1、Corr著624脑与神经疾病杂志2 0 2 3年第31卷第10 期RR.RNA Biol,2018,15(7):914-922.17Peng W,Shen Y,Wang Q,TPPU pre-treatment rescues dendriticspine loss and all eviates depressive behaviours during the latentperiod in the lithium chloride-pilocarpine-induced status epilepticusrat modeJ.1.Sci,2021,11(11):1465.18Sun Q,X
2、u W,Piao J,et al.Transcription factors are potentialtherapeutic targets in epilepsyJ.J Cell Mol Med,2022,26(19):4875-4885.（收稿日期：2 0 2 2-11-0 5）CYP2C19基因多态性对AIS 患者血管内支架治疗预后的影响王艳新王鹿婷张屏王艳石书萍【摘要】目的探讨CYP2C19基因多态性对急性缺血性脑卒中（AIS）患者血管内支架治疗预后的影响。方法选取2 0 19年1月至2 0 2 2 年1月海南医学院第一附属医院收治的AIS患者140 例，根据治疗预后分为预后不良组和
3、预后良好组。检测AIS患者CYP2C19基因型，分析CYP2C19基因多态性与AIS患者预后的相关性。结果140 例AIS患者出院后随访6 个月后预后不良36 例（2 5.7 1%），发生心脑血管不良事件2 0 例（14.2 9%）。CYP2C19基因型包括快代谢型（EM）6 6 例，中代谢型（IM）59例，慢代谢型（PM）15例，CYP2C19功能基因突变7 4例（52.8 6%）。预后不良组患者脑梗死体积大于预后良好组，人院NIHSS评分高于预后良好组（P0.05）；预后不良组CYP2C19基因突变率也显著高于预后良好组（P0.05）。Logistic回归分析显示，脑梗死体积、人院NIHS
4、S评分、CYP2C19基因突变是AIS患者预后不良的独立危险因素（P0.05）。结论AIS患者CYP2C19基因多态性与临床预后密切相关，CYP2C19基因突变是导致预后不良的重要因素。【关键词】急性缺血性脑卒中；CYP2C19基因；临床预后中图分类号：R743.3.2文献标识码：A文章编号：10 0 6-351X（2 0 2 3）10-0 6 2 4-0 4The effect of CYP2C19 gene polymorphism on the prognosis of endovascular stent therapy in patients withAISWang Yanxin,W
5、ang Luting,Zhang Ping,Wang Yan,Shi ShupingDepartment of Neurology,the First Affiliated Hospital of Hainan Medical College,Haikou 570102,Chinaesponding author:Wang Yanxin,Email:Abstract Objective To investigate the effect of CYP2C19 gene polymorphism on the prognosis ofendovascular stent therapy in p
6、atients with acute ischemic stroke(AIS).Methods A total of 140 patients with AISadmitted to the first affiliated hospital of Hainan medical college from January 2019 to January 2022 were selectedand divided into a poor prognosis group and a good prognosis group according to the treatment prognosis.C
7、YP2C19genotype was detected in AIS patients.The correlation between CYP2C19 gene polymorphism and the prognosis ofAIS patients was analyzed.Results Among 140 AIS patients,36(25.71%)had poor prognosis after 6 months offollow-up,20(14.29%)had adverse cardiovascular and cerebrovascular events.CYP2C19 g
8、enotype included 66cases of rapid metabolizer(EM),59 cases of medium metabolizer(IM),15 cases of poor metabolizer(PM),and 74cases of CYP2C19 functional gene mutation(52.86%).Compared with the good prognosis group,the poor prognosisgroup had a significantly larger infarct volume and a significantly h
9、igher NIHSS score at admission(P0.05).Themutation rate of CYP2C19 gene in the poor prognosis group was significantly higher than that in the good prognosis基金项目：海南省医药卫生科研项目（2 1A200364）作者单位；57 0 10 2 海口，海南医学院第一附属医院神经外科625脑与神经疾病杂志2 0 2 3年第31卷第10 期group(P0.05).Logistic regression analysis showed that ce
10、rebral infarction volume,admission NIHSS score andCYP2C19 gene mutation were independent risk factors for poor prognosis in AIS patients(P0.05).ConclusionCYP2C19 gene polymorphism is closely related to clinical prognosis in AIS patients,and CYP2C19 gene mutation isan important factor leading to poor
11、 prognosis.Key wordsAcute ischemic stroke;CYP2C19gene;Clinical prognosisCYP2C19是细胞色素酶P450（CYP450）家族成员，与氯吡格雷反应性有关，CYP2C19基因缺陷是影响氯吡格雷药效的关键因素-2 。有研究 3-4 显示，CYP2C19基因突变会表达出低活性或无活性CYP450酶，影响氯吡格雷代谢，从而出现氯吡格雷低反应性，但CYP2C19基因多态性与急性缺血性脑卒中（acuteischemic stroke，A IS）患者支架治疗的效果是否有关尚不清楚。本研究以2 0 19年1月至2 0 2 2 年1月血管介
12、人支架治疗的140 例AIS患者为研究对象，探讨患者CYP2C19基因多态性，重点分析其与临床治疗效果的关系。资料与方法1.一般资料选取2 0 19 年1月至2 0 2 2 年1月海南医学院第一附属医院收治的AIS患者140 例，其中男性8 0 例，女性6 0 例；年龄50 7 8 岁，平均年龄（6 5.117.0 3）岁；既往疾病史：高血压6 5例，高血脂症46 例，糖尿病40 例，卒中史2 5例；吸烟史56 例，饮酒史35例。根据患者治疗6 个月后预后评估结果分为预后良好组10 4例和预后不良组36 例。纳入标准：符合AIS诊断标准 5，经临床及影像学检查确诊；年龄50 岁；血管狭窄程度7
13、0%；存在支架治疗手术指征，依从性良好；生命体征平稳；患者及家属均知晓，签署知情同意书，并经过医院医学伦理委员会批准。排除标准：合并脑肿瘤、脑出血、颅内感染等其他神经系统疾病；严重心肝肾肺等功能不全；恶性肿瘤、免疫系统疾病或心理精神性疾病；凝血功能障碍或其他出血性疾病；既往重大手术史或创伤史；中途转院或放弃治疗，临床资料不全的患者。2.治疗方法血管支架取栓术：行改良Seldinger法经右侧股动脉穿刺，置人6 F导管鞘及引导管，数字减影血管造影（digital subtraction angiography,DSA）确定病变部位及血管狭窄程度，将微导丝及导管送至血管远端，释放张开支架，从导管尾
14、端负压吸引，取出血栓，观察是否残留血栓，必要时可重复取栓，取栓结束后血管造影，观察血管再通情况；术后抗凝：所有患者术后长期抗凝治疗，口服阿司匹林（J2 0 130 0 7 8）10 0 mg d-l，氯吡格雷（J20180029）75mgd-l，治疗周期6 个月。3.随访及分组所有患者治疗6 个月后采用门诊复查方式进行随访，使用改良Rankin量表（mRS）对患者预后情况进行评估，根据患者症状评分0 5分，得分越高残障程度越重，预后也越差；其中mRS评分3分为预后不良组，mRS评分 3分为预后良好组。记录患者治疗过程中主要心脑血管不良事件情况，包括脑卒中复发、短暂性脑缺血发作、心肌梗死等。4.
15、CYP2C19基因多态性检测所有患者治疗前抽取外周静脉血2 mL，置于EDTA抗凝管，-2 0 低温保存。使用基因提取试剂盒（HGNlp1050，武汉吉力生物公司）提取全血DNA，聚合酶链式反应（PCR）进行基因扩增，利用生物芯片识读CYP2C19等位基因。将CYP2C19野生纯合子*1/*1定义为快代谢型（extensivemetabolizers，EM），单突变型*1/*2、*1/*3为中代谢型（intermediatemetabolizer，IM），纯合子突变型*2/*2、*3/*3和杂合子双突变型*2/*3为慢代谢型（poormetabolizers,PM)。5.统计学方法采用SPSS
16、19.0统计分析，计量资料以（元s）表示，采用t检验；计数资料以（n，%）表示，采用检验；采用Logistic回归分析影响AIS患者预后的危险因素；以P0.05为差异有统计学意义。结果1.AIS患者预后情况所有140 例AIS患者随访6 个月过程中预后不良36 例（2 5.7 1%），发生心脑血管不良事件2 0 例（14.2 9%），包括脑卒中复发9例，短暂性脑缺血发作8 例，心肌梗死2 例，心源性死亡1例。2.不同预后患者基础资料比较（表1）626脑与神经疾病杂志2 0 2 3年第31卷第10 期表1不同预后患者基础资料比较预后不良组预后良好组项目t/P(n=36)(n=104)年龄（岁）6
17、6.64 7.0664.57 6.5991.4720.143性别（男/女）23/1357/470.901 0.343高血压（n，%)20(55.56)45(43.27)1.623 0.203糖尿病（n，%)12(33.33)28(26.92)0.5380.463高血脂症(n，%)13(36.11)33(31.72)0.233 0.630卒中史（n，%）8(22.22)17(16.35)0.630 0.428吸烟史（n，%）16(44.44)40(38.46)0.3990.528饮酒史（n，%）10(27.78)25（2 4.0 4)0.0780.780空腹血糖(mmol L-)5.96 0.7
18、15.78 0.631.714 0.089HDL-C(mmol L-)1.29 0.181.35 0.231.153 0.251LDL-C(mmol L-)3.05 0.572.95 0.530.957 0.340梗死部位（前循环/后循环）25/1165/390.562 0.454梗死体积（cm）9.62 2.036.17 1.718.797 0.000人院NIHSS评分（分）12.81 2.839.45 2.057.347 0.000注：预后不良组患者脑梗死体积大于预后良好组，且人院NIHSS评分也显著高于预后良好组（P0.05）3.AIS患者CYP2C19基因型分布（表2）表2 AIS患者
19、CYP2C19基因型分布CYP2C19基因型代谢类型构成比（n，%)*1/*1野生型（EM型)66(47.14)*1/*2单突变型（IM型）47(33.57)*1/*3单突变型（IM型）12(8.57)*2/*2纯合子突变型（PM型）9(6.43)*3/*3纯合子突变型（PM型）4(2.86)*2/*3杂合子双突变型（PM型）2(1.43)注：140 例AIS患者CYP2C19基因检测后EM型6 6 例（47.14%），IM型59例（42.14%），PM型15例（10.7 1%），CYP2C19功能基因突变率为52.8 6%4.不同预后患者CYP2C19基因型比较（表3）表37不同预后患者CY
20、P2C19基因型比较（n，%）CYP2C19基组别nEM型IM型PM型因突变率预后不良组368（2 2.2 2)17(47.22)11(30.56)28(77.78)预后良好组104 58(55.77)42(40.38)4(3.85)46(44.23)24.08612.078P0.0000.001注：预后不良组CYP2C19基因突变率显著高于预后良好组（P0.05），不同预后患者CYP2C19基因型构成比差异有统计学意义（P0.05）5.多因素Logistic回归分析（表4）表4多多因素Logistic回归分析项目BS.E.WaldPOR95%CI脑梗死体积0.7490.15324.0930.
21、0002.1151.568-2.853人院NIHSS评分0.5270.13215.8320.0001.6941.307-2.196CYP2C19基因型（突变）1.7720.7385.7650.0165.8821.385-24.989注：以AIS患者预后为因变量（预后不良=1，预后良好=0），以脑梗死体积、入院NIHSS评分和CYP2C19基因型（突变型=1，野生型=O）为自变量，进行Logistic回归分析。结果显示，脑梗死体积、入院NIHSS评分、CYP2C19基因突变是AIS患者预后不良的独立危险因素(P0.05)讨论血管介人支架治疗是治疗AIS的常用方法，通过向血管内植入支架取出血栓，开
22、通闭塞血管，促进脑血流恢复，修复受损神经组织，从而改善患者预后 6 。但有研究 7-8 发现，血管内支架治疗对AIS患者的疗效不尽相同，部分患者会遗留神经功能缺损症状，严重影响患者生活质量。支架植入过程中会对血管内膜造成损伤，引起血管内活性物质大量释放，促进血小板的黏附和聚集，诱发支架血栓的形成，从而造成二次损伤9。抗血小板治疗是AIS二级预防的基础，可改善患者血液循环状况，预防血栓的形成，减少卒中复发风险 10。氯吡格雷和阿司匹林是抗血小板治疗的首选药物，但不同患者服用氯吡格雷后的效果不尽相同，部分患者存在氯吡格雷抵抗现象。氯吡格雷抵抗的发生与基因多态性、生物利用度低、药物间相互作用等诸多因
23、素有关。氯吡格雷本身是一种无活性前体药物，需要经肝脏中CYP450酶转化为氧化氯吡格雷，然后与血小板受体结合，从而发挥抗血小板聚集作用。CYP2C19基因是药物代谢酶基因，在抗癫痫药丙戊酸、抑制胃酸的质子泵抑制剂等药物代谢过程中发挥关键作用 12-13。CYP2C19属于CYP450酶系的重要成员之一，其功能基因缺失会影响氯吡格雷转化，从而降低抗血小板聚集药效 14。CYP2C19基因突变在全球范围内普遍存在，且在不同地区、不同民族人群中CYP2C19等位基因也存在显著差异 15-16 。中国是一个多民族、地区跨越较大的国家，受饮食习惯、生活环境、遗传等因素影响，各地区CYP2C19基因多态性
24、存在明显差异 17。627脑与神经疾病杂志2 0 2 3年第31卷第10 期本研究中，140 例AIS患者接受CYP2C19基因型检测，其中EM型6 6 例（47.14%），IM型59例（42.14%），PM 型15例（10.7 1%），CYP2C19功能基因突变率为52.8 6%。，提示中国人群中CYP2C19基因突变率较高，这可能造成氯吡格雷治疗效果不佳的重要原因。另外本研究发现，不同治疗预后患者CYP2C19基因型构成比存在显著差异，预后不良组患者CYP2C19基因突变率显著高于预后良好组，提示CYP2C19功能基因缺失与AIS患者临床预后存在密切联系。Logistic回归显示，脑梗死体
25、积、人院NIHSS评分以及CYP2C19功能基因突变是导致AIS患者治疗效果不佳的独立危险因素，提示做好术前筛查、掌握病变程度和检测CYP2C19基因型对预测AIS患者预后均具有重要意义。脑梗死体积和NIHSS评分对AIS患者预后的影响已得到共识，脑梗死体积越大、NIHSS评分越高，表示患者病情严重，神经缺损程度也越重，临床预后相对较差。CYP2C19基因型也可作为早期评估AIS患者预后的关键因素，CYP2C19基因突变可能影响氯吡格雷抗凝效果，增加血栓风险，容易造成预后不良。因此，对于携带CYP2C19基因突变型的AIS患者，建议调整围手术期抗凝治疗方案，从而对不适合氯吡格雷治疗患者起到警示
26、作用。综上所述，CYP2C19基因多态性与AIS患者预后密切相关，CYP2C19功能缺失等位基因是导致AIS患者预后不良的重要危险因素，临床上建议AIS患者进行CYP2C19基因型检测，从而指导医生制定抗凝治疗方案。但本研究样本量较小，且为单中心，今后需进行多中心、大样本研究，进一步分析CYP2C19基因多态性对 AIS 患者预后的作用。利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突作者贡献声明月王艳新、王鹿婷：负责论文撰写、数据整理和统计；张屏、王艳、石书萍：复核统计学数据、检查和修改工作参考文献1Akkaif MA,Daud NAA,Shaaban A,et al.The role of genet
27、icpolymorphism and other factors on clopidogrel resistance(CR)in anAsian population with coronary heart disease(CHD)JJ.Molecules,2021,26(7):1987.2Wang Y,Meng X,Wang A,et al.Ticagrelor versus clopidogrel inCYP2C19 loss-of-function carriers with stroke or TIAJJ.N Engl JMed,2021,385(27):2520-2530.3Qian
28、 W,Chen L,Zhang L,et al.Comparison of ticagrelor andclopidogrel in the treatment of patients with coronary heart diseasecarrying CYP2C19 loss of function alleleJ.J Thorac Dis,2022,14(7):2591-2601.4Wang T,Li H,Wang F,et al.The effects of polymorphisms inCYP2C19,ATP-binding cassette transporter B1,and
29、 paraoxonase-1 onclopidogrel treatment of uygur patients following percutaneous coronaryinterventionJ.Eur J Clin Pharmacol,2021,77(11):1679-1686.5中华医学会神经病学分会，中华医学会神经病学分会脑血管病学组，中华医学会神经病学分会神经血管介人协作组中国急性缺血性脑卒中早期血管内介人诊疗指南2 0 18 J.中华神经科杂志,2 0 18,51(9):6 8 3-6 91.6Wass lius J,Arnberg F,von Euler M,et al.E
30、ndovascularthrombectomy for acute ischemic strokeJ.J Intern Med,2022,291(3):303316.7Lee JS,Lee SJ,Hong JM,et al.Endovascular treatment of largevessel occlusion strokes due to intracranial atherosclerotic disease J.J Stroke,2022,24(1):3-20.8Gao P,Wang T,Wang D,et al.Effect of stenting plus medical th
31、erapyvs medical therapy alone on risk of stroke and death in patients withsymptomatic intracranial stenosis:the CASSISS randomized clinicaltrial JJ.JAMA,2022,328(6):534-542.9Osama S,Wirth F,Zahra G,et al.CYP2C19*2 genetic polymorphismand incidence of in-stent restenosis in patients on clopidogrel:am
32、atched case-control study JJ.Drug Metab Pers Ther,2021,37(2):155-161.10Kamarova M,Baig S,Patel H,et al.Antiplatelet use in ischemicstroke J.Ann Pharmacother,2022,56(10):1159-1173.11 Li X,Wang Z,Wang Q,et al.Clopidogrel-associated genetic variantson inhibition of platelet activity and clinical outcom
33、e for acutecoronary syndrome patients J.Basic Clin Pharmacol Toxicol,2019,124(1):84-93.12 Milosavljevic F,Bukvic N,Pavlovic Z,et al.Association of CYP2C19and CYP2D6 poor and intermediate metabolizer status withantidepressant and antipsychotic exposure:a systematic review andmeta-analysis J.JAMA Psyc
34、hiatry,2021,78(3):270-280.13 Lima JJ,Thomas CD,Barbarino J,et al.Clinical pharmacogeneticsimplementation consortium(CPIC)guideline for CYP2C19 and protonpump inhibitor dosing J.Clin Pharmacol Ther,2021,109(6):1417-1423.14Joob B,Wiwanitkit V.CYP2C19*2 polymorphism and clopidogrelresistance J.Arch Car
35、diol Mex,2020,90(4):544.15 Koopmans AB,Braakman MH,Vinkers DJ,et al.Meta-analysisof probability estimates of worldwide variation of CYP2D6 andCYP2C19 J.Transl Psychiatry,2021,11(1):141.16 Alkattan A,Almutairi Y,Alsalameen E,et al.The CYP2C19genotypes and its effect on clopidogrel as an anti-platelet drug amongthe Arab population JJ.Indian J Pharmacol,2021,53(1):85-87.17Yuan XW,Yuan SY,Wu GX,et al.Genetic polymorphism ofclopidogrel metabolism related gene CYP2C19 gene in Chinese fromFoshan area of Guangdong province J.Hematology,2022,27(1):1056-1061.（收稿日期：2 0 2 2-12-2 2）
