1、67Jul.22023Chinese Journal of Woman and Child Health Research2023年7 月Vol.34No.7中国妇幼健康研究第34卷第7 期雌激素浓度与人工周期冻融胚胎移植患者妊娠结局的关系樊艳玲，樊月？，丰程文，刘宝莲1（1.唐山市妇幼保健院生殖医学中心，河北唐山0 6 30 0 0；2.华北理工大学，河北唐山0 6 30 0 0）【摘要目的分析雌激素浓度与人工周期冻融胚胎移植(FET)患者妊娠结局的关系。方法纳入2 0 2 0 年2 月至2 0 2 1年1月在唐山市妇幼保健院生殖医学中心接受FET助孕的8 0 0 例不孕症患者为研究对象，所
2、有患者均在内膜转化日常规检测卵泡刺激素（FSH)、黄体生成素（LH)、抗苗勒氏管激素（AMH)、孕酮（P)、雌二醇（E2），并于移植前1天测量子宫内膜厚度。根据移植后第35d超声检查结果评估患者妊娠成功率，将患者分为临床妊娠组和未妊娠组；对临床妊娠组展开随访，以随访期间孕妇、胎儿及新生儿不良事件评估妊娠结局，将其分为不良结局和良好结局。构建Logistic回归模型，分析雌激素浓度与人工周期FET患者临床妊娠率及妊娠结局的关系。结果果8 0 0 例不孕症患者均完成人工周期FET，在接受35d观察后，共有36 0 例患者确认为临床妊娠，临床妊娠率为45.0 0%；未妊娠440 例，占55.0 0%
3、。与未妊娠组相比，临床妊娠组患者年龄较小，内膜转化日血清P、E2 浓度较高，移植日内膜较厚，差异均有统计学意义（Z/t值分别为11.36 0、2.391、19.7 6 7、13.8 12,P0.05）。Lo g i s t i c 回归分析显示，年龄、E2浓度、移植日内膜厚度与人工周期FET患者临床妊娠率有关，OR及其95%CI值分别为1.32 9（1.2 431.42 1）、0.959（0.9 52 0.9 6 5）、0.30 9（0.2 350.40 8），P 0.0 5。348 例临床妊娠患者完成随访，期间共18 6 例有不良妊娠结局，占53.45%；16 2 例妊娠结局良好，占46.5
4、5%。与良好妊娠结局患者相比，不良妊娠结局患者年龄普遍较大，内膜转化日血清E2浓度较低，移植日内膜厚度较小，差异均有统计学意义（Z/t值分别为5.513、9.0 8 6、7.2 11,P0.05）。Lo g i s t i c 回归分析显示，年龄、E2浓度、移植日内膜厚度与人工周期FET患者妊娠结局有关，OR及其95%CI值分别为1.2 58（1.1511.37 5）、0.96 9（0.96 10.978）、0.348（0.2 42 0.50 0）,P 0.0 5。结论内膜转化日E2浓度与人工周期FET患者临床妊娠率及妊娠结局均有关，E2浓度降低可增加妊娠失败的风险，不利于胚胎发育，甚至影响妊
5、娠结局。关键词不孕症；人工周期；冻融胚胎移植；雌激素；妊娠结局Doi:10.3969/j.issn.1673-5293.2023.07.010中图分类号 R173文献标识码 A文章编号16 7 352 93（2 0 2 3)0 7 0 0 6 7 0 7Relationship between estrogen concentration and pregnancy outcome in patientswith artificial cycle frozen-thawed embryo transferFAN Yanling,FAN Yue?,FENG Chengwen,LIU Baolia
6、n(l1.Reproductive Medicine Center,Tangshan Maternal and Child Health Hospital,Hebei Tangshan 063000,China;2.North China University of Science and Technology,Hebei Tangshan 063000,China)Abstract Objective To analyze the relationship between estrogen concentration and pregnancy outcome in patients wit
7、h artificialcycle frozen-thawed embryo transfer(FET).Methods A total of 80o infertile patients who received FET assisted pregnancy in re-productive medicine center of Tangshan Maternal and Child Health Hospital from February 2020 to January 2021 were included asthe study subjects.Follicle-stimulatin
8、g hormone(FSH),luteinizing hormone(LH),anti-Mullerian hormone(AMH),progesterone(P),and estradiol(E,)were routinely detected on the day of endometrial transformation in all patients,and measured endometrialthickness 1 day before transplantation.The success rate of pregnancy was evaluated according to
9、 the results of ultrasound examina-tion on the 35th day after transplantation,and the patients were divided into clinical pregnancy group and non-pregnancy group.Theclinical pregnancy group was followed up,and the pregnancy outcome was evaluated by adverse events of pregnant women,fetusesand neonate
10、s during the follow-up period,which were divided into adverse outcomes and good outcomes.Logistic regression modelwas established to analyze the relationship between estrogen concentration and clinical pregnancy rate and pregnancy outcome in pa-tients with artificial cycle FET.Results Among the 800
11、infertility patients,all completed artificial cycle FET.After 35d observa-收稿日期2 0 2 2 0 9 0 8基金项目2 0 2 2 年度河北省医学科学研究课题（2 0 2 2 17 6 7）作者简介樊艳玲（198 8 一），女，主治医师，硕士研究生，主要从事人类辅助生育的研究。通讯作者刘宝莲，主任医师。68在线投稿网址tion,a total of 360 patients were confirmed to be clinically pregnant,with a clinical pregnancy rate
12、of 45.00%.There were 440 caseswithout pregnancy,accounting for 55.00%.Compared with the non-pregnancy group,the patients in the clinical pregnancy groupwere generally younger,the serum P and Ez concentrations on the day of endometrial transformation were higher,and the endome-trium on the day of tra
13、nsplantation was thicker,and the differences were statistically significant(Z/t=11.360,2.391,19.767 and13.812,respectively,P0.05).Logistic regression analysis showed that age,E2 concentration and intimal thickness on the day oftransplantation were related to the clinical pregnancy rate of patients w
14、ith artificial cycle FET,the OR values and 95%CI were1.329(1.243-1.421),0.959(0.952-0.965)and 0.309(0.235-0.408),respectively,P0.05.348 c l i n i c a l p r e g n a n c y p a t i e n t s c o m-pleted follow-up,during which 186 cases had adverse pregnancy outcomes,accounting for 53.45%.162 cases had g
15、ood pregnancyoutcomes,accounting for 46.55%.Compared with the patients with good pregnancy outcome,the patients with adverse pregnancyoutcomes were generally older,the serum Ez concentration on the day of endometrial transformation was lower,and the intimathickness on the day of transplantation was
16、smaller,the differences were statistically significant(Z/t=5.513,9.086 and 7.211,re-spectively,P0.05).Logistic regression analysis showed that age,E2 concentration on the day of endometrial transformation,andendometrial thickness on the day of transplantation were related to the pregnancy outcome of
17、 patients with artificial cycle FET,theOR values and 95%CI were 1.258(1.151-1.375),0.969(0.961-0.978)and 0.348(0.242-0.500),respectively,P 18 岁；由同一临床医师进行FET；胚胎冷冻方法为玻璃化冷冻，冷冻胚胎均为卵裂期胚胎；首次接受FET，同意接受激素替代方案进行胚胎移植；均使用配偶精液进行体外受精，夫妻双方染色核型均正常；卵泡刺激素（follicule-stimulatinghormone,FSH)1oU/L。排除标准：卵巢、子宫器质性病变；既往有卵巢、
18、子宫手术史；患有盆腔炎、阴道炎等妇科炎症疾病；卵巢、子宫形态学改变；近3个月服用过抗凝药等可能影响子宫血流的药物；近3个月服用激素类药物者；测量过程中子宫内膜与肌层边界不清晰，影响内膜厚度测量结果。剔除标准：对研究药物过敏需终止用药；胚胎移植后未完成随访；因其他因素导致妊娠失败，如外界因素、药物因素等。本研究经过医院伦理委员会审核通过（2 0 2 1一0 32 一0 1），患者及家属均自愿签署知情同意书。69Jul.20232023年7 月Chinese Journal of Woman and Child Health ResearchVol.34No.7第34卷第7 期中国妇幼健康研究1.
19、2研究方法1.2.1内膜准备在月经来潮或药物撤退性出血第3天接受超声检查，观察子宫和卵巢。若无明显异常，开始服用戊酸雌二醇片（补佳乐,DELPHARMLilleS.A.S.国药准字J20171038，规格：1mg21片）4mg/d，服用7天后再次接受超声检查，测量子宫内膜厚度。若子宫内膜厚度7 mm则维持上述剂量继续服用；若子宫内膜厚度7mm则进行内膜转化，若仍未达标准者则继续增加补佳乐剂量至8 mg/d，最大剂量不超过10 mg/d。内膜转化：第1天，肌肉注射黄体酮注射液（国药准字H12020533，规格：2 0 mg）40 m g/d 十口服地屈孕酮片（A b b o t t Bi o l
20、 o g i c a l s B.V.，批准文号：H20170221规格：10 mg）2 0 mg/d；第2 天，肌肉注射黄体酮注射液6 0 mg/d+口服地屈孕酮片2 0 mg/d；第34天，肌肉注射黄体酮注射液8 0 mg/d（上午、下午各40mg）十服用地屈孕酮片2 0 mg/d，同时维持补佳乐使用剂量；第5天进行D3卵裂期胚胎移植。移植后黄体支持方法：雌激素用法用量不变，服用地屈孕酮片2 0 mg/d，肌肉注射黄体酮注射液，移植第1天注射40 mg，第2 天注射6 0 mg，第34天8 0 mg。1.2.2血液指标检测内膜转化日（移植前1天）常规抽血3mL检测患者激素浓度，检测项目包括
21、血清FSH、黄体生成素（l u t e i n i z i n g h o r mo n e，LH）、抗苗勒氏管激素（anti-Mullerian hormone,AMH)、孕酮(progesterone,P)、雌二醇（estradiol,E,）浓度。离心速率为350 0 r/min，离心时间为10 min，检测方法为化学发光法，试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司。1.3妊娠结局评估临床妊娠：胚胎移植后第14天进行血绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,hCG)检测，以hCG高于正常值（正常值为 10 mIU/mL），且移植后第35天时超声可见宫内妊娠囊视
22、为临床妊娠，否则视为未妊娠。妊娠结局：对临床妊娠者展开随访，直至完成分娩。不良妊娠结局定义为随访期间发生孕妇、胎儿及新生儿不良事件，如流产、早产、胎儿生长受限（fetal growthrestriction，FG R）、新生儿室息等。1.4临床资料分别统计临床妊娠和未妊娠两组及不同妊娠结局患者的一般临床资料，包括年龄、体质量指数（b o d y ma s s i n d e x，BM I）、不孕年限、不孕原因、平均周期数，以及内膜转化日血清FSH、LH、E2、P、AMH浓度和移植日内膜厚度。1.5统计学方法应用SPSS25.0软件进行数据处理和分析，计数资料使用频数（n）和百分比（%）表示，组
23、间比较采用x检验；计量资料经Shapiro-Wilk正态分布检验，若符合正态分布则使用均数和标准差（x士s)表示，组间比较使用独立样本t检验，若为偏态分布则使用中位数和四分位数间距M（P2 5，P7 s）表示，组间比较使用非参数MannWhitneyU检验。采用Logistic回归分析雌激素浓度与人工周期FET患者临床妊娠率及妊娠结局的关系，P0.05表示差异有统计学意义。2结果2.1FET患者的临床妊娠率本研究纳人的8 0 0 例不孕症患者均完成人工周期FET。在接受35天观察后，共有36 0 例患者确认为临床妊娠，临床妊娠率为45.0 0%（36 0/8 0 0）；未妊娠者440 例，占5
24、5.0 0%（440/8 0 0），其中宫外孕5例，占1.14%(5/440）。2.2临床妊娠患者与未妊娠患者一般资料的比较临床妊娠组患者年龄小于未妊娠组，内膜转化日血清P、E,浓度高于未妊娠组，移植日内膜厚度大于未妊娠组，上述差异均有统计学意义（Z/t值分别为11.36 0、2.39 1、19.7 6 7、13.8 12，P0.05),见表1。2.3雌激素浓度与人工周期FET患者临床妊娠的关系以人工周期FET患者临床妊娠情况为因变量（临床妊娠=0，未妊娠=1)，以年龄、P、E2、移植日内膜厚度为自变量，构建Logistic回归模型。结果显示，年龄（OR=1.329,95%CI:1.2431.
25、42 1）、E2 浓度（OR=0.959，95%C I:0.952 0.96 5）、移植日子宫内膜厚度（OR=0.309，95%CI:0.2 350.40 8）与70在线投稿网址httpna.11-人工周期FET患者临床妊娠率有关，见表2。芯有油不灶派平牛表1临床妊娠患者与未妊娠患者一般资料的比较n(%),x士s,M(P25,Prs)Table 1 Comparison of general data between clinical pregnant patients and non-pregnant patients n(%),Xs,M(P25,Prs)一般资料临床妊娠组（n=360）未妊
26、娠组（n=440）Z/xP年龄（岁）32.00(30.00,34.00)35.00(33.00,38.00)11.3600.001BMI(kg/m)24.411.1524.281.101.6320.103不孕年限（年）9.491.369.331.141.8480.065不孕原因3.8140.149卵巢储备功能下降166(46.11)218(49.55)多囊卵巢综合征102(28.33)135(30.68)不明原因92(25.56)87(19.77)平均周期数（个）2.00(2.00,2.00)2.00(2.00,2.00)1.5150.130FSH(IU/L)7.170.887.270.861
27、.6540.099LH(IU/L)18.411.6318.201.571.7950.073AMH(ng/mL)3.150.343.100.321.8380.066P(nmol/L)21.191.8020.871.952.3910.017E2(pmol/L)435.0337.46386.3230.9219.7670.001移植日子宫内膜厚度（mm）10.270.839.480.7813.8120.001表2 止雌激素浓度与人工周期FET患者临床妊娠的关系Table 2Relationship between estrogen concentration and clinical pregnanc
28、y of patients with artificial cycle FET项目SEWaldxOR95%CIP年龄0.2840.03469.4501.3291.2431.4210.001P-0.0900.0562.5840.9140.8191.0200.108E20.0420.004144.1240.9590.9520.9650.001移植日子宫内膜厚度-1.1730.14169.1440.3090.2350.4080.001常量21.2712.55469.3380.0012.4临床妊娠患者妊娠结局的随访结果对36 0 例临床妊娠患者随访至分娩，共348 例完成随访，12 例失访。随访期间发
29、生流产8 4例，早产10 2 例，无其他不良事件发生，共计不良妊娠结局186例，占53.45%（18 6/348），妊娠结局良好16 2例，占46.55%（16 2/348）。2.5不良妊娠结局和良好妊娠结局患者一般资料的比较不良妊娠结局患者年龄普遍大于良好妊娠结局患者，内膜转化日血清E浓度低于良好妊娠结局患者，移植日子宫内膜厚度小于良好妊娠结局患者，上述差异均有统计学意义（Z/t值分别为5.513、9.086、7.2 11,P 0.0 5),见表3。2.6雌激素浓度与人工周期FET患者妊娠结局的关系以人工周期FET患者妊娠结局为因变量（良好妊娠结局=0,不良妊娠结局=1)，以年龄、E,浓度、
30、移植日子宫内膜厚度为自变量，构建Logistic回归模型。结果显示，年龄（OR=1.258，95%CI:1.1511.375)、E2 浓度（OR=0.969,95%CI:0.9610.978）、移植日子宫内膜厚度（OR=0.348，95%CI：0.2420.50 0）与人工周期FET患者妊娠结局有关，见表4。71Jul.2023Chinese Journal of Woman and Child HealthResearch2023年7 月Vol.34No.7中国妇幼健康研究第34卷第7 期表3不良妊娠结局和良好妊娠结局患者一般资料的比较n（%），x 士s，M(P2 5，P7 s)Table3
31、Comparison of general data between adverse pregnancy outcomes andgood pregnancy outcomes n(%),Xs,M(P25,Prs)一般资料不良结局组（n=186）良好结局组（n=162）Z/t/x2P年龄（岁）33.00(31.00,35.00)32.00(30.00,33.00)5.5130.001BMI(kg/m)24.171.1124.391.111.8040.072不孕年限（年）9.421.109.231.191.5550.0121不孕原因1.5540.460卵巢储备功能下降90(48.39)72(44
32、.44)多囊卵巢综合征54(29.03)44(27.16)不明原因42(22.58)46(28.40)平均周期数（个）2.00(2.00,2.00)2.00(2.00,2.00)1.2020.229FSH(U/L)7.110.887.260.881.6200.106LH(U/L)18.341.6818.501.610.9000.369AMH(ng/ml)3.170.333.120.351.4520.148P(nmol/L)21.261.7221.061.851.0650.288E2(pmol/L)419.7133.01452.5534.349.0860.001移植日子宫内膜厚度（mm）9.98
33、0.7510.580.817.2110.001表4雌激素浓度与人工周期FET患者妊娠结局的关系Table 4 Relationship between estrogen concentration and pregnancy outcome of patients with artificial cycle FET项目SEWald x2OR95%CIP年龄0.2300.04525.6831.2581.1511.3750.001E2-0.0310.00450.0870.9690.9610.9780.001移植日子宫内膜厚度-1.0560.18532.4380.3480.2420.5000.001
34、常量17.3383.02032.9530.0013讨论3.1FET妊娠结局调查情况FET是指将超低温液氮冷冻的胚胎复苏后进行分期、分批移植的助孕技术，既能够预防卵巢过度刺激综合征，又可避免胚胎浪费，节约治疗成本8 然而，FET的临床妊娠率并不理想，还更需进一步提升。本研究中,8 0 0 例接受FET的患者临床妊娠率仅为45.0 0%，这一数据远低于文雯等2 、Simon等3 研究结果。究其原因可能与患者年龄差异有关，高龄是公认的影响妊娠成功率的危险因素；本研究中高龄孕妇偏多，可能是导致妊娠成功率偏低的原因之一。对于年龄因素，目前尚无更为有效的干预途径。因此，探究其他与FET患者妊娠成功率有关的
35、指标十分必要。3.2E2在临床妊娠中的作用及意义多数FET患者伴有不同程度内源性留体激素分泌不足，FET前需要进行适量的激素刺激，以改善卵巢内分泌，提高胚胎植入成功率9。人工周期是目前常用的内膜准备方案，主要通过人为补充外源性雌激素来改善移植前激素分泌，这一过程中激素分泌紊乱可极大影响胚胎植人成功率10 。研究指出，雌激素缺乏会影响卵巢胚胎植入和胚胎发育，是FET妊娠成功的一大阻碍111。因此，进行FET前改善雌激素分泌对提高临床妊娠率有重要意义。雌激素包括雌酮、E2、雌三醇，主要来源于卵巢，妊娠期仍可由胎盘分泌，极少量由肾上腺分泌。E2是雌激素中含量最多、活性最强的一种,E,能够协同受精卵发
36、育成活胚胎，是维持胚胎发育的必要条件和决定性因素12 。E2是维持妊娠的关键因素，国内外研72在线投稿网址究发现E,与FET临床妊娠率也有关。孙玉琴等13在移植前连续6 天展开E检测，结果表明低浓度E2可降低临床妊娠率。Ramezanali等14 研究显示，低浓度E2临床妊娠率和活产率仅为33.6%和31.6%。本研究中，临床妊娠组的血清E,浓度普遍较高，且血清E,浓度对FET患者临床妊娠率起促进作用。因此，改善血清E,浓度对提高人工周期FET患者的临床妊娠率有重要意义。关于E2对FET临床妊娠率的影响有以下说法：在正常生理状况下，子宫内膜周期性的变化受到E2、P影响，周期性E,增加能够促进子
37、宫内膜增生，改善子宫内膜容受性，有助于胚胎着床发育；排卵后的黄体形成可促进P分泌，E2能够联合P促进增生期子宫内膜向分泌功能转化，以维持胚胎正常发育15。本研究中，临床妊娠组子宫内膜厚度普遍大于未妊娠组，血清P浓度高于未妊娠组，也进一步验证了上述E2作用机制。3.3E2浓度与FET妊娠结局的关系E,浓度与FET患者临床妊娠率的关系已形成共识，在此基础上，国外研究已不断展开探讨E2浓度与FET妊娠结局的关系，而国内仍缺乏相关研究。鉴于此，本研究针对348 例完成随访的临床妊娠患者展开研究，结果显示不良妊娠结局患者血清E,浓度普遍低于良好妊娠结局患者，这与Beck-Fruchter等16 近年来研
38、究结果（Ez263.1pg/mL，活产率为16%）基本一致。研究指出，在妊娠建立过程中，子宫内膜重塑分为三个过程，即子宫自然杀伤（uterusnatu-rallykills,UNK)细胞内流、间质成纤维细胞分化和子宫内膜血管重塑，这些过程是维持妊娠的关键17 。在妊娠期，E2能够调控UNK细胞生物活性，促进UNK细胞介导的子宫内膜血管生成，有助于改善子宫动脉血流，为胚胎发育提供有利条件；E2还可通过胎盘绒毛滋养细胞诱导血管生长因子表达，参与维持胎盘新生血管生成，有助于卵巢内健康卵泡发育18 。因此,E,浓度降低将不利于维持临床妊娠，一定程度上增加不良妊娠结局风险。本研究构建的Logistic回
39、归模型得出，E2浓度与FET患者娠结局有关，为改善国内FET患者妊娠结局提供参考方向。3.4本研究的局限性及展望目前，关于高浓度E,对FET妊娠结局的影响尚未形成定论。国外相关研究指出，移植前E2浓度超过生理水平容易影响胚胎发育，不利于临床妊娠19；而国内一项研究指出，移植前高浓度E2并不会影响患者妊娠结局2 0 。本研究未能明确高浓度E2是否影响FET患者妊娠结局，为本研究局限之一。此外，本研究未纳入分析其他可能影响FET患者妊娠率及妊娠结局的潜在因素，如非整倍体胚胎形成等。今后将针对上述局限性继续展开研究，为进一步提高FET患者妊娠率和改善妊娠结局提供研究数据支持。3.5总结内膜转化日检测
40、血清E2浓度有助于评估临床妊娠率及妊娠结局，若血清E浓度降低则提示妊娠失败风险增加，不利于胚胎发育，甚至影响患者妊娠结局。E2应作为FET患者的重点监测指标，并提高监测频率，以实时评估FET患者的妊娠情况。参考文献1Amir J,Hirshfeld-Cytron J.Best time for frozen embryotransfer?Theres no time like the present J.FertilSteril,2021,115(5):1164-1165.2文雯，周寒鹰，孟彬，等.冷冻胚胎移植周期妊娠结局的影响因素分析J.实用临床医药杂志，2 0 2 0，2 4（9）：8 0
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