1、第 期 年 月讲座与综述 作者单位：江苏省南京市，南京医科大学第一附属医院老年心血管科通信作者：吴军，：对老年糖尿病病人心血管保护机制的研究进展刘倩慧 姚子俊 何玉立 吴军 中图分类号 文献标志码 ：随着老龄化进程的加深，老年群体数量不断上升，糖尿病合并 的病人也越来越多。对于此类老年病人，我们在控制血糖的同时，更应注重对心脏的保护，减轻糖尿病导致的心血管并发症。国内外最新指南推荐使用的钠葡萄糖协同转运蛋白 抑制剂（）不仅具有降糖作用，更存在显著的心脏保护作用，可降低心力衰竭（心衰）的死亡率和再住院率。本文就 类药物降糖疗效、对心脏的保护作用及其机制展开综述。概述糖尿病是一种常与心血管系统疾病
2、相关联的疾病，从微血管（视网膜病变、神经病变和肾脏病变）到大血管（冠心病、外周血管疾病和脑血管疾病）广泛受到影响。有研究提出，与心血管疾病的发病率和死亡率增加直接相关，被认为是“心血管风险等效”。既往研究表明，降糖药物的使用可以降低老年糖尿病病人的心血管风险，美国、加拿大及欧洲多个专业组织发布的指南均建议，对于已确诊心血管疾病或有心血管疾病高危因素的老年糖尿病病人，优先使用已证实对心血管系统有益的 和胰高血糖素样肽 受体激动剂类降糖药。而对于糖尿病合并射血分数降低的心衰（）或者合并慢性肾脏病老年病人，应考虑对心血管或肾脏有益的。的降糖机制及疗效正常成年人每天肾小球滤液中约含有 葡萄糖，在血糖正
3、常和估算的肾小球滤过率（）正常的情况下，近端小管会将滤液中的葡萄糖几乎全部重吸收，防止葡萄糖丢失到尿液中。其中滤液中大部分葡萄糖被高容量的钠葡萄糖协同转运蛋白（）在近曲小管 段摄取，剩余的葡萄糖则被低容量的钠葡萄糖协同转运蛋白（）在近曲小管 段重吸收，最后葡萄糖通过基底外侧膜上的葡萄糖转运蛋白 （）被动转运离开细胞。和 基因敲除小鼠的肾脏清除率和显微穿刺研究表明，主导了近端小管早期葡萄糖的几乎全部重吸收，占葡萄糖总重吸收的，而 在正常血糖条件 下 对 剩 余 的 进 行 了 重 吸 收。通过抑制位于肾近曲小管 和 段的 发挥作用，使钠葡萄糖协同转运蛋白不能将钠和葡萄糖转运至肾小管内皮细胞，即不
4、能被肾脏近曲小管重吸收，使钠和葡萄糖从尿液中排出，从而达到降糖作用。研究表明，不仅疗效明确，而且具有较好的安全性。可显著降低 和 水平，而不增加低血糖的风险；通过对 类药物（恩格列净、达格列净、卡格列净、艾格列净等）期临床试验汇总分析，肯定了 在老年糖尿病病人中的安全性。此外，伊格列净上市后 年的监测研究（），也为 类降糖药的安全性提供了现实证据。实用老年医学 年 月第 卷第 期 ，对合并 病人的心脏保护作用对于合并 的病人，不仅具有降糖作用，而且对心脏也具有保护作用。合并 的病人主要表现为射血分数保留型的心衰（）。研究表明，恩格列净可以使 病人因心衰发生死亡或住院的风险降低。临床研究结果显示
5、，恩格列净使入住重症监护的心衰病人总人数减少。与安慰剂组相比，恩格列净组因心衰恶化导致急诊或紧急护理次数更少，心衰恶化事件的风险降低了，恩格列净治疗 周后伴有氨基末端脑利钠肽前体（）的小幅度下降，且随着时间的推移效果显著增加。此外，恩格列净治疗的病人还会有早期体质量和 持续下降，平均下降 和。总之，在老年 病人中，恩格列净可有效、早期和持续地降低住院、门诊心衰恶化事件的风险和严重程度。对于老年 病人，仍具有心脏保护作用。研究结果显示，达格列净组计划外住院或心衰紧急就诊（需要静脉注射治疗）的发生率降低了，心衰病情恶化减少，心血管死亡率降低；且达格列净对非 病人的心脏保护作用同样有效，这提示达格列
6、净对心脏的保护作用可能与其降糖作用无关，即老年 病人亦可服用 类药物，这已经得到了最新的 美国心脏协会 美国心脏病学会 美国心衰学会（）心衰管理指南推荐。总之，在 试验中，无论老年病人是否存在糖尿病，接受达格列净治疗的病人心衰恶化或因心血管原因死亡的风险更低，不良事件少且症状评分更好。的心血管保护机制 降低心脏前负荷 抑制近端小管的，可使不被重吸收的钠和葡萄糖留在肾小管中，肾小管液溶质浓度升高，从而使水重吸收减少，降低心脏前负荷。糖尿病病人的心脏代偿呈陡峭的 曲线，大量液体排出，心脏的回心血量降低，心脏舒张末期容量减少，心脏前负荷降低，可明显减少心室做功，从而达到保护心脏的作用。但 试验表明，
7、血液浓度因素只占观察到的心血管获益事件的，这很难解释单纯基于利尿的 的好处。有学者认为，可能与经典利尿剂不同。一项比较达格列净和氢氯噻嗪的研究观察到，达格列净可降低血浆体积，增加红细胞质量，而氢氯噻嗪没有此作用。与髓袢利尿剂（布美他尼）相比，达格列净与减少血管间质容积有关。一项 联合髓袢利尿剂对 和 病人肾脏和心血管影响（）的研究显示，服用正常剂量利尿剂的 合并心衰病人在接受恩格列净治疗 周后，尿量显著增加，但尿钠含量没有增加。所以 与髓袢利尿剂联用对治疗心衰有协同作用，且恩格列净还能显著增加病人去电解质水清除，减轻体质量，降低老年病人对髓袢利尿剂的需求。降低心脏后负荷 高血压是老年病人 发生
8、发展的危险因素，控制血压能起到保护心脏的作用。的降压作用被认为是通过抑制肾脏近曲小管的钠和葡萄糖重吸收，通过渗透和利尿作用介导的降压；当与 受体阻滞剂或钙离子拮抗剂联合使用时，的降压作用大于噻嗪类利尿剂。通过降低血压，可降低心脏后负荷，继而改善心室动脉耦合和心脏做功效率，保护心脏功能。研究表明，的心脏保护作用更可能是继发于内皮功能的改善、动脉僵硬程度的降低和交感神经活动的改变。一项荟萃分析报道，抑制 可产生适度的降 压 作 用，综 合 估 计 降 低 血 压 大 约 。这种程度的血压降低虽然对心血管疾病有益，但不能完全解释相关的心血管疾病发病率和死亡率的显著降低，故 可能还合并有其他机制从而产
9、生比较明显的心脏保护作用。抑制炎症在老年 病人中，心衰和炎症标志物之间的联系是明显的。炎症细胞因子不仅引起内皮功能障碍，还可增加细胞外基质更替，导致纤维化，促进心衰的发生和发展。达格列净已被证明可抑制梗死后大鼠的胶原蛋白合成，从而降低心肌纤维化。恩格列净也可显著减弱细胞介导的细胞外基质胶原重塑。但目前 调控炎症的过程尚不清楚。有观点认为，降低葡萄糖水平可能会降低巨噬细胞的炎症反应，有助于改善血管内皮功能和降低动脉硬化。此外，可能直接靶向炎症通路，而不依赖于降糖本身。核苷酸结合寡聚结构域、富含亮氨酸重复序列和含 结构域（）炎症小体在介导炎症反应过程中起重要作用，是炎症增加心衰严重程度的重要介导因
10、子。最近在巨噬细胞、肾脏、肝脏、心血管系统中的研究证据表明，恩格列净可以抑制 炎症小体，并且这种抑制作用独立于血糖降低本身而发生。另有研究表明，羟基丁酸是实用老年医学 年 月第 卷第 期 ，炎症小体介导的炎症过程的有效阻滞剂，而 增 加 了 循 环 羟 基 丁 酸 盐 水 平，因 此 的部分获益可能是继发于酮体抑制 炎症小体，但还需进一步验证。抑制心室重构和心肌纤维化心脏重构是老年病人 严重程度的一个重要因素。动物实验和人体研究已经证明抑制 对心脏重构有益。在 随机试验中，有 和冠状动脉疾病病史的病人分别接受恩格列净和安慰剂治疗 个月，与接受安慰剂组相比，恩格列净组左室质量指数的主要转归改变显
11、著降低，表明即使是短期暴露于 也可以抑制心脏重构。但目前尚不清楚心脏重构抑制的确切机制。有观点认为，恩格列净是通过抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路；亦有观点认为，通过抗炎作用减轻了心肌不良重塑与纤维化。无论观点是否正确，但抑制 确实可抑制心脏重构，减轻左室壁压力和改善心功能，这在 和左心室肥厚病人中已经得到证实。改善心肌能量代谢在生理条件下，心脏近的能量来自线粒体氧化代谢，燃料来自游离脂肪酸、葡萄糖，小部分来自乳酸、酮体和氨基酸，而在 或心衰的老年病人中，脂肪酸氧化紊乱，葡萄糖摄取或氧化受损，都会引起心肌功能障碍。在这种受限的燃料选择和低能量储备环境下，酮体被认为是一种超级燃料，比葡萄糖或游
12、离脂肪酸能更有效地产生。可增加循环中的酮体水平，增加肝脏合成并减少尿中酮体的排泄，产生温和且持久的高酮血症。在这种条件下，羟基丁酸（酮体）比脂肪酸和葡萄糖更容易被心脏和肾脏吸收和氧化。其次是动员脂肪组织转化为脂肪酸，肝脏再利用脂肪酸进行酮体生成。然而，有研究证明，酮体虽然不是一种高效的心脏燃料，但却是衰竭心脏的额外燃料来源。衰竭的心脏缺乏能量，主要是由于线粒体氧化代谢的减少。酮体氧化在衰竭的心脏中增加，这被认为是一个适应性代谢过程。由于 被抑制，血液中的酮体水平增加，从而使心脏酮体氧化增加，改善了衰竭心脏的能量供应。在糖尿病心肌病小鼠中，恩格列净诱导的心脏酮体氧化增加为心脏提供了额外的燃料来源
13、，这与心脏功能的改善有关。为了支持这一观点，等进行了研究，证明恩格列净可以通过改善心脏能量供应，在猪的心衰模型中减少不良重构和衰竭。也有研究表明，可以改善糖尿病大鼠的线粒体氧化代谢，这也有助于改善心脏的能量供应。心衰病人输注酮体也与收缩性能的改善有关。但酮体诱导的心脏收缩功能改善与心脏效率的提高无关，因为与葡萄糖的氧化相比，酮体的氧化并不是一种更有效的能量来源。因此，尽管 可能不会增加衰竭心脏的心脏效率，但它们可以为心脏提供额外的燃料来源，这对能量受损的衰竭心脏尤其有益。总结目前对于老年 病人，无论是 还是，无论是否合并糖尿病，都建议使用对心脏具有保护作用且安全的 类药物。对老年 病人的心脏保
14、护机制包括：降低心脏前、后负荷，抑制炎症，抑制心室重构和心肌纤维化，改善心肌能量代谢等。本文也对其主要机制做了阐述，但每种机制目前都还存在一些疑问及不同的观点，仍需进一步研究。总而言之，明确 类药物对心脏保护作用的机制一定会为心衰治疗打开新篇章。参考文献 ，：，：，（）：，（）（），（）：，（）：，（）：，（）实用老年医学 年 月第 卷第 期 ，（）：，：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，？，（）：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，：，：，（）：，：？，（）：，（）：，（），（）：，（）：，（）：，：？，（）：，：？，（）：，实用老年医学 年 月第 卷第 期 ，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：（收稿日期：）欢迎投稿欢迎订阅
