1、综 述中国民间疗法 C H I N A SN A T U R O P A T H Y,J u l.2 0 2 3,V o l.3 1N o.1 4 基金项目:天津中医药大学第二附属医院“青苗计划”课题(QM J H 2 0 2 1 1 1)第一作者:蒲鑫,E-m a i l:9 8 3 8 6 0 7 1 9q q.c o m对含铅、汞、砷的中药药理及安全性的研究进展蒲 鑫1,彭 娟2,刘振雷2(1.天津中医药大学,天津3 0 1 6 1 7;2.天津中医药大学第二附属医院,天津3 0 0 2 5 0)【摘要】铅、汞、砷具有一定毒性,目前在临床上的运用受到限制,诸多含有此3类药物的药方也束之高
2、阁。该文主要对含铅、汞、砷的中药的主要成分及传统记载、药理作用及毒性作用、相关安全性研究3个方面的研究进展进行综述,以期正确认识此类药物,使含铅、汞、砷的方剂及制剂能够进入临床并得以合理应用。【关键词】铅、汞、砷;毒性作用;药理作用;安全性研究中图分类号:R 2 8 9 文献标识码:A D O I:1 0.1 9 6 2 1/j.c n k i.1 1-3 5 5 5/r.2 0 2 3.1 4 3 3 中医外科的兴衰与矿物药的使用有着密切的联系,早期中医外科用药大都含有矿物药。随着矿物药的毒性作用被不断发现,其在中医外用方面也受限,虽然近年来临床在寻找矿物药的替代方法及减毒增效的手段,但中医
3、外用药的临床应用仍受到影响。笔者发现书籍上记载的中医外用方剂含有的有毒矿物药出现频次最多的就是铅、汞、砷,故在此对含有这3类成分的中药做简要陈述。1 铅、汞、砷矿物药的主要成分及其溯源1.1 铅类药物的主要成分及其溯源 铅丹、铅粉、密陀僧这3类药是铅制剂中的代表药品,铅粉的主要成分为强碱式碳酸分子铅;铅丹的主要成分是四氧化物三铅;密陀僧的主要成分则是一氧化铅。铅丹出自 神农本草经,其言:“味辛微寒。主土逆胃反,惊痫癫疾,除热下气,炼化还成九光。久服通神。生平泽。”本草经集注 提出:“去鳖瘕,治恶疮。”该文认为铅丹可用于治疗疮疡类疾病。本草经发挥 记载其有毒。铅粉首次记载于 开宝本草,功效同铅丹
4、,医学入门 提到其有毒性。密陀僧出自 本草纲目,其味辛,性平,有小毒,可以“疗反胃,消渴,疟疾,下痢,止血,杀虫,消积,治诸疮,消肿毒,除胡臭”,自明代就已应用于疮疡类疾病的治疗中,且有毒。1.2 汞类药物的传统记载及其主要成分 与汞制剂记载有关的主要是轻粉和朱砂。轻粉的主要成分为氯化亚汞,朱砂的重要成分为硫化汞。轻粉出自 本草拾遗,可“杀疮疥癣虫及鼻上酒齄、风疮瘙痒”,用于皮肤体表类疾病的治疗;医学入门 首次提到其毒性作用。朱砂又名丹砂,出自 神农本草经,其曰:“味甘,微寒能养心神,安魂魄,益气,明目。”本草经集注记载:“通血脉,除中恶、腹痛、毒气、疥瘘、诸疮。”该书首次提到朱砂对于疮疡类疾
5、病的治疗作用。吴普本草 记载:“黄帝、岐伯:苦,有毒。李氏:大寒。”该书首次记载朱砂有毒性。1.3 雄黄的传统记载及主要成分 与砷制剂有关的记载主要是雄黄。中华人民共和国药典 指出雄黄的主要成分是二硫化二砷(A s2S2),也有记载指出雄黄的主要成分除了A s2S2,还有类雄黄是硫化砷(A s S)、类雄黄是四硫化二砷(A s2S4),而根据产地的不同,雄黄的主要成分也不同,有些雄黄的主要成分是上述3种中的一种,有些雄黄则是3种成分的混合物。除雄黄的主要成分存在争论之外,在药效物质方面也存在争论,目前大致有3个论点。其一为雄黄中所含的可溶性砷,其二为雄黄的主要成分A s2S4,其三为雄黄在人体
6、分解与新陈代谢所形成的中间物质1。雄黄出自 神农本草经,其“味苦、平,主寒热,鼠瘘恶疮,疽痔死肌”,自汉代开始就被作为中医外科类用药。名医别录 记载其“甘,大温,有毒”,首次提到其有毒性。2 矿物药的药性作用及毒性作用2.1 铅类药物的药性作用及毒性作用 现代医学对于铅的药性作用研究较少,对于铅制剂的认识与其在各类本草古籍中的记载相差无几。除了其药性作用之801 中国民间疗法2 0 2 3年7月第3 1卷第1 4期 综 述中国民间疗法 C H I N A SN A T U R O P A T H Y,J u l.2 0 2 3,V o l.3 1N o.1 4外,也要认识其毒性作用。铅可损害神
7、经系统、生殖系统、血液系统,以及肾和骨等脏器。铅之所以能引起身体广泛性的损伤,离不开其能够与人体中的血红蛋白相结合的特性,铅可以随循环系统到达身体各处组织。损伤神经系统,主要表现为头晕、记忆力下降、睡眠障碍、疲乏无力、四肢出冷汗或颤抖、手握东西不稳、口腔有金属味、恶心呕吐、厌食、便秘、腹胀、腹痛、牙痛、牙齿松动等症状2。作用于生殖系统,可直接影响精子数量和雄激素水平的合成,抑制肿瘤细胞株R 2 C细胞合成孕酮的功能,主要通过下调孕酮合成通路中胆固醇转运酶S tA R和限速酶P 4 5 0 s c c的基因表达水平发挥作用3。作用于血液系统,可能通过影响神经元铜转运蛋白水平导致细胞铜蓄积,进而诱
8、导细胞氧化应激损伤4。在肾损害方面主要体现在两个方面,即在急性肾脏损害中表现为肾小管上皮细胞出现形态学上的退行性改变,导致肾部的机械屏障效力降低,大量葡萄糖、磷酸盐和氨基酸损失;慢性损伤是在急性损害的基础上形成的,还会有较严重的间质纤维化及炎细胞浸润,有肾小管的器质性改变5。对于骨损伤,主要体现在影响骨头的强度、体积大小和厚薄,进而影响骨头的生长发育6。2.2 汞类药物的药性作用及毒性作用 含汞中药主要为轻粉及朱砂,两者均具有抑菌抗感染和促进疮口愈合的作用。研究表明,轻粉入体内后的产物对人外周血淋巴细胞的转移和D NA合成的效应呈双相,即在极低浓度(51 05m o l/L)情况下能促使淋巴细
9、胞的转移和D NA合成,并因此促进创面生长愈合7。汞离子会和细胞蛋白酶的巯基结合,使蛋白质失去活力,进而引起细胞凋亡;对于一般的化脓性细菌,如金黄色葡萄球菌、肠道球菌等,产生强烈的灭杀效果,效能远大于普通石炭酸8。朱砂对体表感染的常见细菌,尤其是克雷伯菌和铜绿假单胞菌具有较好的杀灭效果;在促进伤口愈合方面,主要是通过调节炎性反应,促进生长因子的产生,控制损伤组织中白细胞介素-1(I L-1)、白细胞介素-8(I L-8)和人单核细菌趋化蛋白-1(MC P-1)等炎症趋化因子的表达,进而有效控制炎性 反 应;通 过 促 进 碱 性 成 纤 维 细 胞 生 长 因 子(b F G F)、表皮生长因
10、子E G F的产生,进而促进创面愈合9。轻粉和朱砂的中毒机制大致上可分成两类,一是对无机铅、甲基汞、单质汞和人血清白蛋白等具有强烈的亲和力,随循环系统转移到肝、肾、大脑和心肌等靶脏器而形成毒性蓄积物,并因此产生蓄积毒效应;二是轻粉在人体内的中间产物能够与不同受体蛋白和细胞酶的巯基结合,危害机体进行新陈代谢,引起靶细胞凋亡1 0。2.3 砷类药物的药性作用毒性作用 雄黄是砷类药物的代表药物。研究发现,雄黄能选择性地诱发白血病细胞的凋亡,抑制急性髓性白血病细胞的增殖,促进红细胞分化1 1,因此该药常用于治疗白血病。雄黄的毒性作用主要体现在心、肺、肝,成竹等1 2研究发现,小鼠在服用雄黄后,肝脏酶学
11、指标出现异常,严重者出现肝细胞变性,最终因肝功能衰竭而死亡;死亡后表现出胸腔、腹腔积血,肺脏、肝脏充血,小肠部分坏死,在显微镜下显示为心肌细胞发生断裂,心肌细胞间质出现纤维化,肺泡出现器质性变化。雄黄的毒性机制主要是直接影响细胞的抗氧化能力,尤其是影响带有巯基的蛋白质,使之流入机体后相互作用于酶体系,更容易与丙酮酸氧化酶的巯基融合,从而阻滞细胞的正常氧化与呼吸,并干扰组织代谢1 3。3 相关安全性的研究3.1 铅制剂相关安全性的研究 含铅中药无法透过肌肤径直进入人体,但可经由破溃肌肤后直接被吸收,从而导致铅积聚及慢性蓄积性铅中毒。因此,若外用含铅的中药,单次剂量不宜 2 0g,治疗范围不得 3
12、 0c m2,且持续治疗时间以3个月内为宜;若皮肤有明显划痕或有黏膜破溃者,应缩短至1周1 4。使用含铅制剂时可以配伍土茯苓、甘草、大蒜等中药,以促进铅的排出。土茯苓含锌量比较高,在祛铅的同时还可以补充人体内的锌元素;甘草除含锌量高以外,其富含的甘草酸也具有调节身体免疫、抗过敏的功效;大蒜富含果胶、半胱氨酸、大蒜素、三硫醚等成分,可直接与铅反应,此外,大蒜还能产生活性硫,在体内生成巯基,与铅结合,经消化道排出,所以在外用铅制剂药物时,可以口服一些中药,控制含铅制剂药物的用量及时间来达到减毒的作用。3.2 汞制剂相关安全性研究 1项关于与汞制品(朱红膏)的相对安全的研究指出,对于面积在25 0c
13、 m2范围内慢性皮肤溃烂疮面,朱红膏的平均使用量为0.0 1 8g/c m2,相对安全药物周期为6周1 5。研究发现,朱砂在经水飞法炮制后,硫离子浓度明显提高,可溶性的汞水平会下降,可吸收的硫水平会上升,提示水901中国民间疗法2 0 2 3年7月第3 1卷第1 4期 综 述中国民间疗法 C H I N A SN A T U R O P A T H Y,J u l.2 0 2 3,V o l.3 1N o.1 4 飞法对于朱砂的减毒增效起到重要的作用1 6-1 7。硫化汞在进入人体后,经过一系列的生物吸收后,可以使得机体中的浓度提升,这说明朱砂不仅能向人体提供有毒的汞,还能提供活性硫补充硫元素
14、,且硫化氢还能够作为人体的神经递质存在,对保护神经起着重要的作用。黄连配伍朱砂,可以降低朱砂的毒性,其机制是黄连对于肠道的部分益生菌起着促进作用,而这部分益生菌可以降低生物汞在人体中的吸收;黄连还可以降低白细胞介素1(I L-1)、肿瘤坏死因子-(T N F-)等炎症相关因子水平,从而抑制朱砂沉积在肾脏后引起的一系列炎性反应,进而减低肾脏损伤1 8。除黄连对朱砂有减毒作用外,栀子、郁金、黄芩对朱砂也有减毒作用,可以拮抗汞 的 吸 收,促 进 汞 经 肠 道 及 泌 尿 系 的排泄1 9。3.3 砷制剂相关安全性研究 水飞法可以降低雄黄可溶性砷含量,且雄黄单次口服用药毒性低、安全性高,虽然长期用
15、该药可以造成轻度可逆性肝肾损伤,但人体对雄黄有着良好的解毒机制2 0。研究发现,口服丹参可以修复口服雄黄后破坏的肠道屏障,降低肠道通透性,从而发挥减毒作用2 1。宋如珺等2 2发现黄芩、桔梗、甘草可以降低雄黄对于肝、肾脏的损伤,而甘草、黄芩、大黄还能抑制可溶性砷的吸收。4 小结随着人们对于毒性药物认识的不断刷新,一些具有毒性的中医外用药物应用受到限制。诚然一些药物对人体有着毒性作用,但经过一系列炮制、中药配伍之后,其毒性作用降低,是可以适当被应用的。有学者将中药的作用机制归纳为“以药之偏性纠人之偏性”,认识有毒药物除了认识其毒性作用,也要正确认识其应用。目前,关于含铅、汞、砷的中药及其衍生制剂
16、的具体应用,如适应证及禁忌证、合理而安全的用法用量及使用周期,还不是非常明确;有关铅及含铅制剂的现代药理作用较少。希望今后的研究能够解决以上问题,发明出疗效可靠、安全性较高的含铅、汞、砷的新制剂,以更好地应用于临床。参考文献1 宋玲玲,韩冬月,林瑞超,等.矿物药雄黄的研究进展J.中国中药杂志,2 0 1 9,4 4(3):4 3 3-4 4 0.2 王俊锋,王丽媛,朱毅,等.低水平职业性铅接触人群血清铜相关蛋白与神经行为功能变化关系J.中国职业医学,2 0 2 1,4 8(4):3 6 6-3 7 2.3 詹海潮,邹亚平,仝淑花,等.铅对睾丸间质瘤细胞孕酮合成能力的影响J.毒理学杂志,2 0
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