1、51江西中医药 2023 年 10 月第 10 期总第 54 卷第 490 期临床报道调脏养肺方对慢性阻塞性肺疾病稳定期合并低骨量患者骨密度及肺功能的影响张亚达1 姚亮2 唐斌擎1 王振伟2（1.上海市中医医院肺病科 上海200071；2.上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院呼吸内科 上海200437）摘要目的：观察调脏养肺方对肺肾两虚型慢性阻塞性肺疾病稳定期合并低骨量患者肺功能及骨密度的影响。方法：选择2019 年 1 月12 月在上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院呼吸科门诊就诊，符合肺胀病肺肾两虚证中医诊断、慢性阻塞性肺疾病（COPD）稳定期合并低骨量西医诊断的男性患者 61 例，采取完
2、全随机化分组，随机分为观察组（30 例）和对照组（31 例）。观察组施以调脏养肺方和西医常规治疗，对照组仅施以西医常规治疗，2 组治疗周期均为 90d。比较 2 组治疗后临床总有效率、CAT 量表评分、左侧股骨颈 T 值和骨密度值，肺功能指标 FEV1/FVC、FEV1%，以及骨代谢指标型前胶原羧基端原肽（PICP）、胶联降解产物（-CTX）、甲状旁腺素（PTH）的水平变化。结果：治疗后 2 组间比较，临床总有效率观察组（25/30，83.33%）高于对照组（19/31，61.29%），差异有统计学意义（P0.05）；CAT 量表评分观察组低于对照组（P0.05）；左侧股骨颈 T 值、骨密度值
3、改善情况观察组优于对照组（P0.01）；FEV1/FVC 及 FEV1%改善水平观察组较对照组明显（P0.01）；观察组 PICP 数值优于治疗前，且优于对照组同期水平（P0.05）。结论：调脏养肺方治疗肺肾两虚型慢性阻塞性肺疾病稳定期合并低骨量可有效减轻患者临床不适症状，同时可提升与气道阻塞相关的肺功能指标。考虑其作用机制为通过加快骨重建，提高股骨颈骨密度，改善骨代谢相关指标。关键词慢性阻塞性肺疾病；低骨量；肺肾两虚证；调脏养肺方；金水相生；肺功能；骨密度中图分类号：R256.14 文献标志码：A慢性阻塞性肺疾病（chronicobstructivepulmonarydisease，COPD
4、）是一种以局部肺部及全身炎症反应为特征的呼吸系统疾病。COPD常合并多种肺外损害表现，其中低骨量在COPD 患者中普遍存在。COPD合并低骨量易导致骨折的风险升高，患者预后不良1。然而目前国际上缺少该病统一治疗及相关管理方法。COPD已成为世界上排名第四的致死病因，调查研究提示 40 岁以上国人中 COPD的患病率已达 13.7%，超过 60 岁的人群中患病率高达 27%，因 COPD 致死致残人数占全球的比率约为30%2。既往研究发现，COPD 合并骨量异常导致患者生活质量下降、住院率升高、致死致残率升高，医疗支出增加，极大地影响治疗与预后3。作者采用金水相生法治疗肺肾两虚型 COPD 稳定
5、期合并低骨量患者，观察调脏养肺方对 COPD 稳定期合并低骨量的临床疗效。现将临床研究报道如下。1 资料与方法1.1 一般资料选取 2019 年 1 月12 月至上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院呼吸科门诊就诊的符合COPD 稳定期合并低骨量诊断，中医辨证属肺胀病肺肾两虚证的男性患者 61 例，通过随机数产生器生成随机数字，依据随机数的顺序分为对照组（31 例）和观察组（30 例）。对照组：平均年龄（67.097.10）岁，BMI（22.914.02）kg/m2，COPD 综 合 评 估 B 组13 例、C 组 8 例、D 组 10 例。观察组：平均年龄（67.747.23）岁，BMI（22
6、.5343.37）kg/m2，COPD综合评估B组10例、C组9例、D组11例。比较2组年龄、BMI、COPD 综合评估、口服激素史、肺功能、股骨颈骨密度值等差异均无统计学意义（P0.05），具有可比性。1.2 诊断标准（1）西医诊断标准：参考 2019 年版慢性阻塞性肺疾病防治全球倡议（GOLD）4、原发性骨质疏松指南（2017）5及中国老年骨质疏松诊疗指南（2018）6相关内容制定。基于 DXA 测量结果：骨密度值（T 值）相较于同龄同性别等人群降低 12.5 个标准差评定为骨量低下（或低骨基金项目：上海市进一步加快中医药事业发展三年行动计划（20182020）项目（ZY2018-2020
7、-FWTX-6010）。通信作者：王振伟，博士，副主任医师，硕士生导师。E-mail:。52JIANGXI JOURNAL OF TRADITIONAL CHINESE MEDICINE临床报道量）。（2）中医诊断标准：参考慢性阻塞性肺疾病中医诊疗指南（2011 版）中的部分条文制定。呼吸困难，动则尤甚；自汗或乏力，动则尤甚；易感冒；腰酸；耳鸣和（或）头晕；干咳或痰少难咯；盗汗；手足心热；舌质淡或红，舌苔薄少或花剥，脉沉细或细弱或细数。具备前 3 项中的项加第 4 项，第 5 项中的项加后 4项中的项即可诊断。中医辨证由 2 位副高职称以上医师共同展开。1.3 纳入标准（1）符合COPD稳定期
8、诊断、低骨量诊断及中医证候诊断标准；（2）年龄 5080岁，男性；（3）近 1 个月内未参与其他药物临床研究试验；（4）同意参加试验并签署知情同意书。1.4 排除标准（1）COPD 急性加重期患者；（2）合并有严重心肺功能疾病者；（3）性别为女性者；（4）伴有严重心血管系统、泌尿系统、消化系统、血液系统、内分泌系统及风湿免疫系统性疾病等原发性疾病，包括肿瘤、艾滋病患者；（5）符合目前相关法律文章中所制定的对于残疾患者的定义，包括盲、聋、哑、智力障碍、精神障碍等患者；（6）酒精及部分药物被怀疑曾在患者身上滥用，或者有使入组可能性明显下降或反复整个入组过程的其他病史；（7）骨质疏松患者、COPD
9、诊断前骨密度检查已提示骨量减少的患者；（8）近 1 个月接受其他药物临床试验的患者。1.5 治疗方法（1）对照组：施以常规西医疗法，依据 COPD分组给予化痰、支气管扩张剂治疗。评定为 A 组、B 组及 C 组者，予以噻托溴铵粉雾剂（正大天晴药业集团，国药准字 H20060454，规格：18g/粒）雾化吸入，1 吸/次，1 次/d。评定为 D 组者，予以富马酸福莫特罗粉吸入剂（正大天晴药业集团，国药准字 H20103179，规格：12g/粒）雾化吸入，1 吸/次，2 次/d；联合噻托溴铵粉雾剂雾化吸入，1 吸/次，1 次/d。低骨量者，给予碳酸钙 D3片（惠氏制药有限公司，国药准字 H1095
10、0029，规格：碳酸钙 0.6g/片，维生素 D3125IU/片）口服，1 片/次，1 次/d。（2）观察组：在对照组基础上加用中药调脏养肺方治疗。方剂组成：党参 15g，炒白术 10g，桑白皮 10g，川贝母 3g，枸杞子 15g，菟丝子 15g，南沙参 15g，北沙参 15g，白芍 10g，生黄芪 15g，川厚朴 10g，炙紫菀 15g，炙款冬花 15g，川芎 10g。每日 1 剂。以上药物由该院代煎中药室使用全自动煎药机煎煮加工，每剂煎取药液 400mL，分次早晚温服。2 组治疗时间均为 3 个月。1.6 观察指标（1）骨密度测定：采用双能 X 线骨密度仪（USA）扫描测量患者左侧股骨颈
11、骨密度值；（2）肺功能检测：应用德国耶格Jaeger-肺功能仪MS-IOSDigital及MS-PFTAnalyzerunit 进行检测，评估第 1 秒用力呼气容积（FEV1）占预计值的百分数即 FEV1、用力肺活量（FEV1/FVC）的变化；（3）骨代谢相关指标：采集外周静脉血检测 PICP、-CTX、血清PTH 等；（4）中医证候积分：按主症、次症变化进行计分。主要症状包括呼吸困难、咳嗽、咯痰、腰膝酸软、神疲乏力等。其中呼吸困难、咳嗽、咯痰，按正常、轻度、中度、重度计分，分别定为 0 分、2 分、4 分、6 分；腰膝酸软、神疲乏力则按有或无进行计分，分别计为 0 分、2 分。次要症状包括动
12、则汗出、口干、头晕、耳鸣等，按有或无计分，分别计为 0 分、2 分。舌脉变化不计分。该判定由 2 位副主任医师共同参与，以保证计分的客观与准确。证候积分率=（治疗前证候积分-治疗后证候积分）/治疗前证候积分100%；（5）慢阻肺患者治疗前后自我评估测试（CAT）问卷评估；（6）安全性评估：治疗前后检测基础指标如血常规、肝肾功能，观察并记录不良反应或事件。1.7 疗效评价标准参照中药新药临床研究指导原则。（1）痊愈：患者临床相关症状基本消失，中医证候积分下降 95%。（2）显效：患者临床相关症状较前改善，70%中医证候积分下降 95%。（3）有效：患者临床相关症状较前好转，30%中医证候积分下降
13、 70%。（4）无效：患者临床相关症状无明显改善，或出现症情加重，中医证候积分下降 30%。1.8 统计学方法采用 IBMSPSSStatistics18.0 统计软件包进行统计学处理。计数资料选用 2检验；符合正态分布的计量资料选用 t 检验方法，计量及等级资料不符合正态分布则使用非参数检验。检验水准=0.05，以P0.05 表示差异无统计学意义，P0.05 表示差异有统计学意义，P0.05）。治疗后，观察组骨密度 T 值较治疗前明显提高、骨密度实测值53江西中医药 2023 年 10 月第 10 期总第 54 卷第 490 期临床报道较治疗前显著改善（P0.01），与对照组比较差异均有统计
14、学意义（P0.05）。见表 1。表1 2组左侧股骨颈骨密度比较（xs）组别n时间股骨颈 T 值股骨颈骨密度值/（g cm-2）观察组30治疗前-1.6770.541706.3668.98治疗后-1.3200.695*#736.8387.93*#对照组31治疗前-1.5380.457709.4159.21治疗后-1.7380.688690.6466.84注：组内比较采用配对样本t检验，*P0.01；组间比较采用独立样本t检验，#P0.05）。治疗后，观察组 FEV1/FVC 测定值较治疗前提高，差异具有显著统计学意义（P0.01），FEV1%测定值较治疗前升高，差异有统计学意义（P0.05）；与
15、对照组比较，上述 2 项测定值差异均有显著统计学意义（P0.05）。见表 2。表2 2组肺功能测定值比较（xs）组别n时间FEV1/FVC/%FEV1%观察组30治疗前51.1810.4653.0923.50治疗后54.6211.90*#56.9023.86*#对照组31治疗前52.6211.9753.3921.80治疗后50.8712.9050.6520.55注：组内比较采用配对样本t检验，*P0.01，*P0.05；组间比较采用独立样本t检验，#P0.05）。治疗后，观察组 PICP 较治疗前提高（P0.01），-CTX 较治疗前升高（P0.05）。2组治疗前后组内及组间 PTH 值比较差
16、异均无统计学意义（P0.05），但治疗后对照组较治疗前有升高趋势，观察组较治疗前有下降趋势。见表 3。表3 2组骨代谢指标比较（xs）pg/mL组别n时间PICP-CTXPTH观察组 30治疗前 35.0414.62 297.30190.5049.4122.30治疗后 50.5426.58*202.51151.29*45.4423.28对照组 31治疗前 43.2629.91 383.90260.0447.0719.85治疗后 48.6429.08 302.75181.0651.4532.86注：组内比较采用配对样本t检验，*P0.05，*P0.05）。治疗后，观察组与治疗前比较差异有显著统计
17、学意义（P0.01），与对照组比较差异有统计学意义（P0.05）。见表 4。表4 2组CAT评分比较（Q25、Q75）分组别n时间CAT 评分观察组30治疗前20（15.00，23.00）治疗后20（10.00，22.00）*#对照组31治疗前21（9.00，26.00）治疗后22（8.75，26.25）注：组内比较采用Wilcoxon检验，*P0.01；组间比较采用Mann-WhitneyU检验，#P0.05。2.5 2 组临床疗效比较2 组治疗后总有效率比较，观察组为 83.33%，对照组为 61.29%，差异有统计学意义（P0.05）。见表 5。表5 2组临床疗效比较例组别n痊愈显效有效
18、无效总有效率/%观察组300322583.33*对照组3101181261.29注：组间比较采用Mann-WhitneyU检验，*P0.05。2.6 安全性评估在临床试验过程中，并未观察到药物使用存在不良反应的病例，肝肾功能、血常规指标有波动，但均在小于正常值 1.5 倍的范围内。3 讨论本研究表明，经调脏养肺方治疗后股骨颈骨密度值显著升高，在骨代谢相关标志物方面，调脏养肺方可降低血清 PTH 值，提高血清 PICP 测定值，表明调脏养肺方可通过促进骨形成，从而促进骨重建。观察组治疗后 FEV1/FVC 测定值及 FEV1%测定值较治疗前改善，CAT 评分较治疗前显著下降，表明调脏养肺方可通过
19、减轻气道阻塞，改善呼吸道不适表现，在帮助改善短期预后方面具有优势。FEV1作为第 1 秒用力呼气容积，是判断气道损伤最常见的参数，FEV1/FVC是判断气道有无阻塞性通气功能障碍的金标准。李泽伦等7研究发现，FEV1%及 FEV1/FVC 与 COPD 患者体内炎症反应程度呈正相关，FEV1%及 FEV1/FVC 的变化可有效预测 COPD 患者的近期预后情况。骨转换指标反映了骨代谢的水平及骨重建失衡的偏移，其中 PICP 是一个相对敏感的反映成骨细胞活性的指标，其含量变化与骨量丢失关系密切，可通过测定PICP反映人体成骨细胞活性8。-CTX 则是一个较为敏感的反映骨吸收能力的指标，可通过测量
20、血清中-CTX的数值变化反映骨吸收能力9。54JIANGXI JOURNAL OF TRADITIONAL CHINESE MEDICINE临床报道PTH 是体内一种调节钙磷代谢的激素，主要由甲状旁腺细胞分泌，对于骨质疏松患者，通过测定血清中 PTH 的含量可发现其与骨密度值存在反比关系，即骨量缺失越严重，血清中 PTH 含量越高10。对全球 58 项临床研究进行回顾性分析发现，COPD 合并骨质疏松的患病率约为 38%，肌肉减少及低体重是其危险因素。通过对 173 例试验患者进行临床研究发现，COPD 组合并骨质疏松发生率约为29.7%，脊柱骨折发生率约为 18.6%，且 3 年随访研究发现
21、，随 COPD 病程延长，COPD 合并骨质疏松患病率提升，椎体骨折危险度提高11-12。低骨量是骨量丢失进展至骨质疏松的必经阶段，其发病率显然更高。COPD 导致低骨量的机制在目前研究中并不能通过准确的信号通路进行解释，但一般认为是以慢性炎症为核心的病理生理过程，炎症介质通过影响破骨细胞的增殖与分化，造成骨重建的失衡，引起骨量变化13。除外炎症介质的影响，氧化应激失衡所致的氧化物等指标升高也可促使成骨细胞凋亡，破骨细胞增殖14，而吸烟、长期卧床、营养状态较差、长期应用糖皮质激素等也与骨量丢失有关。根据 COPD 的临床表现，大部分医家将其归属于中医“喘证”“肺胀”的范畴，其病机属正虚邪实，与
22、肺、脾、肾三脏关系密切，痰浊、瘀血是其病理因素。低骨量可归属于中医的“骨痿病”，其发病与肝、肺、肾、脾等关系密切，通过大样本临床证型研究发现，以“肾”作为主要病位证素的构成比约占57%15。COPD 合并低骨量，其主要病机以本虚为主，脏腑主要涉及肺肾。肺肾为金水相生之脏，三焦水谷精津的运输、摄纳依赖于肺的宣肃和肾的闭藏，肺病日久及肾，肾精亏损而致髓消骨减，精气亏虚反致肺气不纳。COPD 合并低骨量的病机与肺肾亏虚所致的精微摄纳失调有关。COPD 合并低骨量的西医治疗尚未达成共识，目前主要是从 COPD 和低骨量两方面分别选取对应药物进行治疗，在 COPD 用药基础上，予以骨健康补充剂或抗骨质疏
23、松药物治疗16。中医治疗COPD 合并低骨量的优势在于其整体性的辨证论治观念，从肺、肾二脏的基本生理病理特点出发，认为肺精的损耗导致水谷精津不能下沉于肾，日久而致肾精不足；而肾精的耗伤则导致水枯火旺，火盛刑金而致阴虚肺燥，故而从治疗上认为肾精的充足可致充足的津液濡润肺阴，不至于肺叶枯燥；同样肺阴的充盛可下滋肾精。以金水相生理论为基础，贯穿 COPD 合并低骨量的整个治疗过程，可减轻患者不适，改善预后。蔡亚君17以金水相生理论成方运用于 COPD 合并骨质疏松的治疗，治疗后患者碱性磷酸酶、骨钙素等较对照组改善，骨密度指标及肺功能指标较治疗前升高。王彬等18运用补肺益肾活血方治疗 60 例 COP
24、D 稳定期患者，治疗后型前胶原氨基末端肽（PINP）升高，而-CTX则有下降趋势，与本研究结果类似。调脏养肺方中的桑白皮清肺止咳平喘，杜仲益肾健骨，菟丝子补肾填精，黄芪益气补元。药理学研究发现桑白皮具有良好的抗炎止咳作用，其黄酮类化合物可通过抑制破骨细胞的分化及骨吸收作用，从而发挥抗骨质疏松作用19。杜仲中所含黄酮成分可促进成骨细胞分化，延缓骨吸收，其有效成分具有抗炎、抗氧化作用，可减轻肺损伤20。菟丝子中的黄酮可通过抑制成骨细胞凋亡而起到延缓骨吸收的作用21，其菟丝子乙醇提取物具有调节 T 淋巴细胞亚群比值，提高免疫球蛋白，改善机体免疫能力的作用22。黄芪多糖参与了体液及细胞免疫相关通路，从
25、而发挥其抗炎效果23。南北沙参、川贝母、赤芍等药物具有润肺化痰、活血散瘀之效，其提取物通过发挥抗炎抗氧化作用可减少气道内痰液，改善不适症状。综上所述，调脏养肺方治疗肺肾两虚型 COPD稳定期合并低骨量患者有效，联合常规西医治疗可使有效率提升，其机制可能是通过促进骨形成从而改善骨密度，进而改善患者气道阻塞情况，减轻临床不适症状。但本研究仍然存在不足，一是样本量较小，不足以通过分组详细评估COPD分级变化与骨量减少的相关性；二是部分实验结果组间比较统计学无意义，但存在变化趋势，需要更大样本量的研究论证；三是此项研究观察周期为 3个月，后期未对患者持续随访，对远期肺功能变化及急性加重次数未作进一步研
26、究。今后的研究将增加样本量，延长随访观察时间，以期对其临床应用进行推广。参考文献1GazzottiMR,RocoCM,PradellaCO,etal.FrequencyofOsteoporosisandVertebralFracturesinChronicObstructivePulmonaryDisease(COPD)PatientsJ.ArchivosdeBronconeumologa,2019,55(5):252-257.2赵海金,赵文驱,彭显如重视慢性阻塞性肺疾病的早期诊断和早期干预 J.实用医学杂志,2018,34(21):3493-3495.3Globalinitiativefor
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