1、 世界中西医结合杂志 年第 卷第 期 ，临床研究 ：基金项目：河北省中医药管理局科研计划项目（）作者单位：石家庄市中医院肾内科，河北 石家庄 ；石家庄市中医院药剂科，河北 石家庄 ；河北省定州市李亲顾中心卫生院，河北 保定 通信作者：汪海波，：定痫方加减联合奥卡西平治疗血液透析相关性癫痫的临床研究李叶魏华娟汪海波李晓娜【摘要】目的探讨定痫方加减联合奥卡西平治疗血液透析相关性癫痫（，）肾虚痰瘀证的临床疗效。方法选取 年 月 年 月期间石家庄市中医院收治的 患者 例，按随机数字表法分为对照组和观察组，每组各 例。对照组口服奥卡西平片，观察组在对照组基础上加服定痫方加减治疗。治疗 个月后，观察比较两
2、组患者临床疗效，治疗前后中医证候积分、血清神经元特异性烯醇化酶（，）、胶质纤维酸性蛋白（，）、钙结合蛋白（，）及炎性因子 肿瘤坏死因子 （，）、白介素 （，）、环氧化酶 （，）及高迁移率族蛋白 （，）水平，记录两组患者治疗前后癫痫发作持续时间和发作频次。结果治疗后观察组总有效率 （）高于对照组 （），差异有统计学意义（）。治疗后两组患者各项证候积分和总积分均较治疗前降低，差异有统计学意义（）；且观察组各项证候积分和总积分均低于对照组，差异有统计学意义（）。治疗后两组患者癫痫发作持续时间和发作频次均较治疗前降低，差异有统计学意义（）；且观察组癫痫发作持续时间和发作频次低于对照组，差异有统计学意义
3、（）。治疗后两组患者血清 、和 水平均较治疗前降低，差异有统计学意义（）；且观察组 、和 水平均低于对照组，差异有统计学意义（）。治疗后两组患者血清 、及 水平均较治疗前降低，差异有统计学意义（）；且观察组 、及 水平均低于对照组，差异有统计学意义（）。治疗期间两组患者均未见明显的药物不良反应。结论定痫方加减联合奥卡西平治疗 肾虚痰瘀证的临床疗效显著且安全，可减轻血脑屏障破坏和神经元损伤程度，改善患者癫痫症状，其机制可能与抑制脑内炎症反应有关。【关键词】定痫方加减；奥卡西平片；血液透析相关性癫痫；肾虚痰瘀证；血脑屏障；炎性因子【中图分类号】【文献标识码】，（，；，；，）【】（）（）（），（），
4、（），（），（），世界中西医结合杂志 年第 卷第 期 ，（），（），（）（，）（，）（），（），（），（）（），（），（）【】；流行病学研究发现我国城市中约有 的中老年患有糖尿病肾病、高血压肾病等多种慢性肾脏疾病 。随着肾功能的不断下降，患者最终进入终末期肾病。血液透析是终末期肾病常用的治疗方法之一，有研究发现我国进行血液透析的患者数量居于全球第 位，仅次于美国 。血液透析能有效延长患者的生命周期，并改善患者生活质量，但亦存在营养不良、癫痫、贫血等多种并发症 ，。血液透析相关性癫痫（，）是其常见的急性并发症之一，发病率占 左右，是指在透析过程中患者出现癫痫样发作；如不及时诊断和处理，可致脑组织
5、出现不可逆的损伤，影响患者智力及生命健康 。奥卡西平是临床常用的抗癫痫药物，治疗有效性突出，毒副作用小，且耐受性较好。但有研究显示，部分患者服用奥卡西平出现脑电图恶化，认知功能下降的情况 。中医药在控制癫痫发作，改善癫痫患者临床症状和认知功能方面具有独特优势，可实现多途径多靶点治疗 。归属于中医学“痫症”范畴，认为痫症多为本虚标实之证，肾阳虚衰，脑痿髓空为本病的根本，痰瘀阻滞，脑窍被蒙为病之标实，故治疗 多以补肾填精、开窍醒神、化痰定痫为主。因此，本研究探讨定痫方加减联合奥卡西平治疗 肾虚痰瘀证的临床疗效及可能机制，旨在为中医治疗 提供参考。资料与方法 临床资料 一般资料选取 年月 年 月期间
6、石家庄市中医院收治的 患者 例，按随机数字表法分为对照组和观察组，每组各 例。观察组中男性 例，女性 例；年龄（）岁；体质量指数（）；透析龄（）年；癫痫发作类型：全面发作 例、部分性发作 例、其他 例；原发病：慢性肾小球肾炎 例，高血压肾病例，多囊肾 例；糖尿病肾病 例，慢性肾小管间质肾病 例。对照组中男性 例，女性 例；年龄（）岁；体质量指数（）；透析龄（）年；癫痫发作类型：全面发作 例、部分性发作 例、其他 例；原发病：慢性肾小球肾炎 例，高血压肾病 例，多囊肾 例，糖尿病肾病 例，慢性肾小管间质肾病 例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（），具有可比性。本研究经石家庄市中医院医学伦
7、理委员会审核批准（审批号：）。诊断标准 西医诊断标准参照 临床诊疗指南癫痫病分册 制定的诊断标准进行。以典型癫痫发作为临床表现，脑电图出现弥漫性多灶性慢波及额中区双侧同步性棘慢综合波。中医诊标准断参照 中医病证诊断疗效标准 中肾虚痰瘀证辨证标准进行。主症：猝然昏仆、强直抽搐、腰酸膝软、痰涎壅盛；次症：头晕耳鸣、目睛上视、倦怠乏力、口吐白沫、思维迟钝、眼睑青黑；舌脉象：舌紫暗，苔薄腻，脉沉细无力。主症必备 次症两项，结合舌脉可确诊。纳入标准（）符合上述诊断标准；（）年龄 周岁；（）在过去的 个月内至少有两次 ；（）均行维持性血液透析，透析龄 个月；（）入组前未服用抗癫痫药物或停用影响本研究的相关
8、药物 个月以 世界中西医结合杂志 年第 卷第 期 ，上；（）患者知情并签订知情同意书。排除标准（）接受过外科手术治疗者；（）既往有癫痫病史；（）伴酒精成瘾或精神药物依赖者；（）颅内占位性病变者、进行性神经系统疾病；（）其他重要脏器严重异常者；（）神经功能严重缺损者；（）合并恶性肿瘤、内分泌系统等疾病者；（）哺乳或妊娠期妇女；（）无法判定疗效或资料不全者；（）对本研究涉及药物成分过敏者。方法 治疗方法对照组患者口服奥卡西平片（武汉人福药业有限责任公司，规格：，生产批号：、）起始剂量为 ，分两次口服，根据临床疗效和患者耐受性情况每周增加 剂量，最大剂量 ，维持最低有效治疗剂量。观察组在对照组基础上
9、加服定痫方加减治疗，方药组成：天麻 ，胆南星 ，人参 ，制何首乌 ，姜半夏 ，川贝母 ，茯苓 ，石菖蒲 ，远志 ，丹参 ，全蝎，炒僵蚕，陈皮，麦冬 。以上中药均来源于本院中药房，取诸药水煎，分早晚两次饭后温服，服用 次，剂 。两组患者均连续治疗 个月。观察指标（）比较两组患者临床疗效；（）观察比较两组患者中医症候积分变化，参照 中药新药临床研究指导原则 中医证候的症状分级量化表，按照患者病情严重程度分为正常、轻、中、重 个等级，主症分别赋值 、分，次症分别赋值 、分，积分越高表示证候越严重；（）记录两组患者治疗前后癫痫发作持续时间和发作频次；（）观察比较两组患者神经元特异性烯醇化酶（，）、胶质
10、纤维酸性蛋白（，）和 钙结合蛋白（，）及炎性因子变化，于治疗前后采集患者空腹肘静脉血 ，离心后取上清液，采用酶联免疫吸附法测定血清 、蛋白、白介素 （，）、环氧化酶 （，）、高迁移率族蛋白 （，）及肿瘤坏死因子 （，）水平；（）治疗前后各检测 次血常规、肝功能、心电图，记录两组患者治疗期间不良反应发生情况。疗效判定标准参照 中药新药临床研究指导原则 ：基本控制：中医证候积分降低 ，基本未发生癫痫，且脑电图恢复正常；显效：中医证候积分降低 ，及癫痫发作次数降低 ，且脑电图检查有明显好转；有效：中医证候积分降低 且 ，及癫痫发作次数降低 且 ，且脑电图检查有所好转；无效：中医证候积分降低 ，癫痫临
11、床症状、发作频次及脑电图状况等均未见好转，甚至病情恶化。总有效率（痊愈 显效 有效）例数 总例数 。统计学方法采用 统计学软件分析数据。符合正态分布的计量资料采用均数 标准差（）表示，行 检验；等级资料采用秩和检验。以 表示差异有统计学意义。结果 两组患者临床疗效比较治疗后观察组总有效率 （）高于对照组 （），差异有统计学意义（）。结果见表 。表 两组患者临床疗效比较组别 例数 痊愈（例）显效（例）有效（例）无效（例）总有效率（）对照组 观察组 注：与对照组比较，两组患者治疗前后中医证候积分比较治疗前两组患者中医证候积分比较，差异无统计学意义（）。治疗后两组患者各项证候积分和总积分均较治疗前降
12、低，差异有统计学意义（）；且观察组各项证候积分和总积分均低于对照组，差异有统计学意义（）。结果见表 。两组患者治疗前后癫痫发作持续时间和发作频次比较治疗前两组患者癫痫发作持续时间和发作频次比较，差异无统计学意义（）。治疗后两组患者癫痫发作持续时间和发作频次均较治疗前降低，差异有统计学意义（）；且观察组癫痫发作持续时间和发作频次低于对照组，差异有统计学意义（）。结果见表 。两组患者治疗前后血清 、和 水平比较世界中西医结合杂志 年第 卷第 期 ，表 两组患者治疗前后中医证候积分比较（分，）组别例数时间节点猝然昏仆腰酸膝软强直抽搐痰涎壅盛头晕耳鸣对照组 治疗前 治疗后 观察组 治疗前 治疗后 组别
13、例数时间节点目睛上视倦怠乏力口吐白沫思维迟钝眼睑青黑总积分对照组 治疗前 治疗后 观察组 治疗前 治疗后 注：与本组治疗前比较，；与对照组治疗后比较，表 两组患者治疗前后血清 、和 水平比较（）组别例数 （）治疗前治疗后 （）治疗前治疗后 （）治疗前治疗后对照组 观察组 注：与本组治疗前比较，；与对照组治疗后比较，表 两组患者治疗前后炎性因子比较（）组别例数 （）治疗前治疗后 （）治疗前治疗后 （）治疗前治疗后 （）治疗前治疗后对照组 观察组 注：与本组治疗前比较，；与对照组治疗后比较，表 两组患者治疗前后癫痫发作次数和发作频次比较（）组别例数发作持续时间（次）治疗前治疗后发作频次（次 个月）
14、治疗前治疗后对照组 观察组 注：与本组治疗前比较，；与对照组治疗后比较，治疗前两组患者血清 、和 水平比较，差异无统计学意义（）。治疗后两组患者血清 、和 水平均较治疗前降低，差异有统计学意义（）；且观察组 、和 水平均低于对照组，差异有统计学意义（）。结果见表 。两组患者治疗前后炎性因子比较治疗前两组患者炎性因子比较，差异无统计学意义（）。治疗后两组患者血清 、及 水平均较治疗前降低，差异有统计学意义（）；且观察组 、及 水平均低于对照组，差异有统计学意义（）。结果见表 。两组患者药物安全性评价和不良反应观察两组患者治疗前后行血常规、肝功能、心电图检查，均未发现明显异常。在治疗期间，两组患者
15、均未见明显的药物不良反应。讨论 是血液透析过程中常见的急性并发症，其发病机制尚未完全明确，大部分学者认为，血液透析患者肾脏排泄和代谢功能下降，药物代谢障碍，各种毒素在体内蓄积，进而产生中枢神经系统毒性，加重脑功能障碍；另外血液透析患者常伴有水电解质代谢紊乱，血浆 降低致使神经肌肉的兴奋增加而出现抽搐；且血液透析患者在血液透析中因血脑屏障（，）作用，脑组织中血肌酐和尿素氮下降相对缓慢，而使得血浆与脑脊液发生渗透压差，即出现透析失衡综合征，亦可造成急性脑水肿引起癫痫发作 。目前，针对 仍以药物治疗为主，奥卡西平是临床常用的新型抗癫痫药物，为卡马西平 酮衍化物，可阻滞电压敏感性钠离子通道，稳定过度兴
16、奋性神经细胞膜，减少神经兴奋冲动在突触间的传递，抑制神经元异常放电，进而减少癫痫的发作；其还可通过增加 内流，调节高电压激活的 通道，以抑制癫痫发作 ，。此外奥卡西平半衰期相对稳定，联合用药安全性高。中医学认为 多由风、火、痰、瘀等邪实闭塞清窍所致。血液透析患者心血亏耗，肾精不足，髓海失充致脑失所养，或因虚致实，生痰生火，痰火交结致痰浊邪毒蓄积体内，随痰气上逆瘀阻脑络，蒙蔽脑窍，元神失控而引起相应癫痫之症 。因此，应以补肾填精、开窍醒神、化痰定痫为基本治疗原 世界中西医结合杂志 年第 卷第 期 ，则。本研究采用定痫方加减治疗，方中天麻平肝熄风镇痉；川贝母、胆南星均有泄热化痰的功效，胆南星兼具熄
17、风定惊；茯苓健脾补中、利水渗湿；半夏除湿化痰、消痞散结，陈皮理气燥湿化痰，三者配伍是名方“二陈汤”的主要药物，有燥湿化痰、理气和中的功效；人参、制何首乌大补元气、填补肾精；丹参活血祛瘀、养血安神；石菖蒲豁痰开窍、醒神益智，远志安神益智、祛痰消肿，二药配伍组合可增强化痰益智之效；麦冬滋阴润燥、清热化痰；全蝎、僵蚕是常用虫类对药，联用具有活血化瘀、化痰散结、祛风止痉的功效，纵观全方，可奏补肾填精、开窍醒神、化痰定痫功效。现代药理研究表明，天麻的主要活性成分天麻素可下调 及 水平，天麻甲醇提取物可拮抗 受体介导的突触兴奋性，缩短癫痫发作持续时间 。川贝母中总皂苷成分祛痰效果显著，生物碱类成分具有良好
18、的抗炎作用 ；石菖蒲挥发油中活性成分 细辛醚能通过调节 型 受体抑制海马神经元过度兴奋性，还能够通过抑制 信号通路减少 、的产生；细辛醚可通过调节神经递质及受体减少异常放电，进而控制癫痫发作 。胆南星经炮制后有清热祛痰、抗炎、抗惊厥等作用 。半夏主要活性成分半夏生物总碱能降低癫痫大鼠海马结构神经元的减损，且半夏多糖能抑制 ，和 等促炎因子的释放 。全蝎醇提物能降低胶质纤维酸性蛋白（）中 表达，降低癫痫发作级别 。丹参提取物丹参酮可激活 信号通路，从而发挥抗癫痫作用 。远志中主要活性成分远志总皂苷能减轻癫痫对长时程增强的抑制，改善大鼠学习记忆能力 。另外茯苓中有效成分茯苓总三萜（）具有抗癫痫作用
19、 ；人参中提取物人参皂苷具有保护神经和抗炎作用 。本研究结果表明，观察组患者总有效率高于对照组；观察组治疗后各项证候积分和总积分均低于对照组，癫痫发作持续时间和发作频次均低于对照组；治疗过程中两组均无明显的药物不良反应。由此可见定痫方加减与奥卡西平具有良好的协同作用，能够经多重药理作用机制，实现多靶点、多途径的抗癫痫作用，从而有效提高疗效，改善患者癫痫症状，且安全可靠。会导致患者中枢神经系统出现不同程度损伤，使得多种特异性存在于神经元、神经胶质细胞内的因子释放进入胞外，且透过损伤的 进入循环系统。在脑组织细胞中的活性最高，癫痫发作可导致 释放入脑脊液中，经受损的 进入血液循环，其水平变化与癫痫
20、患者脑神经元损伤程度一致 。是星形胶质细胞的一种特异性标志物，当星形胶质细胞过度活化或增生时会导致细胞内外神经递质、离子浓度、代谢酶等变化，引起神经元异常兴奋，促进癫痫发作 。蛋白是一种主要由神经胶质细胞合成的钙结合蛋白，常被作为 渗漏和星形胶质细胞损伤的标志物 。当癫痫发作时导致 完整性受到破坏，其通透性增加，脑内的 蛋白可以通过破坏的 进入到血液循环中，异常升高的 进一步刺激神经系统炎症反应，降低癫痫发作阈值和增加癫痫反复发作的倾向，而 损害又可能导致癫痫发作加重 。本研究结果表明，观察组治疗后 、和 水平均低于对照组，由此可见定痫方加减联合奥卡西平可通过减轻 破坏和神经元损伤程度，改善
21、的发生。抗炎是治疗血液透析相关性癫痫发作的重要机制之一，癫痫发作时可诱导星形胶质细胞、小胶质细胞活化，刺激炎症介质持续释放，介导神经元突触重塑，以及细胞毒性损伤、的破坏，导致神经元细胞过度兴奋，癫痫发作的阈值降低 。研究发现癫痫患者外周血中 、含量明显升高，其在癫痫发作中起促进作用 。由单核 巨噬细胞分泌，其异常表达和分泌过量时会诱导多种有害炎性介质释放，还能够促进兴奋性神经递质谷氨酸释放并抑制其重吸收，进而参与癫痫发病过程 。是重要的细胞炎性因子，参与癫痫发生的病理生理过程，其不仅可以促进神经胶质细胞活化，直接参与癫痫的发病，而且可以通过一系列级联反应，促进 、等细胞因子表达，进而参与癫痫发
22、病 。环氧合酶 （）是催化花生四烯酸转化为前列腺素的关键限速酶之一。近年来研究发现，癫痫的炎性反应与脑内 的激活及前列腺素水平增高密切相关 。是由损伤的神经元或活化的星形胶质细胞、小胶质细胞释放的内源性分子，也是一种重要的促炎细胞因子，当体机受到癫痫发作刺激时，可以释放到细胞外基质，通过与其受体结合，激活 及其他信号传导通路，促进各种趋化因子、炎症因子等产生，引发炎症反应 。本研究发现观察组治疗后 、及 水平均低于对照组（）。提示定痫方加减联合奥卡西平可下调炎性因子水平，抑制脑内炎症反世界中西医结合杂志 年第 卷第 期 ，应，进而发挥抗癫痫作用。综上所述，定痫方加减联合奥卡西平治疗 肾虚痰瘀证
23、的临床疗效显著且安全，可减轻 破坏和神经元损伤程度，改善患者癫痫症状，其机制可能与抑制脑内炎症反应有关。参考文献 ，：，（）：孙雪峰 血液透析患者的高血压管理 中国中西医结合肾病杂志，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：曾芳，任晓幸，黎玉环 奥卡西平联合拉莫三嗪对癫痫患儿 、水平的影响 中国现代医学杂志，（）：刘文，姜爱钟，林福军 自拟天麻止痫汤联合左乙拉西坦对癫痫全面性发作期患者炎症因子和认知功能的影响 中国中医急症，（）：中国抗癫痫协会 临床诊疗指南癫痫病分册 北京：人民卫生出版社，：国家中医药管理局 中医病证诊断疗效标准 南京：南京大学出版社，：郑筱萸 中药新药临床研究指导原则 北京：
24、中国中医药科技出版社，：，（）：，（）：杜洋 血液透析相关性癫痫的研究进展 重庆：重庆医科大学，张汉华，周平，陈荆汉 奥卡西平治疗部分性癫痫患者的临床作用 神经损伤与功能重建，（）：沈露，张金武，朱建光 天麻熄风汤联合奥卡西平对癫痫部分性发作患者 、及脑电图的影响 中医药导报，（）：石俊峰，冯伟，史桂莲，等 平痫汤联合拉莫三嗪治疗癫痫发作期痰火扰神证疗效及对氧化 抗氧化系统的影响 世界中西医结合杂志，（）：夏烈新，陈立铭，彭晓艳，等 天麻素对癫痫大鼠海马神经元 、及 的影响 临床神经病学杂志，（）：崔治家，马艳珠，张小荣，等 川贝母化学成分和药理作用研究进展及质量标志物的预测分析 中草药，（）
25、：徐飞飞，李钦青，楚世峰，等 石菖蒲挥发油中主要成分 和 细辛醚的神经药理学作用及机制研究进展 天然产物研究与开发，（）：唐照琦，李彪，王秋红，等 胆南星的化学成分、药理作用及相关复方临床应用的研究进展 中国药房，（）：王依明，王秋红 半夏的化学成分、药理作用及毒性研究进展 中国药房，（）：杨志欣，汲丽丽，刘慧，等 全蝎化学成分和药理作用的研究进展 中南药学，（）：袁旭，李政，王晓天，等 中药及其有效成分在抗癫痫中的作用与机制 中国中药杂志，（）：马建宁，沈延君，李明，等 癫痫患者血清 、凋亡因子、炎症因子与脑电图特征的关系研究 中国现代医学杂志，（）：彭爽，刘磊，冯占辉 星形胶质细胞参与癫痫发病的机制研究进展 中国神经免疫学和神经病学杂志，（）：，（）：王晶，殷亮，吕涌涛，等 在癫痫患者脑脊液和血清中的表达 实用医学杂志，（）：彭安娇，何时旭，朱曦，等 炎症在癫痫发病机制中的研究进展 癫痫杂志，（）：李超，郭旗 细胞因子 、和 水平在癫痫患者外周血中的变化及其意义 解放军预防医学杂志，（）：，：，（）：，（）：韩志斌，林志国 炎性因子在癫痫发生发展中的作用 国际神经病学神经外科学杂志，（）：陈涛，王耀辉，贺真，等 在癫痫发病机制中的作用研究进展 神经解剖学杂志，（）：（收稿日期：）
