1、药物临床试验之双盲双模拟的药物准备及编盲 双盲临床试验是指临床试验中受试者、研究者、参与疗效和安全性评价的医务人员、监查员、数据管理员、生物统计学人员都不知道治疗分配程序，即不知道受试者归入哪一个组别。要保证双盲临床试验顺利完成的一个最基本也是最关键的环节就是临床研究用药物的编盲。双盲双模拟技术为治疗药与对照药各准备一种安慰剂，以达到治疗组与对照组在用药的外观及给药方法上的一致。这里介绍双盲双模拟临床试验的药物准备及药物编盲。 1临床研究用药物编盲前的准备 1.1临床研究用药物又称试验用药品，包括临床试验中的试验药物、对照药品或安慰剂。安慰剂是一种模拟药物，其外观如剂型、大小、颜色、重量等都与
2、试验药尽可能保持一致，不含有试验药物的有效成分。 1.2临床研究用药物的准备根据药品注册管理办法（试行）中的规定，临床研究用药物的生产必须在符合药品生产质量管理规范(GMP)条件的车间制备。生产的全过程必须严格按照GMP的要求进行。药材及其辅料的采购、检验、审核放行，生产过程中的操作和监控，半成品及成品的检验、审核放行都必须有原始记录、批生产记录，并出具相应的检验报告书。临床研究用药物可按国家食品药品监督管理局（SFDA）审定的药品标准自行检验，也可委托中国药品生物制品检定所或SFDA确定的药品检验所进行检验。 1.2.1治疗药的准备根据临床研究方案中治疗药的用法用量、疗程及临床试验中的受试人
3、数，确定治疗药的数量。按SFDA批准的生产工艺研究资料中的处方及制法，计算投料量，在GMP车间进行生产，并按SFDA 审定的药品标准草案进行全检，并出具全检报告书。 1.2.2对照药的准备根据治疗药的适应症、剂型、用法用量及疗程，选择符合要求的具有批准文号、上市销售、疗效确切的药物作为阳性对照药。在选择中药对照药时，应考虑新药与对照药在功能和主治上的可比性，还要从便于设盲的角度加以选择。在选择化学药作为对照药时，在适应病种上应具有可比性。根据对照药的用量、疗程及临床试验中的受试人数，确定购买对照药的数量。购买的对照药应为厂家近期生产的同一批号的药物，并要求厂家提供该批药品加盖红章的合格全检报告
4、书。根据临床试验要求，对照药需要重新进行分装的，一定要在GMP车间进行，分装后按照要求进行检验，并出具检验报告书。 1.2.3安慰剂的准备根据治疗药或阳性对照药的数量，确定安慰剂的生产数量，治疗药或阳性对照药的安慰剂数量与治疗药或对照药的数量相同。安慰剂的生产也必须在GMP车间进行，并按照中国药典对不同剂型的具体要求，进行检验，出具检验报告书。安慰剂的生产是关键的一个步骤，一般先通过多次小试摸索使工艺稳定，再放大中试生产。要保证安慰剂的剂型、外观、形状、大小和颜色、内容物的性状与治疗药或对照药完全一致；安慰剂不含有试验药物的有效成分；不同适应症的安慰剂从安全性的角度考虑使用不同的原料制备；一般
5、生产安慰剂的原料多采用淀粉和糊精。 1.3包装材料的准备 1.3.1标签的准备药品注册管理办法第四十六条规定，临床研究用药物不得销售。所以标签上一定要注明 “仅供临床研究用”字样。药瓶（药袋）、中盒和大盒上均需要贴标签，标签内容主要包括临床研究批件号、某药物某期临床研究用药（仅供临床研究用）、药物编号、适应症、用法用量、规格、贮存条件、生产厂家等。 1.3.2中盒与大盒的准备根据临床试验方案中访视时间和访视次数的要求，中盒的数量与受试者在试验期间访视（就诊）次数相等。每个受试者的全部试验药物应包装在一个大盒中。经检验合格的临床研究用药物，根据临床试验方案要求分装于最小包装中，用标签标示清楚，分
6、放于不同的房间或区域，避免混淆。 2药物编盲 2.1处理编码又称盲法编码，是用随机化方法获得的受试者所接受处理的随机安排。一般采用文件形式予以确定。药品随机编盲所用随机数字表，可应用SAS统计软件模拟产生，按试验中心分层分段进行随机。 2.2盲底及盲底的保存处理编码又称为盲底，药品按处理编码进行分配包装以后，全部处理编码所形成的盲底连同产生随机数的初值、区组的长度等参数，密封后一式两份分别交本次临床研究主要研究单位国家药品临床研究基地和申办单位两处妥善保存，试验期间盲底不得拆阅。 2.3编盲根据随机数字表，由与本次临床试验无关人员完成药品编盲工作。整个编盲过程需有人监督和质控。随机编盲是中药新
7、药临床试验中的一个重要环节，要求每一个研究对象或观察单位都有完全均等的机会被抽取或分配到某一组。 2.4编盲记录全部药品编码过程应由编盲者写成文件形式，即编盲记录，作为该临床试验的文件之一保存。编盲记录包括：临床研究题目、研究过程简介、研究病例分配、研究药品的准备、药品标签的准备、随机数的产生、药物编盲过程、盲底保存、揭盲规定、紧急揭盲、随机指定临床研究参加单位的药品分配结果、应急信件发放等内容。 2.5应急信件及其内容从医学伦理学方面考虑，双盲试验应为每一个编盲号设置一份应急信件，信封上印有 XX药物的临床试验的应急信件、药品编号和遇紧急情况揭盲的规定。如果拆阅，需注明拆阅者、拆阅日期、原因
8、等，并在病例报告表中记录。信件内容为该编号的受试者所分人的组别及用药情况，不良反应处理方法及应立即汇报的单位和地址。应急信封应密封，随相应编号的临床研究用药物发往各临床试验中心，由该中心负责保存，非必要时不得拆阅。在发生紧急情况（如严重不良事件）或病人需要抢救必须知道该病人接受的是何种处理时，由研究人员按试验方案规定的程序拆阅。 编盲后向各临床研究中心分送的药物及其资料包括：临床研究用药物；应急信件；药品质检报告；对照药质量标准；对照药说明书；临床试验用药物包装说明书；药品发放记录表；物品交接记录。 3药物编盲的实例 一个第6类中药新药进行期临床试验，采用多中心随机、双盲双模拟平行对照设计，受
9、试人数规定为 240例，治疗药组及阳性对照药组各为120例。 治疗药为胶囊剂，规格为60粒瓶；用法用量为口服，每次4粒，1日3次，4周为1疗程；阳性对照药物为片剂，规格为135片瓶；用法用量为口服，每次3片，1日3次，4周为1疗程；每个受试者在试验期间进行两次访视。 3.1试验用药物的准备生产临床研究用药物的药厂为北京岐黄制药有限公司，已经通过国家GMP认证，符合SFDA对临床研究用药生产条件的要求。 3.1.1治疗药的准备根据临床研究方案中治疗药的用法用量、疗程及临床试验中的受试人数计算治疗药的临床用量，同时在一次访视量的药盒（中盒）中多加1天的附加量，以备受试者不慎将胶囊遗落毁损，或者不能
10、赶上下一次随访之补充，从而确定临床需用量。 3.1.2对照药的准备根据临床试验要求，我们将对照药品重新进行了分装，分装后进行了微生物限度、水分等项目的检验，并出具检验报告书。 3.1.3安慰剂的准备治疗药安慰剂的原料为淀粉和糊精，对照药安慰剂的原料为药用淀粉、药用糊精、蔗糖粉、药用滑石粉、氧化铁红等。我们对其进行了性状、装量差异、微生物限度、崩解时限、水分等项目的检验，并出具检验报告书。 3.2包装瓶的准备根据临床试验用药物的用量、疗程、访视时间，访视一次的用药量、受试者人数，计算临床用药量，再根据包装规格，确定使用的包装瓶数。 3.3中盒与大盒的准备按照试验期间的访视次数及受试者人数计算中盒
11、量，每个受试者1个疗程用药量包装成1大盒，大盒数量与临床试验中受试者人数相等。 3.4标签的准备治疗药及其安慰剂使用同一个标签，对照药及其安慰剂使用同一标签。瓶签、中盒标签及大盒标签数量分别与上述3.2、3.3中包装瓶数及中盒、大盒数量相等。 3.5分装按药品规格及临床试验方案要求，在GMP 车间分别对临床研究药物进行分装，分装后的药物分别贴上相应瓶签，分放于4个不同的房间或区域；为避免混淆，分别放入标签标明药物名称，等待编盲。 3.6编盲由于治疗药与对照药的剂型、服用方法不同，故采用双盲双模拟，即分为“治疗药（胶囊剂）对照药安慰剂（片剂）”和“治疗药安慰剂（胶囊剂）对照药（片剂）”两组。药物
12、编盲的过程如下： 3.6.1确认临床研究药品申办单位代表分别确认治疗药、治疗药安慰剂、对照药、对照药安慰剂已按每个患者整个研究过程用药包装，并按要求放置在不同的房间或区域，同时确认数量。将治疗药+对照药安慰剂放入 同一个房间，将治疗药安慰剂+对照药放人另一个房间，并放入标有“治疗药对照药安慰剂”和“治疗药安慰剂+对照药”的标签标示清楚。 3.6.2分配编号在工作区域清洁的条件下，由临床研究组长单位的负责人根据随机分组表分配编号。此试验的受试人数为240例，一组为“治疗药对照药安慰剂”，另一组为“治疗药安慰剂对照药”，药物编号为001 240，两组各为120例。将已分好的两组标签分放，并用标有“
13、治疗药+对照药安慰剂”和“治疗药安慰剂对照药”的标签标示清楚，以便下一步操作。 3.6.3 转移分别将“治疗药对照药安慰剂”和“治疗药安慰剂对照药”标签转移到已清场并存有“治疗药对照药安慰剂”和“治疗药安慰剂+对照药”药品的房间。 3.6.4打印药物编号、装盒、贴标签操作者对操作间进行检查并清场，保证操作间无其他药物和资料存在。清场合格后，按照分配好的“治疗药对照药安慰剂” 组中的药物编号，在“治疗药+对照药安慰剂”组的中盒、大盒标签上打印该药物编号，并将此组临床研究用药物按要求装入中盒，再将中盒分装于大盒中。注意分装于同一大盒中的中盒与此大盒的药物编号必须一致。“治疗药安慰剂对照药”组的操作
14、要求同上。 3.6.5药品合并将已贴好标签的“治疗药+对照药安慰剂”组和“治疗药安慰剂对照药”组的药品大盒转移到已清场的房间合并，按药物编号顺序001-240 码放在大桌上。 3.6.6各中心编盲药品装箱本次临床试验有4家研究单位参加，每单位病例数为60例。随机指定4个临床研究单位的试验中心号和药物分配编号，按照药物分配编号顺序将临床研究用药物进行装箱，并在箱外贴上标签，标明药物名称、试验中心号、临床研究单位名称、药物编号、申办单位等。4家单位分配的药物编号分别为：001-060，061-120，121-180，181-240。 3.7封存盲底将药品分配随机表（内含随机数产生参数和种子数）一式
15、两份作为盲底保存。在完成药物编盲后密封并在信封骑缝处签署编盲人员姓名和编盲时间，交临床研究组长单位和申办者保存，并保存至临床研究结束后，用作统计分析揭盲用。 3.8编盲记录按照编盲记录要求进行记录，同时记录编盲过程中的清场过程、操作地点、时间等，并由清场者、检查者、操作者、核对者等签字。 3.9应急信封的准备由与本次临床试验无关人员完成应急信件的准备工作，根据随机数字，印制信纸，用牛皮信封密封，信封上的药物编号与信纸上药物编号相同，送各临床研究中心。 3.10包装说明书及物品交接记录 3.10.1临床试验用药物包装说明书说明药物名称、进行某期临床研究及临床批件号，说明提供该临床试验用药物的单位
16、；同时写明适应症、用法用量、规格，包括小瓶、中盒及大盒的规格，并说明每个临床研究单位分配的药物编号、药物的贮存条件以及医生处方等。 3.10.2物品交接记录物品交接记录一式两份，分别由申办者和临床研究单位签字，双方各执一份。 4讨论 4.1双盲双模拟临床试验中安慰剂生产存在法规空白药物临床试验质量管理规范（GCP)第五十七条规定：在双盲试验中，试验药物与对照药品或安慰剂在外形、气味、包装、标签和其他特征上均应一致。可在实际操作中，很难找到在外形、气味等方面与试验药物完全一致的对照药，所以临床上多采用双盲双模拟临床试验，即便这样，要将安慰剂制备成和治疗药或对照药完全一致也存在着很多方面的问题。
17、GCP、药品注册管理办法等法规中均没有对安慰剂的生产做出具体的规定，仅要求安慰剂应与试验药或对照药完全一致，这就使申办者有被怀疑生产假药之嫌。如一治疗活动性类风湿关节炎新药对照药的胶囊帽和体上分别印有该药品名称和生产厂家名称，使阳性对照药安慰剂的制备遇到困难。有什么样的合法程序才能得到对照药的空心胶囊来生产安慰剂呢？诸如此类的问题有待法规的进一步完善。 4.2临床研究用药物的安全性存在隐患安慰剂要求不含有试验药物的有效成分，同时要求其外观、剂型、大小、颜色等与试验药或对照药尽可能保持一致，但相关法规中没有具体规定制备安慰剂的原料药的范围，这就使临床研究用药物存在安全性方面的隐患。不同适应症药物的安慰剂应从安全性的角度考虑使用不同的原料制备，而不仅仅在外观、剂型、大小、颜色等方面保持一致。如一种治疗糖尿病视网膜病变的新药临床试验，其安慰剂的制备就要考虑选用适合糖尿病患者服用的糊精，而不应选用蔗糖、淀粉等原料。安慰剂的安全性如何保证？同样有待法规的进一步完善。5
