端粒及端粒酶逆转录酶基因与慢性阻塞性肺疾病相关性的研究进展.pdf

1、综述基金项目:济宁市重点研发计划项目端粒及端粒酶逆转录酶基因在慢性肺发病机制中的研究(2 0 2 0 Y X N S 0 3 6)通信作者:孔维香,E m a i l:k w x 2 7 9 71 6 3.c o m端粒及端粒酶逆转录酶基因与慢性阻塞性肺疾病相关性的研究进展武颖颖1,孔维香2(1.济宁医学院 临床医学院,山东 济宁2 7 2 0 0 0;2.济宁市第一人民医院 临床药学科,山东 济宁2 7 2 0 0 0)摘 要:慢性阻塞性肺疾病(c h r o n i co b s t r u c t i v ep u l m o n a r yd i s e a s e,C O P D)是

2、一种多因素疾病,其主要危险因素是烟雾暴露和衰老。既往研究证明,端粒过度缩短作为C O P D患者加速衰老的标志,在C O P D的发生、发展中发挥重要作用。在参与C O P D发病的氧化应激、炎症反应过程中均能发现端粒的缩短。端粒酶逆转录酶是决定端粒长度的关键因素,其基因突变、缺失及单核苷酸多态性也被证明与C O P D的不良临床结局密切相关。本文通过对端粒及端粒酶逆转录酶基因与C O P D相关性的研究进展进行综述,旨在为临床提供依据。关键词:肺疾病,慢性阻塞性;端粒;端粒酶逆转录酶基因;衰老中图分类号:R 5 6 3.9 文献标志码:A 文章编号:1 0 0 4-5 8 3 X(2 0 2

3、 3)0 8-0 7 4 9-0 4d o i:1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 0 0 4-5 8 3 X.2 0 2 3.0 8.0 1 3 慢 性 阻 塞 性 肺 疾 病(c h r o n i c o b s t r u c t i v ep u l m o n a r yd i s e a s e,C O P D)是由于气道异常和(或)肺泡异常导致的持续性(常为进展性)气流阻塞,是一种异质性的肺部状态,以慢性呼吸道症状为特征。通常由长期暴露于有害颗粒或气体所引起1。除暴露因素外,个体宿主易感性也会导致C O P D的发生,包括基因异常、肺发育异常和加速衰老等。全球4 0

4、岁人群中C O P D的患病率达9%1 0%2。我国C O P D监测资料显示,随年龄增加C O P D的患病率呈明显递增趋势3,预计到2 0 3 0年C O P D将成为全球人口发病和死亡的第三大原因4。C O P D是全球性的公共卫生问题,给人类带来了沉重的经济和社会负担。大量研究表明,与衰老相关的端粒缩短、端粒 酶 逆 转 录 酶(t e l o m e r a s er e v e r s et r a n s c r i p t a s e,T E R T)基因变异增加了C O P D患者的易感性。本文通过对端粒及T E R T基因与C O P D相关性的研究进展进行综述,旨在为临床

5、提供依据。1 端粒端粒位于真核细胞线性染色体的末端,含有一段15k b(T T AG G G)高度保守的重复序列,在保护染色 体 的 稳 定 性 和 维 持 细 胞 活 性 中 起 重 要 作用5。在大部分体细胞中端粒随着细胞周期的增加而逐渐缩短。为了弥补因端粒缩短所导致的细胞衰老,端粒酶可将重复序列添加到染色体末端。但端粒酶并不能完全跟上端粒的丢失,当端粒缩短达到临界长度时,会激活持续性D NA损伤反应,诱导细胞衰老或凋亡6。衰老细胞的积累被认为在衰老和衰老相关疾病中发挥重要作用,通过衰老相关分泌表型损害组织再生和诱导慢性炎症7。端粒缩短是正常衰老的一个特征,但在以加速衰老为特征的肺疾病中更

6、为明显。研究发现,白细胞端粒长度过早缩 短 与 特 发 性 肺 纤 维 化(i d i o p a t h i c p u l m o n a r yf i b r o s i s,I P F)和C O P D有关8。Z h a n g等9通过研究进一步证实,端粒缩短是发生I P F的原因。另有研究发现,儿童哮喘患者平均端粒长度比非哮喘患者短1 0。在重度吸烟者中,诊断前测量的短端粒长度与小细胞肺癌死亡风险增加相关1 1。目前,端粒缩短受常见及罕见遗传变异、遗传端粒长度的影响,可导致依赖于环境因素、共病条件和个体一般遗传背景的肺部疾病。2 T E R T基因人类端粒酶包括人类端粒酶R NA、人

7、类T E R T和端粒相关蛋白。端粒酶R NA是端粒合成D NA的模板。T E R T是端粒酶的催化亚基,是决定端粒长度的关键因素,能够有效维持端粒结构的完整性。人类T E R T和端粒相关蛋白的相互作用对端粒酶的活性起着至关重要的作用1 2。T E R T基因启动子区是影响T E R T表达、端粒酶活性和端粒酶长度的调控元件1 3。通过获得T E R T基因启动子中的非编码突变上调T E R T转录使端粒酶上调的机制存在于多种肺肿瘤类型中。有研究表明,T E R T mR NA和蛋白质表达能够维持呼吸道相关上皮组织的完整性、促进肺泡巨噬细胞发挥其肺内“卫士”功能和维持机体的免疫功能。T E

8、R T基因的多样性与肺癌和947 临床荟萃 2 0 2 3年8月2 0日 第3 8卷 第8期 C l i n i c a lF o c u s,A u g u s t2 0,2 0 2 3,V o l 3 8,N o.8包括C O P D在内的肺衰老相关疾病密切相关。3 端粒及T E R T基因对C O P D的影响3.1 端粒与C O P D C O P D相关的病理机制包括端粒磨损、表观遗传改变、营养感知改变、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞衰竭和慢性炎症等。细胞衰老是C O P D发生的重要驱动。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(m a mm a l i a nt a r g e to f r a

9、 p a m y c i n,mTO R)信号通路参与 细胞代谢、存 活和生 长。细 胞 衰 老 与mTO R信号通路激活有关,能促进肺气肿、肺动脉高压和炎症的发展1 4。早期抑制衰老相关通路和消除衰老细胞可较好地预防肺纤维化1 5。端粒长度被认为是衰老的重要生物标志物之一,与C O P D的发生、发展密切相关1 6。3.1.1 端粒与C O P D发病机制 端粒长度缩短与暴露于氧化应激和炎症损伤的C O P D患者的不良健康状况、急性加重及病死率增加有关。而端粒长度的增加与C O P D患者较高的运动能力相关,与体力活动无关1 7。越来越多的证据表明,肺泡上皮细胞、肺血管内皮细胞、成纤维细胞

10、、平滑肌细胞、支气管上皮细胞及白细胞的端粒缩短与C O P D相关8,1 8。外周循环中端粒过度缩短可作为C O P D患者加速衰老的标志1 9。遗传、环境及行为因素(吸烟、饮食、压力及空气污染等)都可影响白细胞端粒2 0,且C O P D已被证明与多种因素有关。参与C O P D发病的氧化应激被证明可使端粒长度缩短5,故抗氧化剂可能改善C O P D患 者 症 状,延 缓 衰 老2 1。研 究 发 现,C O P D患者的动脉血氧分压(P a O2)与端粒长度密切相关2 2,其可能原因为C O P D加重期、睡眠时和活动期间的缺氧均会诱发细胞的氧化应激。慢性炎症在C O P D的进展中发挥重

11、要作用,而短端粒、端粒酶活性相关的细胞衰老在促进和维持C O P D中的炎症起主要作用。此外,全身性炎症也能影响C O P D患者的端粒长度。C O P D患者呼吸道及血液中有高水平的炎症标记物,如白细胞介素(i n t e r l e u k i n,I L)-6、I L-1、I L-8、转化生长因子-(t r a n s f o r m i n gg r o w t hf a c t o r-,T G F-)。C O P D患者端粒长度缩短与参与衰老和慢性炎症的I L-6水平呈负相关2 3。另外,6 0岁以上的男性吸烟和(或)戒烟C O P D患者的端粒明显短于同一亚组中的女性5,合并-1

12、抗胰蛋白酶缺乏症的C O P D患者外周血白细胞的端粒中位长度比C O P D患者长2 4。C O P D与端粒长度相关研究结果的差异可能会受到端粒长度测量方法、个体差异及治疗干预的影响。成人2型肺泡上皮细胞端粒功能障碍导致肺泡干细胞衰竭,引起肺功能异常、继发性炎症和对肺部毒性药物的灾难性反应。肺血管内皮细胞端粒功能障碍和衰老在C O P D患者肺部炎症中发挥主要作用。端粒功能障碍也可独立于端粒缩短而诱导衰老。保护端粒不受D NA修复机制影响的屏蔽复合物的功能障碍可导致端粒功能障碍,导致细胞衰老,也在C O P D的发病机制中发挥作用2 5。环境损伤和端粒功能障碍的相加效应被认为是易患肺气肿的

13、原因之一。3.1.2 端粒与C O P D预后 外周血端粒长度的表观遗传调节与C O P D患者的病情加重和住院率增加相关,端粒长度是C O P D患者不良预后的一个重要生物标志物2 6,与严重气流受限、老年C O P D患者肺功能恶化相关2 7。然而,有研究发现,端粒长度较短与肺功能下降和C O P D风险增加有关,但上述关联在调整年龄和多变量后显著减弱2 8。端粒长度与肺功能间的关系仍有争议。一项前瞻性研究表明,随着时间的推移,端粒加速缩短与C O P D患者更糟糕的肺泡气体交换功能、更严重的肺过度膨胀和肺外病变相关2 2。此外,端粒持续变短会增加患者全因死亡的风险。端粒磨损可能会导致由吸

14、烟引起肺功能 下 降 的 风 险 增 加2 9。有 研 究 发 现,尘 埃 区C O P D患者端粒长度与疾病相关表型没有显著关联3 0。因此,仍需要更多的大规模研究,并长期随访,以论证端粒长度与C O P D的关系。3.2 T E R T基因与C O P D 肺部疾病表型很大程度上取决于环境因素和个体遗传背景。因此,除了烟雾暴露外,遗传因素(主要为遗传性-1抗胰蛋白酶缺乏症)对C O P D患者的易感性也起着关键作用。与端粒相关的基因组突变所致的肺部疾病表型主要是不同形式的肺纤维化(最常见的是I P F3 1),也可表现为肺气肿,但肺血管疾病很少见。有研究表明,端粒酶的种系突变导致端粒缩短,

15、并与C O P D密切相关,与对照组小鼠相比,长期暴露于香烟烟雾中端粒较短的端粒酶缺陷(T e r t-/-)小鼠肺气肿患病率更高3 2。另外,T E R T基因的缺失及其单核苷酸多态性(s i n g l en u c l e o t i d ep o l y m o r p h i s m s,S N P s)也 与C O P D的临床结局有一定的相关性。端粒区域的组蛋白甲基化和人类T E R T基因的去甲基化在维持异染色质结构、端粒转录沉默和端粒酶失活方面发挥着重 要 作 用。因 此,T E R T基 因 的 遗 传 变 异 在C O P D的发生中起着复杂的作用,且T E R T基因位

16、点的交互作用可能比单个位点更重要。3.2.1 T E R T基因突变、缺失与C O P D 多项证据支持衰老生物标志物短端粒(可由T E R T基因突变引起)参与C O P D的发病。有研究纳入了2 9 2例重057 临床荟萃 2 0 2 3年8月2 0日 第3 8卷 第8期 C l i n i c a lF o c u s,A u g u s t 2 0,2 0 2 3,V o l 3 8,N o.8度C O P D患者,发现其中3例携带有害的T E R T基因突变(1%),这一患病率与该人群中记录的-1抗胰蛋白酶缺乏症的患病率相当3 3。与其他C O P D患者相比,患有肺气肿的T E R

17、 T基因突变携带者的气道破 坏 倾 向 于 肺 尖,并 与 气 胸 风 险 增 加 相 关。T E R T基因突变患者的C O P D似乎更为严重,且多为吸烟的女性。T E R T基因突变会降低端粒酶的催化活性,导致突变载体端粒较短。因此,端粒酶的生殖系突变是C O P D易感的孟德尔危险因子。但端粒相关基因突变的C O P D患者的治疗效果尚未得到研究。T E R T基因缺失在C O P D发病过程中起重要作用。C h e n等3 4通 过 敲 除 小 鼠 的 端 粒 酶R NA或T E R T基因证实,端粒酶成分缺乏会导致肺泡干细胞的复制性衰老、上皮损伤、肺泡囊形成和特征性炎症表型,使小鼠

18、在香烟暴露后表现为肺气肿的风险增加。3.2.2 T E R T基因S N P s与C O P D 除端粒相关基因突变外,在没有突变情况下的短端粒和端粒相关基因的S N P s也可能与肺部疾病的发生有关。全基因组关联研究已经确定了C O P D易感性的遗传标记主要是S N P s3 5。有研究报道,在居住在中国海南省的黎族患者和日本人群中T E R T基因的S N P s与C O P D风险增加有关3 6-3 7。短端粒风险相关的S N Pr s 6 1 7 4 8 1 8 1编码的一个T E R T变体可导致端粒长度维持缺陷及端粒酶催化活性缺陷3 8。T E R T基因是与肺功能下降和C O

19、P D发病机制相关的生物学上可能的候选基因。具有轻微催化缺陷的功能性T E R T基因 的S N P s仍 然 与C O P D的 临 床 表 现 有 关。T E R Tr s 2 7 3 6 1 0 0S N P s与 环 境 和 生 活 方 式 因 素(C O P D病史、吸烟过多等)共同出现时,肺癌风险增加。T E R T基因的多态性也与较高的肺纤维化合并肺气肿风险相关。另外,基质金属蛋白酶和晚期糖基化终产物特异性受体的基因多态性也与C O P D相关3 9。4 小结与展望端粒和端粒酶相关的复杂遗传调控在C O P D的发生 发 展 中 起 着 关 键 作 用,并 可 能 影 响 个 体

20、 对C O P D的易感性。在参与C O P D发病的氧化应激及慢性炎症过程中均能发现端粒的缩短。C O P D的发病机理及主要表现表明T E R T基因的遗传调控与C O P D的临床结局有一定的相关性。目前国内尚缺乏大量的相关研究,仍需大量大规模的基础实验以深入探索、论证研究。目前,C O P D的治疗仅能够延缓疾病发展、降低并发症发生率,而不能完全治愈。如能证实端粒、端粒酶相关基因与C O P D的因果关系,端粒系统则有望成为C O P D早期诊断和基因干预治疗的新靶点,将C O P D的治疗带入全新领域。参考文献:1 A g a r w a l AK,R a j a A,B r o w

21、 n B D.C h r o n i c o b s t r u c t i v ep u l m o n a r yd i s e a s eM.T r e a s u r eI s l a n d(F L):S t a t P e a r l s,2 0 2 3.2 D i s e a s e sG B D,I n j u r i e sC.G l o b a lb u r d e no f3 6 9d i s e a s e sa n di n j u r i e si n 2 0 4 c o u n t r i e s a n d t e r r i t o r i e s,1 9 9

22、 0-2 0 1 9:As y s t e m a t i ca n a l y s i sf o rt h e G l o b a lB u r d e no fD i s e a s eS t u d y2 0 1 9J.L a n c e t,2 0 2 0,3 9 6(1 0 2 5 8):1 2 0 4-1 2 2 2.3 W a n gC,X uJ,Y a n gL,e ta l.P r e v a l e n c ea n dr i s kf a c t o r so fc h r o n i co b s t r u c t i v ep u l m o n a r yd i

23、s e a s ei n C h i n a(t h e C h i n aP u l m o n a r yH e a l t hC P Hs t u d y):An a t i o n a lc r o s s-s e c t i o n a ls t u d yJ.L a n c e t,2 0 1 8,3 9 1(1 0 1 3 1):1 7 0 6-1 7 1 7.4 W uC T,L iGH,H u a n gC T,e ta l.A c u t ee x a c e r b a t i o no fac h r o n i co b s t r u c t i v ep u l

24、m o n a r yd i s e a s ep r e d i c t i o ns y s t e mu s i n gw e a r a b l ed e v i c ed a t a,m a c h i n el e a r n i n g,a n dd e e pl e a r n i n g:D e v e l o p m e n ta n dc o h o r ts t u d yJ.J M I R M h e a l t h U h e a l t h,2 0 2 1,9(5):e 2 2 5 9 1.5 T a c h e v aT,Z i e n o l d d i n

25、yS,D i m o vD,e ta l.T h el e u k o c y t et e l o m e r e l e n g t h,s i n g l en u c l e o t i d ep o l y m o r p h i s m sn e a rT E R Cg e n ea n dr i s ko fC O P DJ.P e e r J,2 0 2 1,9:e 1 2 1 9 0.6 E r i c h s e nL,K l o s sL D F,T h i mm C,e ta l.D e r i v a t i o no ft h ei mm o r t a l i z

26、 e d c e l l l i n eUM 5 1-P r e P o d o-h T E R Ta n d i t sr e s p o n s i v e n e s st oa n g i o t e n s i nI Ia n da c t i v a t i o no ft h eR AA Sp a t h w a yJ.C e l l s,2 0 2 3,1 2(3):3 4 2.7 A g h a l i A,K h a l f a o u i L,L a g n a d o A B,e t a l.C e l l u l a rs e n e s c e n c e i s

27、i n c r e a s e d i na i r w a y s m o o t hm u s c l e c e l l s o f e l d e r l yp e r s o n sw i t h a s t h m aJ.Am J P h y s i o l L u n g C e l l M o lP h y s i o l,2 0 2 2,3 2 3(5):L 5 5 8-L 5 6 8.8 D u c k w o r t hA,G i b b o n sMA,A l l e nR J,e t a l.T e l o m e r e l e n g t ha n d r i s

28、 k o f i d i o p a t h i c p u l m o n a r y f i b r o s i s a n d c h r o n i co b s t r u c t i v ep u l m o n a r y d i s e a s e:A m e n d e l i a nr a n d o m i s a t i o ns t u d yJ.L a n c e tR e s p i rM e d,2 0 2 1,9(3):2 8 5-2 9 4.9 Z h a n gD,N e w t o n C A,W a n g B,e ta l.U t i l i t y

29、 o f w h o l eg e n o m es e q u e n c i n gi na s s e s s i n gr i s ka n dc l i n i c a l l yr e l e v a n to u t c o m e s f o rp u l m o n a r yf i b r o s i sJ.E u rR e s p i rJ,2 0 2 2,6 0(6):2 2 0 0 5 7 7.1 0 L e eE Y,L i nJ,N o t hEM,e ta l.T r a f f i c-r e l a t e da i rp o l l u t i o na

30、n dt e l o m e r el e n g t hi n c h i l d r e n a n d a d o l e s c e n t sl i v i n gi nF r e s n o,C A:Ap i l o t s t u d yJ.JO c c u pE n v i r o nM e d,2 0 1 7,5 9(5):4 4 6-4 5 2.1 1 D o h e r t yJ A,G r i e s h o b e rL,H o u c kJ R,e t a l.T e l o m e r e l e n g t ha n d l u n gc a n c e rm

31、o r t a l i t ya m o n gh e a v ys m o k e r sJ.C a n c e rE p i d e m i o lB i o m a r k e r sP r e v,2 0 1 8,2 7(7):8 2 9-8 3 7.1 2 L i uB,H e Y,W a n g Y,e ta l.S t r u c t u r eo fa c t i v eh u m a nt e l o m e r a s ew i t ht e l o m e r es h e l t e r i np r o t e i nT P P 1J.N a t u r e,2 0

32、2 2,6 0 4(7 9 0 6):5 7 8-5 8 3.1 3 H i r a t aM,F u j i t aK,F u j i h a r aS,e ta l.T e l o m e r a s er e v e r s et r a n s c r i p t a s e p r o m o t e r m u t a t i o n si n h u m a n h e p a t o b i l i a r y,p a n c r e a t i ca n dg a s t r o i n t e s t i n a lc a n c e rc e l l l i n e sJ

33、.I nV i v o,2 0 2 2,3 6(1):9 4-1 0 2.1 4 H o u s s a i n iA,B r e a u M,K e b e K,e ta l.mT O R p a t h w a y157 临床荟萃 2 0 2 3年8月2 0日 第3 8卷 第8期 C l i n i c a lF o c u s,A u g u s t2 0,2 0 2 3,V o l 3 8,N o.8a c t i v a t i o nd r i v e s l u n gc e l l s e n e s c e n c ea n de m p h y s e m aJ.J C I

34、I n s i g h t,2 0 1 8,3(3):e 9 3 2 0 3.1 5 Y a oC,G u a nX,C a r r a r oG,e t a l.S e n e s c e n c eo f a l v e o l a r t y p e2c e l l sd r i v e sp r o g r e s s i v ep u l m o n a r yf i b r o s i sJ.AmJR e s p i rC r i tC a r eM e d,2 0 2 1,2 0 3(6):7 0 7-7 1 7.1 6 R a s h i d K,S u n d a r I K

35、,G e r l o f f J,e t a l.L u n g c e l l u l a rs e n e s c e n c e i s i n d e p e n d e n t o f a g i n g i nam o u s em o d e l o fC O P D/e m p h y s e m aJ.S c iR e p,2 0 1 8,8(1):9 0 2 3.1 7 W a nE S,G o l d s t e i nR L,F a nV S,e ta l.T e l o m e r el e n g t hi nC O P D:R e l a t i o n s h

36、i p sw i t hp h y s i c a l a c t i v i t y,e x e r c i s e c a p a c i t y,a n da c u t ee x a c e r b a t i o n sJ.P L o S O n e,2 0 1 9,1 4(1 0):e 0 2 2 3 8 9 1.1 8 K u z n a r-K a m i n s k aB,M i k u l a-P i e t r a s i kJ,W i t u c k aA,e ta l.S e r u m f r o m p a t i e n t s w i t h c h r o

37、n i c o b s t r u c t i v e p u l m o n a r yd i s e a s e i n d u c e s s e n e s c e n c e-r e l a t e d p h e n o t y p e i n b r o n c h i a le p i t h e l i a l c e l l sJ.S c iR e p,2 0 1 8,8(1):1 2 9 4 0.1 9 W a n gT,J i aZ,L i S,e t a l.T h e a s s o c i a t i o nb e t w e e n l e u k o c y

38、t et e l o m e r el e n g t ha n dc h r o n i co b s t r u c t i v ep u l m o n a r yd i s e a s ei sp a r t i a l l y m e d i a t e d b yi n f l a mm a t i o n:A m e t a-a n a l y s i s a n dp o p u l a t i o n-b a s e dm e d i a t i o ns t u d yJ.BMCP u l m M e d,2 0 2 2,2 2(1):3 2 0.2 0 L i uB,M

39、a e k a w aT,Y o s h i d aK,e t a l.T e l o m e r e s h o r t e n i n gb yt r a n s g e n e r a t i o n a l t r a n s m i s s i o no fT N F-a l p h a-i n d u c e dT E R R Av i aA T F 7J.N u c l e i cA c i d sR e s,2 0 1 9,4 7(1):2 8 3-2 9 8.2 1 L o g o z z iM,M i z z o n iD,D iR a i m oR,e t a l.O r

40、 a l a d m i n i s t r a t i o no f f e r m e n t e dp a p a y a(F P P(R)c o n t r o l st h eg r o w t ho fam u r i n em e l a n o m at h r o u g ht h ei nv i v oi n d u c t i o no fan a t u r a la n t i o x i d a n t r e s p o n s eJ.C a n c e r s(B a s e l),2 0 1 9,1 1(1):1 1 8.2 2 C o r d o b a-L

41、 a n u sE,C a z o r l a-R i v e r oS,G a r c i a-B e l l oMA,e ta l.T e l o m e r e l e n g t hd y n a m i c so v e r1 0-y e a r sa n dr e l a t e do u t c o m e si np a t i e n t sw i t hC O P DJ.R e s p i rR e s,2 0 2 1,2 2(1):5 6.2 3 S a v a l e L,C h a o u a t A,B a s t u j i-G a r i n S,e ta l.

42、S h o r t e n e dt e l o m e r e si nc i r c u l a t i n gl e u k o c y t e so fp a t i e n t s w i t hc h r o n i co b s t r u c t i v ep u l m o n a r yd i s e a s eJ.Am JR e s p i rC r i tC a r eM e d,2 0 0 9,1 7 9(7):5 6 6-5 7 1.2 4 S a f e r a l iA,L e eJ,S i nD D,e ta l.L o n g e rt e l o m e

43、r el e n g t hi nC O P Dp a t i e n t sw i t ha l p h a 1-a n t i t r y p s i nd e f i c i e n c yi n d e p e n d e n to f l u n gf u n c t i o nJ.P L o SO n e,2 0 1 4,9(4):e 9 5 6 0 0.2 5 A h m a dT,S u n d a r I K,T o r m o sAM,e t a l.S h e l t e r i nt e l o m e r ep r o t e c t i o np r o t e i

44、 n1r e d u c t i o nc a u s e st e l o m e r ea t t r i t i o na n dc e l l u l a r s e n e s c e n c e v i a s i r t u i n 1 d e a c e t y l a s e i n c h r o n i co b s t r u c t i v ep u l m o n a r yd i s e a s eJ.AmJR e s p i rC e l lM o lB i o l,2 0 1 7,5 6(1):3 8-4 9.2 6 H e r n a n d e zC o

45、r d e r o A I,Y a n gC X,L iX,e ta l.E p i g e n e t i cm a r k e ro ft e l o m e r i ca g ei sa s s o c i a t e dw i t he x a c e r b a t i o n sa n dh o s p i t a l i z a t i o n s i nc h r o n i co b s t r u c t i v ep u l m o n a r yd i s e a s eJ.R e s p i rR e s,2 0 2 1,2 2(1):3 1 6.2 7 C a s

46、a s-R e c a s e n sS,M e n d o z a N,L o p e z-G i r a l d o A,e t a l.T e l o m e r e l e n g t hb u tn o tm i t o c h o n d r i a lD NAc o p yn u m b e ri sa l t e r e di n b o t h y o u n g a n d o l d C O P DJ.F r o n t M e d(L a u s a n n e),2 0 2 1,8:7 6 1 7 6 7.2 8 R o d e L,B o j e s e n S E

47、,W e i s c h e r M,e ta l.S h o r tt e l o m e r el e n g t h,l u n g f u n c t i o n a n d c h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l m o n a r yd i s e a s e i n4 6,3 9 6 i n d i v i d u a l sJ.T h o r a x,2 0 1 3,6 8(5):4 2 9-4 3 5.2 9 A n d u j a rP,C o u r b o nD,B i z a r dE,e ta l.S m o k i n

48、g,t e l o m e r el e n g t ha n dl u n gf u n c t i o nd e c l i n e:Al o n g i t u d i n a lp o p u l a t i o n-b a s e ds t u d yJ.T h o r a x,2 0 1 8,7 3(3):2 8 3-2 8 5.3 0 M o o nDH,K i m J,L i m MN,e ta l.C o r r e l a t i o n b e t w e e nt e l o m e r el e n g t ha n dc h r o n i co b s t r u

49、 c t i v ep u l m o n a r yd i s e a s e-r e l a t e d p h e n o t y p e s:R e s u l t sf r o m t h e c h r o n i c o b s t r u c t i v ep u l m o n a r yd i s e a s ei n D u s t y A r e a s(C O D A)C o h o r tJ.T u b e r cR e s p i rD i s(S e o u l),2 0 2 1,8 4(3):1 8 8-1 9 9.3 1 Y i l d i r i m H,

50、Y i l d i z P,C o s k u n p i n a r E.I n v e s t i g a t i o n o ft e l o m e r e r e l a t e d g e n e m u t a t i o n si n i d i o p a t h i c p u l m o n a r yf i b r o s i sJ.M o lB i o lR e p,2 0 2 0,4 7(1 0):7 8 5 1-7 8 6 0.3 2 A l d e r J K,G u oN,K e m b o uF,e ta l.T e l o m e r el e n g t