 MAOA 表达呈负相关。甲基化机制还负责调节新发现的 MAOA 相关的 lncRNA，该lncRNA 抑制了大脑中的 MAOA 表达22。此外，MAOA 基因的甲基化水平与反社会行为，暴力行为，Brunner 综合征以及 SCZ 等多种行为和疾病有关。在偏执型 SCZ 中，与健康男性对照相比SCZ 男性患者中 MAOA 启动子 CpG 位点甲基化增加也已被证实。与之类似地，学者池野田等研究团队通过焦磷酸测序技术，对 5-羟色胺转运体基因（SLC6A4）
18、DNA 甲基化进行研究，同样发现类似的性别差异，在男性 SCZ 患者中SLC6A4的 CpG位点显著超甲基化23。此外，Yang 等18也表明MAOA 甲基化水平在 SCZ 患者中显著升高，并且男性和女性患者的 MAOA 甲基化水平与精神分裂症呈现正相关。4.1.1COMT基因 COMT基因位于 22q11.2 染色体的片段中，敲除该基因会导致复杂的综合征，其 精 神 表 现 包 括 SCZ 以 及 其 他 的 精 神 障 碍。COMT基因编码 2 种特征显著的蛋白质亚型，细胞质中可溶性的 COMT（Soluble cytoplasmic COMT，S-COMT）以及膜结合形式的 COMT（m
19、embrane-bound COMT，MB-COMT）。MB-COMT 对多巴胺和去甲肾上腺素的亲和力大约是 S-COMT 的10 倍，这表明 MB-COMT 更适合在大脑的生理水平上代谢包括多巴胺在内的儿茶酚胺。在 SCZ 中，COMT 酶参与多巴胺等儿茶酚胺的降解过程。有证据表明，在 SCZ 患者中，COMT启动子区域甲基化增加，并且可以作为男性 SCZ 患者外周生物标志物用于预测男性的 SCZ 风险24。此外，SCZ的潜在风险被认为与COMT基因的甲基化程度降低有关2426，COMT甲基化增加被认为会导致COMT基因表达降低27。人们认为，SCZ 患者的COMT 甲基化程度降低导致 CO
20、MT 蛋白的表达增加，从而使其活性增加。COMT 活性增加后导致神经递质释放后突触 DA 水平下降，这最终降低了突触后神经元的多巴胺能刺激，当这种情况发生在前额区时，可能导致 SCZ 患者出现常见的执行功能下降。4.1.2GAD1基因谷氨酸脱羧酶 1 基因（GAD1）编码编码谷氨酸脱羧酶，在人体中该酶负责催化L-谷氨酸产生-氨基丁酸。GABA 是一种主要的抑制性神经元递质，其抑制作用由 GABAA 和GABAB 两种受体介导，在神经发育障碍中起关键作用，与癫痫、精神分裂症、双相情感障碍等多种神经精神疾病有关28。国内有研究发现，SCZ患者启动子 DNA 甲基化（5mC）和羟甲基化（5hmC）比
21、值与单核苷酸多态性（SNPs）基因型显著相关，揭示了 SCZ 患者 GABRB2 基因型依赖性甲基化和羟甲基化的改变2930。此外，GAD1基因启动子高甲基化与 SCZ 患者基因型和蛋白表达不足有关，前扣带回皮质的脂肪酸结合蛋白3（Fatty acid-binding proteins，FABP3）调节谷氨酸脱羧酶（GAD1）启动子区的甲基化状态31。有研究表明，GABA 能基因如GAD1的下调是通过额叶皮层和其他脑区的高甲基化介导的，且这种高甲基化发生在基因的启动子区域32。GAD1基因的表达改变被认为会导致工作记忆功能受损和皮质活动紊乱，这在 SCZ 患者中很明显33。以上证据表明 SCZ
22、 患者存在GAD1基因的启动子区域甲基化失调。第 8 期尹文卅，等DNA 甲基化与精神分裂症的研究进展1474.2BDNF基因脑源性神经营养因子（brain-derived neurotro-phic factor，BDNF）是一种调节突触传递和可塑性的神经营养因子，在神经元细胞的增殖、分化、成熟和存活中发挥作用。在大脑中，BDNF 是脑区神经可塑性的关键中介，与早期生活事件和精神疾病都有关联。有研究认为BDNF基因甲基化变化可能是早期生活逆境的一个生物标志物，因此也可能是成人精神疾病的一个生物标志物34。在 SCZ 中，BDNF基因被认为是 SCZ 发病机制的候选基因，与 SCZ 的认知症状
23、有关35，BDNF启动子的 CpG 位点 DNA 甲基化与 SCZ 认知功能修复 有 关36。此 外，有 研 究 表 明，BDNF基 因rs6265 甲基化与基因型相互作用，与 SCZ 相关37。此前也有研究发现，SCZ 患者前额叶皮层和纹状体 BDNF 基因的 DNA 甲基化状态没有改变38。导致研究结果不一致，可能是由于影响 DNA 甲基化的共同因素所导致，如发病年龄、性别和药物滥用等36。4.3RELN基因RELN基因被认为与 SCZ 有关3941。RELN基因编码一种细胞外基质蛋白，该蛋白在大脑发育过程中参与细胞定位和神经元迁移42。RELN基因的甲基化被认为是调节RELN表达的重要因
24、素，被认为与精神疾病有关。SCZ 相关的药物以及动物模型也能证实 DNA 甲基转移酶 I（DNMT1）导致谷氨酸脱羧酶 67（GAD67）、细胞外基质蛋白（RELN）和脑源性神经营养因子（BDNF）等基因高甲基化，导致基因表达减少，并观察到类似的行为内表型4344。此外，还发现 SCZ 患者大脑中RELN基因表达减少还可能是 SCZ 患者认知功能异常的基础45，通过认知修复也可以可逆性的改变RELN启动子 CpG 甲基化水平，从而改变额叶以及额叶与颞叶的功能连接36。近期的研究还发现 SCZ 的不同阶段，患者RELN基因的 DNA 甲基水平不同，首次发作的 SCZ 和慢性 SCZ 的队列研究中
25、 RELN 启动子区域 DNA 甲基化水平可能作为症状严重程度的生物标记物基因之一46。4.4其他基因此外，还可有研究发现胆碱能受体烟碱性7 基因（CHRNA7）参与 SCZ 患者的认知内表型，有研究认为其启动子甲基化会导致 SCZ 患者中该基因表达降低47。Misiak 等48发现糖皮质激素受体基因（NR3C1）在首发 SCZ 患者中甲基化水平显著降低，SCZ 家族性高危人群中甲基化水平升高，且NR3C1基因的高甲基化水平与认知功能障碍有关。Liu L 等49发现，盐皮质激素受体基因（NR3C2）DNA 甲基化与 SCZ 的性别依赖有关，且具有性别特异性效应。此外 Liu L 等50对SCZ
26、 患者可溶性载体家族 6-4 号基因（SLC6A4）的研究也发现SLC6A4的甲基化水平在女性明显高于男性。SCZ 组SLC6A4甲基化水平与 SCZ 显著相关。以上这些研究结果表明多个基因 DNA 甲基化与SCZ 密切相关。5小结在 SCZ 患者的 DNA 甲基化研究中，发现诸如MAOA、COMT、GAD1、BDNF、RELN等诸多基因的 DNA 甲基化与 SCZ 有关。然而，受环境等诸多因素的影响，研究结果的一致性和可重复性仍较有限，需要对吸烟、饮酒、病程、用药、年龄等诸多环境因素进行控制。目前的研究也已经注意到这些局限性，可以使用 SCZ 的动物模型来对上述局限性因素加以控制，开展新的动
27、物模型验证实验。此外，要清楚地了解 DNA 甲基化对 SCZ 的影响，需要进一步了解 SCZ 患者不同检材中 DNA 的甲基化差异。同时，也需要更进一步了解不同基因的甲基化在 SCZ 患者中对基因表达调控的影响。展望进一步的研究，在分子水平以及细胞水平开展更多的功能验证实验以及细胞验证试验，同样也是研究 DNA 甲基化与 SCZ 的重要环节。参考文献 Fonseka L N，Woo B.Wearables in Schizophrenia:Updateon Current and Future Clinical ApplicationsJ.JMIRMhealth Uhealth，2022，10
28、（4）：356-362.1Sadeghi D，Shoeibi A，Ghassemi N，et al.An overview ofartificial intelligence techniques for diagnosis of Schizo-phrenia based on magnetic resonance imaging modalities:Methods，challenges，and future worksJ.Comput BiolMed，2022，146：105-155.2Zamanpoor M.Schizophrenia in a genomic era:a reviewf
29、rom the pathogenesis，genetic and environmental etiologyto diagnosis and treatment insightsJ.Psychiatr Genet，2020，30（1）：1-9.3Cromby J，Chung E，Papadopoulos D，et al.Reviewing theepigenetics of schizophreniaJ.J Ment Health，2019，4148昆明医科大学学报第 44 卷28（1）：71-79.Lisoway A J，Chen C C，Zai C C，et al.Toward pers
30、onal-ized medicine in schizophrenia:Genetics and epigeneticsof antipsychotic treatmentJ.Schizophr Res，2021，232：112-124.5Richetto J，Meyer U.Epigenetic Modifications in Schizo-phrenia and Related Disorders:Molecular Scars of Envir-onmental Exposures and Source of PhenotypicVariabilityJ.Biol Psychiatry
31、，2021，89（3）：215-226.6Khavari B，Cairns M J.Epigenomic Dysregulation inSchizophrenia:In Search of Disease Etiology and Bio-markersJ.Cells，2020，9（8）：1837-1864.7Wang M，Ngo V，Wang W.Deciphering the genetic code ofDNA methylationJ.Brief Bioinform，2021，22（5）：424-434.8Shirvani-Farsani Z，Maloum Z，Bagheri-Hos
32、seinabadi Z，et al.DNA methylation signature as a biomarker of majorneuropsychiatric disordersJ.J Psychiatr Res，2021，141：34-49.9Skvortsova K，Bogdanovic O.TAB-seq and ACE-seq DataProcessing for Genome-Wide DNA hydroxymethylationProfilingJ.Methods Mol Biol，2021，2272：163-178.10De Borre M，Branco M R.Oxid
33、ative Bisulfite Sequencing:An Experimental and Computational ProtocolJ.MethodsMol Biol，2021，2198：333-348.11Kouter K，alamon Aran I，Videti Paska A.Epigeneticsin psychiatry:Beyond DNA methylationJ.World J Psy-chiatry，2023，13（6）：319-330.12Snajder R，Leger A，Stegle O，et al.pycoMeth:a toolboxfor differenti
34、al methylation testing from Nanopore methyla-tion callsJ.Genome Biol，2023，24（1）：83-102.13Shen L，Lv X，Huang H，et al.Genome-wide analysis ofDNA methylation in 106 schizophrenia family trios in HanChineseJ.E Bio Medicine，2021，72：103609-103618.14Perzel Mandell K A，Eagles N J，Wilton R，et al.Genome-wide s
35、equencing-based identification of methylationquantitative trait loci and their role in schizophreniariskJ.Nat Commun，2021，12（1）：5251-5263.15Berdenis van Berlekom A，Notman N，Sneeboer M A，et al.DNA methylation differences in cortical grey and whitematter in schizophreniaJ.Epigenomics，2021，13（15）：1157-
36、1169.16Chen J，Zang Z，Braun U，et al.Association of a Reprodu-cible Epigenetic Risk Profile for Schizophrenia With BrainMethylation and FunctionJ.JAMA Psychiatry，2020，1777（6）：628-636.Jauhar S，Johnstone M，McKenna P J.SchizophreniaJ.Lancet，2022，399（10323）：473-486.18Blokhin I O，Khorkova O，Saveanu R V，et
37、al.Molecularmechanisms of psychiatric diseasesJ.Neurobiol Dis，2020，146：105-136.19Wawrzczak-Bargiea A，Bilecki W，Makowiak M.Epi-genetic Targets in Schizophrenia Development and Ther-apyJ.Brain Sci，2023，13（3）：426-447.20Ni P，Zhou C，Liang S，et al.YBX1-Mediated DNAMethylation-Dependent SHANK3 Expression i
38、n PBMCsand Developing Cortical Interneurons in SchizophreniaJ.Adv Sci（Weinh），2023，10（20）：455-469.21Labont B，Abdallah K，Maussion G，et al.Regulation ofimpulsive and aggressive behaviours by a novellncRNAJ.Mol Psychiatry，2021，26（8）：3751-3764.22Ikegame T，Bundo M，Okada N，et al.Promoter Activity-Based Cas
39、e-Control Association Study on SLC6A4 High-lighting Hypermethylation and Altered Amygdala Volumein Male Patients With SchizophreniaJ.Schizophr Bull，2020，46（6）：1577-1586.23Gao S，Cheng J，Li G，et al.Catechol-O-methyltrans-ferase gene promoter methylation as a peripheral biomark-er in male schizophrenia
40、J.Eur Psychiatry，2017，44：39-46.24Hu Y，Li C，Wang Y，et al.Analysis of COMT Val158Metpolymorphisms and methylation in Chinese male schizo-phrenia patients with homicidal behaviorJ.Int J LegalMed，2018，132（6）：1537-1544.25Magwai T，Shangase K B，Oginga F O，et al.DNA Methyl-ation and Schizophrenia:Current Li
41、terature and FuturePerspectiveJ.Cells，2021，10（11）：289-300.26Walton E，Liu J，Hass J，et al.MB-COMT promoter DNAmethylation is associated with working-memory pro-cessing in schizophrenia patients and healthy controlsJ.Epigenetics，2014，9（8）：1101-1107.27Ghit A，Assal D，Al-Shami A S，et al.GABA（A）recept-ors:
42、structure，function，pharmacology，and related dis-ordersJ.J Genet Eng Biotechnol，2021，19（1）：123-138.28Zong L，Zhou L，Hou Y，et al.Genetic and epigenetic reg-ulation on the transcription of GABRB2:Genotype-de-pendent hydroxymethylation and methylation alterations inschizophreniaJ.J Psychiatr Res，2017，88：
43、9-17.29Linde J，Zimmer-Bensch G.DNA Methylation-Depend-30第 8 期尹文卅，等DNA 甲基化与精神分裂症的研究进展149ent dysregulation of GABAergic interneuron functionalityin neuropsychiatric diseasesJ.Front Neurosci，2020，14：133-141.Yamamoto Y，Kida H，Kagawa Y，et al.FABP3 in the an-terior cingulate cortex modulates the methylati
44、on status ofthe glutamic acid decarboxylase（67）promoter regionJ.J Neurosci，2018，38（49）：10411-10423.31Tao R，Davis K N，Li C，et al.GAD1 alternative tran-scripts and DNA methylation in human prefrontal cortexand hippocampus in brain development，schizophreniaJ.Mol Psychiatry，2018，23（6）：1496-1505.32Hwang
45、I，Ahn J Y.Dysregulation of epigenetic controlcontributes to schizophrenia-like behavior in Ebp1（+/-）miceJ.Int J Mol Sci，2020，21（7）：2609-2629.33Fachim H A，Corsi-Zuelli F，Loureiro C M，et al.Early-life stress effects on BDNF DNA methylation in first-epis-ode psychosis and in rats reared in isolationJ.P
46、rogNeuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2021，108：110-168.34Nieto R R，Carrasco A，Corral S，et al.BDNF as a bio-marker of cognition in schizophrenia/psychosis:an up-dated reviewJ.Front Psychiatry，2021，12：407-413.35Ho N F，Tng J，Wang M，et al.Plasticity of DNA methyla-tion，functional brain connectivity an
47、d efficiency in cognit-ive remediation for schizophreniaJ.J Psychiatr Res，2020，126：122-133.36Ursini G，Cavalleri T，Fazio L，et al.BDNF rs6265methylation and genotype interact on risk for schizo-phreniaJ.Epigenetics，2016，11（1）：11-23.37Keller S，Errico F，Zarrilli F，et al.DNA methylation stateof BDNF gene
48、 is not altered in prefrontal cortex and stri-atum of schizophrenia subjectsJ.Psychiatry Res，2014，220（3）：1147-1150.38Mohammadi A，Rashidi E，Amooeian V G.Brain，blood，cerebrospinal fluid，and serum biomarkers in schizo-phreniaJ.Psychiatry Res，2018，265：25-38.39Armstrong N C，Anderson R C，McDermott K W.Ree
49、lin:Diverse roles in central nervous system development，health and diseaseJ.Int J Biochem Cell Biol，2019，112：4072-75.Hattori M，Kohno T.Regulation of reelin functions by spe-cific proteolytic processing in the brainJ.J Biochem，2021，169（5）：511-516.41Jossin Y.Reelin Functions，Mechanisms of action and s
50、ig-naling pathways during brain development andmaturationJ.Biomolecules，2020，10（6）：964-995.42Dong E，Locci V，Gatta E，et al.N-phthalyl-l-tryptophan（RG108），like clozapine（CLO），induces chromatin re-modeling in brains of prenatally stressed miceJ.MolPharmacol，2019，95（1）：62-69.43Saxena S，Maroju P A，Choudh
