1、141Journal of China Prescription Drug Vol.21 No.9疗效评价达格列净联合常规降糖药治疗2 型糖尿病血糖控制未达标患者的临床观察张帆，陈怀宁，张亚楠（北京市朝阳区劲松社区卫生服务中心，北京 100021）【摘要】目的 观察达格列净联合常规降糖治疗血糖控制未达标的 2 型糖尿病（T2DM）患者的疗效和安全性。方法 收集 2021 年 7月 2022 年 1 月北京市朝阳区劲松社区卫生服务中心就诊的应用常规降糖药治疗但未曾使用钠-葡萄糖协同转运蛋白-2 抑制剂（SGLT-2i）类药物且血糖控制不达标的 260 例 T2DM 患者作为研究对象，在原有降糖方
2、案基础上加用达格列净治疗并且连续治疗 12周，观察比较加用前后相关指标变化。且为进一步观察联合治疗对肾功能、血压及体重指数的影响，将患者分为正常组和异常组，比较两组治疗前后尿微量白蛋白、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）水平及体重指数（BMI）。结果 经治疗 12 周后，空腹血糖（FPG）、餐后 2 h 血糖（2 hPG）、糖化血红蛋白（HbAlc）达标率、BMI 及高血压组的 SBP、DBP 等指标均较治疗前改善，差异有统计学意义（P 0.05）。治疗后不良反应主要表现为泌尿系感染及低血糖反应。结论 对于应用常规降糖药物治疗血糖控制未达标的 2 型糖尿病患者，加用达格列净后可显著降低其血糖、
3、糖化血红蛋白水平，并在一定程度上降低血压、BMI。除个别泌尿系感染及低血糖反应情况外，未见其他不良反应发生，安全性较高。【关键词】达格列净；2 型糖尿病；药物治疗Clinical observation of dapagliflozin combined with conventional hypoglycemic drugs on substandard glycemic control of type 2 diabetic patientsZHANG Fan，CHEN Huai-ning，ZHANG Ya-nan.Beijing Chaoyang District Jinsong Comm
4、unity Health Service Center，Beijing 100021，China.【Abstract】Objective To observe the efficacy and safety of dapagliflozin combined with conventional hypoglycemic therapy in patients with type 2 diabetes mellitus（T2DM）whose glycemic control did not reach the standard.Methods Collect 260 T2DM patients
5、treated with conventional hypoglycemic drugs but without SGLT-2i class drugs and with inadequate blood sugar control from July 2021 to January 2022 at Beijing Chaoyang District Jinsong Community Health Service Center as the research subjects.On the basis of the original hypoglycemic regimen，add dapa
6、gliflozin for treatment and continuously treat for 12 weeks.Observed and compared the changes in relevant indicators before and after the addition.To further observe the effects of combined therapy on renal function，blood pressure，and body mass index，patients were divided into normal and abnormal gr
7、oups.Urinary microalbumin，systolic blood pressure（SBP），diastolic blood pressure（DBP）levels，and body mass index（BMI）were compared before and after treatment between the two groups.Results After 12 weeks of treatment，the fasting blood glucose（FPG），2-hour postprandial blood glucose（2 hPG），glycated hemo
8、globin（HbAlc）compliance rate，body mass index（BMI），and systolic blood pressure（SBP）and diastolic blood pressure（DBP）in the hypertension group were all improved than before treatment，with statistically significant differences（P 0.05）.The main 国医刊，2020，55（1）：99-102.6 邱晓峰，刘雪梅.Vitapex 与氧化锌丁香油糊剂治疗乳牙窦道型慢性根
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12、尿病流行病学调查结果显示，在 18 岁以上人群中糖尿病的患病率达到 11.2%1。基础研究证实 2 型糖尿病主要发病机制为胰岛素相对分泌不足和胰岛素抵抗，临床研究证实控制血糖是预防和减少糖尿病并发症的关键。目前主要的治疗方法是药物治疗，双胍类、磺脲类、噻唑烷二酮类、格列奈类、糖苷酶抑制剂类、DDP-4 酶抑制剂类、胰岛素等为临床常用药物。这些传统的降糖药物从葡萄糖吸收、利用及胰岛素补充等环节对人体血糖水平进行调节，在控制血糖、减少并发症方面起到了积极明显的效果。但仍有相当一部分患者在使用常规的降糖药物时出现血糖控制不达标、药物不良反应等情况。近几年，钠-葡萄糖协同转运蛋白-2 抑制剂（SGLT
13、-2i）这类新靶点降糖药物受到临床关注。因此，本次研究收集了应用常规降糖药物治疗血糖控制不达标的 T2DM 患者作为研究对象，观察在原有降糖方案基础上，联用达格列净的疗效及安全性。1 资料与方法1.1 一般资料收集 2021 年 7 月 2022 年 1 月北京市朝阳区劲松社区卫生服务中心就诊的应用常规降糖药治疗但未曾使用 SGLT-2i 类药物且血糖控制不达标的 260 例 T2DM 患者作为研究对象，在原有降糖方案基础上联用达格列净连续治疗 12 周。260 例患者中，观察期间退出 7 例，其中男117 例，女 136 例，平均年龄（51.7512.25）岁。纳入标准：符合 WHO1999
14、 年版本的 T2DM 诊断标准2；应用常规降糖药物治疗达 12 周以上；糖化血红蛋白（HbA1c）水平 7.5%10.5%；签署患者知情同意书。排除标准：非 2 型糖尿病患者；糖尿病合并严重并发症者；严重心血管疾病患者；严重肝肾功能异常患者；血液系统疾病及其他恶性肿瘤患者；生殖泌尿系统等急性或慢性感染患者；过敏体质患者。1.2 治疗方法维持原治疗方案的口服药物种类及剂量不变，加用达格列净（阿斯利康制药有限公司，注册 证 号H20170117）10 mg/次，每日 1 次。定期监测血糖等指标。共治疗 12 周。患者可接受改善循环、调脂、降压、改善神经病变等药物治疗的应用或调整。1.3 观察指标血
15、糖相关指标：空腹血糖（FPG）、餐后 2 h 血糖（2 hPG）、HbAlc 达 标 率（HbA1c 7.0%为 HbA1c 控制达标，HbAlc 达标率为达标例数占总例数的百分比）。血脂相关指标：总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、甘油三酯（TG）。肾功能指标：尿微量蛋白；血压相关指标：收缩压（SBP）、舒张压（DBP）。体重指数（BMI）。电解质相关指标：血钠（Na）、血钾（K）、血钙（Ca2）、血氯（Cl-）等变化。不良反应：观察治疗期间出现不良反应类型及发生率。1.4 统计学方法采用 SPSS 26.0 统计软件进行统计分析，计量资料用
16、（s）表示，采用t检验；计数资料用 例（%）表示，采用2检验，P 0.05 为差异有统计学意义。2 结果2.1 治疗前后观察指标治疗 1、4、12 周后 FPG、2 hPG 均较治疗前下降，差异有统计学意义（P 0.05）（见表 1）；治疗后 BMI，高血压组 SBP 及 DBP 均较治疗前下降，差异有统计学意义（P 0.05）（见表 3、4）；血脂、尿微量白蛋白、电解质等治疗前后差异无统计学意义（P 0.05）（见表 2、4、5）。治疗表 1 治疗前后血糖相关指标比较（s，n 253）时间FPG（mmol/L）2 hPG（mmol/L）均值t 值P 值均值t 值P 值治疗前9.672.771
17、1.972.84治疗 1 周8.952.492.963 0.0510.952.392.874 0.05治疗 4 周8.631.873.845 0.019.631.963.295 0.01治疗 12 周7.591.693.956 0.018.671.343.174 0.01adverse reactions after treatment are urinary tract infections and hypoglycemic reactions.Conclusion For patients with type 2 diabetes whose blood sugar control is
18、not up to the standard by using conventional hypoglycemic drugs，the addition of dapagliflozin can significantly reduce their blood sugar，glycosylated hemoglobin levels，and to a certain extent，reduce blood pressure and BMI.Except for individual urinary tract infections and hypoglycemic reactions，no o
19、ther adverse reactions were observed，indicating high safety.【Key words】Dapagliflozin；Type 2 diabetes mellitus；Drug treatment143Journal of China Prescription Drug Vol.21 No.9疗效评价12 周后，HbA1c 达标率为 39.13%，与治疗前 22.92%比较明显提高，差异有统计学意义（t 3.465，P 0.01）。2.2 不良反应发生情况治疗观察期间出现2次以上低血糖反应3例（1.15%）、泌尿系感染 4 例（1.54%）。
20、表 2 治疗前后血脂相关指标比较（s，mmol/L，n 253）时间LDL-CHDL-CTGTC治疗前3.171.211.250.532.191.064.730.92治疗后3.091.141.280.612.131.194.620.86t 值0.6950.6850.6760.687P 值 0.05 0.05 0.05 0.05表 3 两组治疗前后血压相关指标比较（s，mmHg）时间血压正常组（n 151）高血压组（n 102）SBPDBPSBPDBP治疗前122.308.1874.099.00146.308.1895.285.31治疗后121.747.6375.099.00143.748.03
21、92.796.57t 值0.6950.6850.6760.687P 值 0.05 0.05 0.05 0.05表 5 治疗前后电解质相关指标比较（s，mmol/L，n 253）时间NaKCa2 Cl-治疗前141.073.224.270.372.390.1198.752.14治疗后140.814.164.190.412.370.1598.521.93t 值0.5340.6770.4320.679P 值 0.05 0.05 0.05 0.053 讨论正常情况下，人体肾脏每天滤过约 160 180 g 葡萄糖，并在肾脏近曲小管被全部重吸收。肾脏对葡萄糖的重吸收主要依赖分布在肾脏近曲小管的钠-葡萄糖
22、协同转运蛋白 2（SGLT-2）。SGLT-2i 能够阻断肾脏对葡萄糖大约 90%的重吸收，从而增加尿途径排糖，产生降糖作用3。此类降糖药物已有达格列净（Dapaglifozin）、卡格列净（Canaglifozin）、恩格列净（Empaglifozin）用于临床4。由于 SGLT-2i 与其他类型降糖药物作用靶点不同，目前临床上单药治疗或与二甲双胍、噻唑烷二酮类降糖药、磺脲类降糖药、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂、胰岛素联合使用已有文献报道5。本研究结果显示，对常规降糖治疗血糖控制不达标的 2 型糖尿病（T2DM）患者在维持原降糖药物治疗基础上加用达格列净治疗，连续治疗 1 周后即可显示
23、血糖较前降低，连续治疗 12 周 HbA1c 达标率明显提高，与治疗前比较，差异有统计学意义（P 0.05）。有相关研究6显示，对吡格列酮降糖控制欠佳的患者联合恩格列净 20 mg 治疗，治疗后血糖达标率提高到 30.0%，HbA1c 水平也比基线水平下降了 0.7%。Ridderstrle 等7对二甲双胍单药治疗但血糖控制不佳的 2 型糖尿病患者，分别联合恩格列净与格列美脲并加以比较，结果显示治疗后，联合恩格列净治疗的患者 HbA1c 下降幅度大于联合格列美脲治疗的患者（P 0.05）。陈晓蕾等8观察到，达格列净联合胰岛素降糖治疗能有效提高 T2DM 的血糖达标率、缩短达标所需时间并可减少胰
24、岛素使用剂量。这些观察结果与本观察结果均提示 SGLT-2i 具有见效快、作用强、效果持久的特点。胰岛素抵抗也是 2 型糖尿病发病机制之一，患者可出现超重或肥胖。本研究观察到，经 12 周治疗后正常组与异常组患者 BMI 较治疗前均下降，差异有统计学意义（P 0.05）。已有多项研究9证实，SGLT-2i 通过增加尿糖排除、增加外周组织胰岛素敏感性、减少炎症因子分泌、减轻高糖对细胞的毒性等作用进而改善胰岛素抵抗，促进体重减轻。Boliner 等10运用双能线扫描与核磁共振扫描看到，经 SGLT-2i 治疗后，腹部皮下脂肪和内脏脂肪的显著降低占到体重下降幅度的 75%。控制肥胖也是预防或减轻 2
25、 型糖尿病引发的心、脑、肾等慢性疾病的重要因素。糖尿病导致微血管病变所引发的最严重的慢性并发症是糖尿病肾病（DKD），也是导致终末期肾病（ESRD）的主要原因。SGLT-2i 可通过降低血糖改善肾脏细胞内外环境、缓解肾小球高滤过状态、减轻肾脏细胞氧化应激和慢性炎症反应等方面起到肾脏保护作用，这一作用在 CANVAS、DECLARE-TIMI58 等大型临床试验中得到印证11-12。在本观察结果中，尿微量白蛋白异常组的42 例患者中，治疗前后差异无统计学意义（P 0.05），这个结果可能与糖尿病肾病进展过程长，本观察周期较短有关。T2DM 常伴随、引发或加重脂质代谢紊乱。而 SGLT-2i 有抑
26、制脂质代谢的作用，主要表现在降低甘油三酯（TG）、轻度升高低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）。表 4 两组治疗前后 BMI、尿微量蛋白相关指标比较（s）时间BMI（kg/m2）尿微量白蛋白（mg/d）正常组（n 191）异常组（n 62）正常组（n 211）异常组（n 42）治疗前22.262.7526.372.8515.334.18161.0911.31治疗后21.012.0625.012.0615.544.03163.0912.28t 值2.9873.0140.6340.791P 值 0.05 0.01 0.05 0.05144中国处方药 第 21 卷 第 9 期疗效评价相关研
27、究结果显示13，SGLT-2i 通过增加对极低密度脂蛋白（VLDL-C）的清除、降低肝内的游离脂肪酸含量等机制减少 TG 的合成，同时促进肝脏脂肪酸氧化导致LDL、HDL 升高。本观察结果显示，LDL、HDL、TG、TC治疗前后差异无统计学意义（P 0.05），结果可能与脂质代谢存在较多影响因素以及部分患者已经服用了调脂类药物，血脂水平处于相对平衡状态，亦与本观察周期较短有关。本研究观察到，不伴有高血压的患者经 12 周治疗后收缩压及舒张压下降不明显，治疗前后差异无统计学意义（P 0.05），伴有高血压的患者经 12 周治疗后收缩压及舒张压均有所下降，治疗前后差异有统计学意义（P 0.05）。
28、SGLT-2i 可以促进尿钠协同葡萄糖排除从而抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，以及渗透性利尿减少血管内容量负荷而产生降压效果是其主要机制14。SGLT-2i 的应用使尿糖排除增多，同时伴随渗透性利尿，本研究亦观察其对电解质的影响。结果显示主要电解质（Na、K、Ca2、Cl-）在治疗前后差异无统计学意义（P 0.05）。综上所述，本研究观察到，加用达格列净后可以提高使用常规降糖药治疗血糖控制未达标的 T2DM 患者血糖控制的达标率并对血压、体重产生积极影响，不良反应发生少。在中国糖尿病防治指南（2017 年版）15中提出：在关注 T2DM 降糖治疗的同时还要注意降糖以外的综合治疗。现有资料证实
29、，达格列净在包括心血管获益、肾脏保护、减重、改善胰岛素抵抗、改善血脂谱等方面起到积极作用。这些获益程度本研究尚需长期观察评价。本研究亦观察到出现 2 次以上低血糖反应 3 例（1.15%）、泌尿系感染 4 例（1.54%），总计停药退出 7 例，提示要在治疗中重点关注。参考文献1 中华医学会糖尿病学分会.中国 2 型糖尿病防治指南（2020 年版）J.中华糖尿病杂志，2021，13（4）：315-409.2 A desktop guide to Type 2 diabetes mellitus.European Diabetes Policy Group 1999J.Diabet Med，19
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