1、中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生 80 PD-1 抑制剂所致免疫相关性糖尿病的药物治疗实践 张 静 富顺县人民医院，四川 富顺 643299 摘要：摘要：目的 探讨临床药师参与 PD-1 抑制剂所致免疫相关性糖尿病的药物治疗实践。方法 临床药师通过文献检索工具，结合患者的临床症状、检验及检查结果，与临床医师共同制定免疫相关性糖尿病的治疗方案，探讨后续免疫重启的时机与方案。结果 及时停用 PD-1 抑制剂后，通过早期规范胰岛素注射治疗，患者血糖控制尚可，后期成功行免疫重启治疗。结论 临床药师参与 PD-1 抑制剂所致免疫相关性糖尿病的临床实践，与临床医师共同制定个体化药物治疗方案，通过积极的
2、干预和建议，血糖达到了目标范围值，后期成功行免疫重启治疗，为患者的抗肿瘤治疗提供了有效的药学建议。关键词：关键词：免疫检查点抑制剂；PD-1 抑制剂；免疫相关性糖尿病；临床药师 中图分类号：中图分类号：R730 Drug therapy practice of immune related diabetes induced by PD-1 inhibitor ZHANG Jing Fushun County Peoples Hospital,Sichuan Fushun 643299 Abstract:Objective To explore the practice of clinical
3、pharmacists participating in the drug treatment of immune related diabetes caused by PD-1 inhibitors.Methods Clinical pharmacists,through literature retrieval tools,combined with the clinical symptoms,test and examination results of patients,worked with clinicians to formulate a treatment plan for i
4、mmune related diabetes,and explore the opportunity and plan for subsequent immune restart.After timely discontinuation of the PD-1 inhibitor,the patients blood sugar control was satisfactory through early standardized insulin injection therapy,and immune restart therapy was successfully performed in
5、 the later stage.Conclusion Clinical pharmacists participate in the clinical practice of immune related diabetes caused by PD-1 inhibitors,and work with clinicians to develop individualized drug treatment plans.Through active intervention and suggestions,blood sugar reaches the target range,and immu
6、ne restart treatment is successfully carried out in the later stage,which provides effective pharmaceutical suggestions for the anti-tumor treatment of patients.Keywords:immune checkpoint inhibitors;PD-1 inhibitor;Immune related diabetes;Clinical pharmacist 免疫检查点抑制剂(ICI)是用于增强免疫系统的免疫调节性抗体，免疫系统过度活化后发挥
7、疗效时可诱导机体产生自身免疫反应，导致各器官发生免疫相关不良事件。目前临床常用的 ICI 包括程序性死亡受体-1 抑制剂、程序性死亡配体-1 抑制剂及细胞毒性 T淋巴细胞相关抗原抑制剂。ICI 相关糖尿病主要发生于程序性死亡受体-1 抑制剂(PD-1 抑制剂)中，卡瑞利珠单抗是一种具有免疫检查点抑制活性的 PD-1 抑制剂。ICI 相关糖尿病为免疫相关内分泌不良反应的一种，以暴发性 1 型糖尿病(FT1DM)多见，PD-1 抗体单独疗法其发生率约 0.4%-0.9%1，虽罕见但易并发酮症酸中毒，甚至威及生命。本研究分析了临床药师参与 1 例肺癌使用 PD-1 抑制剂后并发 1 型糖尿病及糖尿病
8、酮症酸中毒的诊治过程，通过查阅文献确定免疫相关性糖尿病的发生率和发生机制，协助医生制定免疫相关性糖尿病的治疗方案，探讨免疫治疗药物的停药指征、重启指中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生 81 征及血糖控制的药物选择，为临床治疗免疫相关性糖尿病提供合理药学建议。1 病史概况 患者男，39 岁，身高 172cm，体重 55kg，PS 评分0 分，NRS 评分 0 分。既往有手术史：3+年行右肺下叶切除术。2022.1.12 门诊以“肺腺癌术后化疗后肿瘤标志物进行性升高”收入住院。入院前 3+年，患者体检CT 发现右肺下叶结节，于 2018.9.18 行右肺下叶切除术，术后病检提示:右肺下叶黏液腺癌
9、，肿瘤最大径为2.5cm，侵及脏层胸膜。于 2018.11.4、2018.12.15、2019.2.1、2019.3.9、2019.12.11、2020.1.19 行 6 周期术后辅助化疗：洛铂 50mg ivgtt d1+培美曲塞 0.8g ivgtt d1，q21d。2020.8.4 复查肿瘤标志物提示升高，于 2020.8.5、2020.9.5、2020.12.1 行 1、2、3 周期免疫治疗+靶向治疗+化疗：卡瑞利珠单抗 200mg ivgtt d1+贝伐珠单抗 400mg ivgtt d1+白蛋白结合型紫杉醇300mg ivgtt d2+奈达铂 110mg ivgtt d2，q21d
10、。2020.12.8 患者因晕倒住院，呼出气体有烂苹果气味，实验室检查：随机血糖23mmol/L，糖化血红蛋白7.5%，二氧化碳 7mmol/L，血气分析 7.287，尿酮体+，C 肽0.01ng/mL。临床诊断为糖尿病酮症酸中毒、1 型糖尿病，入院后积极予以胰岛素降血糖、纠正酸中毒及补液处理，密切监测患者血糖后，调整药物治疗方案为：德谷胰岛素注射液 10u 睡前皮下注射，门冬胰岛素注射液（早 6u、中 4u、晚 4u）三餐前皮下注射，患者血糖控制尚可。于 2021.1.28、2021.3.2、2021.4.13 行 4、5、6 周期靶向联合化疗，具体药物：贝伐珠单抗 400mg ivgtt
11、d1+白蛋白结合型紫杉醇 300mg ivgtt d1+奈达铂 110mg ivgtt d2，q21d，暂停免疫治疗药物。2022.1.12 为进一步抗肿瘤治疗收入住院。入院查体：体温:36.5，心率:78 次/分，呼吸:20次/分，血压:122/83mmHg。全身皮肤无黄染，浅表淋巴结未扪及肿大，心律齐，未闻及病理性杂音，双肺未闻及干湿啰音，腹软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及，四肢无水肿。辅助检查：（2022.1.13）癌胚抗原 628.44ng/mL，鳞状上皮细胞癌抗原：1.80 ng/mL，细胞角蛋白 19 片段：3.76 ng/mL，糖类抗原 15-3:27.7 U/mL，糖类抗原
12、125：1923.50U/mL。血常规、肝肾功未见明显异常。入院诊断：1.右肺下叶腺癌术后（pT2aN0M1a 期）化疗后 2.免疫治疗后糖尿病 2 治疗经过 患者于 2022.1.13 给予第 1 周期免疫治疗+靶向治疗+化疗，具体药物：信迪利单抗 200mg ivgtt d1+贝伐珠单抗800mg ivgtt d1+多西他赛120mg ivgtt d1，q21d，化疗期间同时予以异甘草酸镁保肝、苯海拉明及地塞米松抗过敏、甲氧氯普胺及托烷司琼止吐。规律予以胰岛素降糖治疗：德谷胰岛素注射液 10u 睡前皮下注射，门冬胰岛素注射液（早 7u、中 6u、晚 6u）三餐前皮下注射，患者血糖控制尚可。
13、3 讨论 3.1 PD-1 抑制剂所致糖尿病的关联性分析 若患者免疫治疗前血糖值正常，经过免疫治疗后符合以下条件之一可诊断为免疫相关性糖尿病：1)空腹血糖值7.0mmol/L。2)给予 75g 葡萄糖负荷后 2h血糖值11.1mmol/L。3）出现多饮、多尿、多食、体重减少等典型症状或随机血糖11.1mmol/L 且出现代谢紊乱。ICI 相关糖尿病以 1 型糖尿病多见，常合并酮症酸中毒，早期不易发现。患者行 6 周期培美曲塞联合洛铂辅助化疗期间血糖控制尚可，未出现高血糖表现，且上述两药不良反应主要表现为骨髓抑制、肾毒性及胃肠道不良反应，暂不考虑培美曲塞或洛铂所致糖尿病。贝伐珠单抗为抑制肿瘤血管
14、生长的靶向药物，常见不良反应为高血压、出血、蛋白尿及血栓形成，引起糖代谢异常的不良反应的报道甚少，不考虑贝伐珠单抗所致糖尿病。患者免疫治疗前无糖尿病病史，否认家族糖尿病病史，因病情进展后加用 PD-1 抑制剂(卡瑞利珠单抗)治疗 3 周期后，突发晕倒住院，随机血糖23mmol/L，呼出气体有烂苹果气味，急查随机血糖、糖化血红蛋白、尿酮体及 C 肽均提示 1 型糖尿病并酮症酸中毒。筛选患者前期所用药物后考虑PD-1抑制剂(卡瑞利珠单抗)所致免疫相关性糖尿病可能性大，且该患者初次确诊即为 1 型糖尿病合并酮症酸中毒。3.2 PD-1 抑制剂所致糖尿病的发生率及发生机制 ICI 相关糖尿病发生率较低
15、，在随机临床研究中报道为 0.2%2，真实世界约 0.9%3，PD-1 单抗单药疗法约 0.4%-0.9%。平均发病年龄 61 岁，发病患者用药方案包括单药 PD-1 单抗(71%)、PD-L1 单抗(8%)、CTLA-中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生 82 4 单抗(3%)、CTLA-4 联合 PD-1(15%)，一般发生在用药后 4.5 个周期，联合用药出现时间早于单药治疗(2.7个周期)4。ICI 相关糖尿病多见于 PD-1 抑制剂，其发生机制考虑与 T 细胞过度活化后破坏胰腺细胞相关，最终导致机体胰岛素的分泌与合成受限。PD-L1 在细胞中表达，而 PD-1 受体在 T 细胞中表达
16、，相互作用的 PD-1/PD-L1 可抑制自身反应性 T 细胞的激活，从而保护自身避免免疫性糖尿病5。动物实验发现给非肥胖糖尿病(NOD)小鼠注射PD-1/PD-L1单抗可导致糖尿病的发生，并伴有特异性 CD8+T 细胞介导的广泛破坏性胰岛炎6。T 细胞上 PD-1 的减少与免疫相关性糖尿病密切相关，在 1 型糖尿病患者中当 PD-1 在 T 细胞上表达减少，可诱导 T 细胞的过度活化，从而破坏胰岛细胞。研究发现某些人类白细胞抗原(HLA)基因型如 HLA-DQ2 和HLA-DQ8 与 1 型糖尿病易感性有关7，提示 ICI 相关糖尿病与遗传因素亦相关。由此可见，阻断 PD-1/PD-L1通路
17、引起 T 淋巴细胞过度激活并破坏胰岛细胞可能参与 ICIs 相关糖尿病的发生，尤其在糖尿病自身抗体阳性及 HLA 基因阳性的人群中易感。3.3 PD-1 抑制剂所致糖尿病的治疗 ICI 相关糖尿病根据其发生的严重程度可分为 4级：空腹血糖27.8mmol/L，有严重症状，有医学上重大后果或生命危险，无法进行日常活动，危及生命者为4 级8。对于 2 级及 2 级以上者需暂停免疫检查点抑制剂治疗，待血糖控制稳定后可重启免疫检查点抑制剂治疗。早期诊断与分型，一旦确诊后积极控制血糖有利于免疫相关性糖尿病患者的预后。ICI 相关糖尿病的诊断与分型应结合患者的血糖监测值、C 肽、糖化血红蛋白、胰岛自身抗体
18、等指标综合判定。ICI 相关糖尿病的主要治疗方式是规律的胰岛素注射和对症处理，当患者难以分型时仍建议以胰岛素注射治疗为主。胰岛素规范治疗期间仍需加强血糖监测和饮食及运动等健康教育。不同于 ICI 相关垂体炎、原发性肾上腺功能减退等免疫相关不良反应，ICI 相关糖尿病不推荐使用糖皮质激素治疗，免疫治疗药物几乎完全破坏了胰岛细胞功能，选用糖皮质激素或其他免疫抑制剂对 ICI 相关糖尿病无效，如果患者因其他不良反应需要使用高剂量糖皮质激素治疗时，应加强血糖水平的监测9。ICI相关糖尿病诊断为 1 级者，部分可启用口服药治疗，若有血糖急性升高或考虑酮症者应及时启用胰岛素治疗。2 级以上患者可加用胰岛素
19、治疗或调整口服降糖药剂量，若存在 DKA 倾向时建议优选胰岛素治疗。3 级及3 级以上者应及时行胰岛素注射治疗，建议住院以规范诊治。对于急危重症患者,推荐采用持续静脉胰岛素输注,根据血糖波动情况随时调整胰岛素剂量，拟改用胰岛素皮下注射时，需在停止胰岛素静脉输注前 1-2h 接受皮下注射10。非非急危重症患者,若无法正常进食或进食差者，应给予基础胰岛素治疗为主，短效或速效胰岛素治疗为辅。若未进食者，每 4-6h 应行短效或速效胰岛素注射治疗。营养摄人充足患者,则推荐基础一餐时胰岛素治疗方案以及必要时临时补充短效或速效胰岛素，有条件的也可考虑胰岛素泵治疗11。ICI 相关糖尿病患者的血糖控制目标推
20、荐血糖目标范围为 3.9-10mmol/L，且尽量减少低血糖(10mmol/L)d 的时长，糖化血红蛋白目标值应7%12。ICI 相关糖尿病一旦确诊后常呈永久性，建议免疫治疗前 2-3 周监测血糖，免疫治疗结束后每隔 3-6 周监测血糖，每 3 个月复测糖化血红蛋白，定期行糖尿病的规范化治疗与随访。4 临床药师建议 4.1 血糖控制 ICI 诱发的自身免疫性糖尿病与爆发性 1 型糖尿病的临床特征相似，导致胰岛素相对或绝对缺乏，甚至胰岛功能完全受损，目前推荐其治疗方式按照 1 型糖尿病处理，尽早启动胰岛素治疗，积极予以血糖监测、饮食及生活方式干预。参照 2012 年日本 1 型暴发性糖尿病的新诊
21、断标准13，符合一项者即可诊断:1）空腹血清 C 肽16.0mmol/L 且糖化血红蛋白8.7%。3)高血糖症状发生后，7d 内出现糖尿病酮症或酮症酸中毒且尿酮体阳性。根据上述标准，该患者符合爆发性 1 型糖尿病(FT1DM)的诊断要点。免疫相关性 FT1DM 的治疗推荐首选胰岛素替代治疗，保持糖化血红蛋7.0%，对于无法中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生 83 长期生存的患者可适当放宽血糖管理目标，避免出现低血糖14。对于出现急性并发症，如酮症酸中毒等，按糖尿病指南中的急性并发症处理，糖皮质激素不推荐用于治疗 ICI 相关糖尿病15。曾有学者尝试使用糖皮质激素逆转破坏的胰岛细胞，但以失败告
22、终16。鉴于糖皮质激素的高血糖作用以及缺乏改善PD-1抑制剂相关性糖尿病的数据支持，临床药师建议糖皮质激素不推荐应用于 ICI 相关糖尿病。患者使用 3 周期 PD-1 抑制剂后以糖尿病并酮症酸中毒入院，入院后即确诊为1型糖尿病并酮症酸中毒，胰岛功能提示已严重受损，临床药师建议应暂停免疫抑制剂治疗，积极予以胰岛素强化降糖、纠正酸中毒及电解质紊乱、补液等治疗。该患者选用三短一长的胰岛素强化治疗方案，治疗后其血糖控制较好，餐前血糖控制在6.1-8.5mmol/L，餐后血糖控制在7.0-10.1mmol/L。针对患者出院后用药教育，临床药师建议其需长期胰岛素替代治疗，用药后密切监测餐前及餐后血糖，考
23、虑其合并肿瘤基础疾病，血糖控制标准可放宽为空腹或餐前血糖 8-10mmol/L，餐后血糖 8-12mmol/L，糖化血红蛋7.0%，出院后规律用药及监测血糖，积极调整健康饮食及生活方式。4.2 免疫重启评估 目前 ICI 相关糖尿病，NCCN 免疫治疗相关毒性管理指南、2018 法国指南和 2019 日本指南均指出免疫相关性 1 型糖尿病的发生，并不意味着免疫治疗方案将永久停用17，接受胰岛素控制血糖的同时予以免疫治疗是目前可行的方案。ICI 相关糖尿病的发生并不是继续 PD-1 或 PD-L1 抑制剂治疗的禁忌，患者可在胰岛素治疗的同时继续 ICI 治疗，在病情较重(2 级及 2 级以上)者
24、中，可待血糖得以控制后继续 ICI 治疗18。该患者初次就诊即诊断为 1 型糖尿病并酮症酸中毒，随后停用 ICI 治疗，规律予以基础胰岛素和餐时胰岛素治疗，血糖控制尚可。此次住院期间评估患者血糖控制情况较好，考虑重启免疫治疗，PD-1 单抗由卡瑞利珠单抗更换为信迪利单抗，用药后临床药师随访其血糖控制较佳。免疫重启治疗前应充分评估患者胰岛功能，若血糖控制较佳，评估临床获益与风险后可考虑免疫重启治疗，重启免疫治疗后仍需密切监测血糖、糖化血红蛋白及 C 肽变化水平，便于及时发现及处理免疫相关不良反应。5 小结 ICI 相关糖尿病虽发生率较低，但起病隐匿，常以糖尿病酮症酸中毒起病，处理不及时可危及生命
25、，建议行 ICI 治疗后应密切监测患者血糖变化水平，及时发现和治疗 ICI 相关糖尿病。目前尚无有效方法以预防和减少 ICI 相关糖尿病发生，ICI 相关糖尿病通常是永久性的，胰岛素降糖治疗是其主要治疗手段，需长期予以胰岛素治疗并定期随访。与其他 ICI 相关不良事件不同，ICI 相关糖尿病不推荐常规使用糖皮质激素治疗，考虑糖皮质激素可升高血糖且各项研究显示激素治疗后并无疗效。ICI 相关糖尿病的发生不是重启 ICI 的绝对禁忌，血糖控制尚可的患者评估临床获益与风险后，推荐在胰岛素治疗的同时可重启 ICI 治疗，随后常规监测血糖、糖化血红蛋白及 C 肽水平等指标。该 ICI 相关糖尿病患者参考
26、 1 型糖尿病诊治指南积极治疗后，餐前及餐后血糖均控制尚可，且为控制其肿瘤原发病，成功行免疫重启治疗，重启免疫治疗后未出现糖尿病酮症酸中毒等症状，出院后临床药师嘱其长期规律使用胰岛素，定期监测血糖、糖化血红蛋白及 C 肽等水平，加强饮食及健康生活方式的调整。参考文献 Marchand L,Disse E,Dalle S,et al.The multifaceted nature of diabetes mellitus induced by checkpoint inhibitorsJ.Acta Diabetol,2019,56(12):1239-1245.Min L.Immune-relat
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