1、综述与讲座摘要多格列艾汀是一种新型双作用变构系统性葡萄糖激酶激动剂（GKA），可同时激活胰腺和肝脏的葡萄糖激酶（glucokinase，GK），促进2型糖尿病患者胰岛素分泌和肝糖原转化，改善胰岛细胞功能和胰岛素抵抗，同时刺激肠道GK调节胰高血糖素样肽-1分泌发挥多重降糖作用，作为首个上市的GKA药物为2型糖尿病患者提供了一种新的治疗途径。本文对多格列艾汀的作用机制、药动学、药物相互作用、临床研究和安全性进行综述。关键词多格列艾汀；HMS5552；2型糖尿病；葡萄糖激酶中图分类号：R587.1文献标志码：A文 章 编 号：1009-2501(2023)10-1177-07doi：10.12092
2、/j.issn.1009-2501.2023.10.012糖尿病是一种由多种遗传和/或环境因素引发的以高血糖为特征的慢性代谢性疾病，世界卫生组织发布的全球报告显示，自1980年以来，患有糖尿病的成年患者已达到4.22亿人，且在不断增加，预计2045年将达到6.93亿人。其中2型糖尿病（T2DM）占比最大，占总体的 90%95%1。T2DM又被称为非胰岛素依赖型糖尿病，其特征是空腹血糖（FPG）升高，胰岛素抵抗，肝脏葡萄糖生成增加，葡萄糖刺激胰岛素分泌（GSIS）不足。T2DM发病机制复杂，目前已有研究证实其发病与肝脏和细胞葡萄糖激酶（glucokinase，GK）功能、表达下降有关3。一方面G
3、K作为细胞中葡萄糖磷酸化的限速酶通过控制ATP的产生和胰岛素的分泌调节葡萄糖浓度；另一方面肝脏内 GK激活后可促进糖原和脂肪的合成，从而降低游离血糖2。因此近年来，新型抗糖尿病靶点GK引起了研究者的广泛关注，葡萄糖激酶激动剂（GKA）对于GK的药理激活为治疗T2DM提供了一种新途径。GKA可根据作用机制分为两大类：双作用GKA（靶向胰腺和肝脏GK）和肝脏选择性GKA（靶向肝脏GK）3。多格列艾汀是首个上市的GKA类糖尿病治疗药物，他能有效降低血糖、改善胰岛素抵抗，修复胰岛细胞功能，且不易出现糖尿病药物治疗相关的最常见副作用（如低血糖，高脂血症等），具有良好的有效性和安全性，本文针对多格列艾汀的
4、药理作用、临床试验、疗效与安全性等进行综述。1作用机制GK是一种诱导型酶，根据内源性物质与激酶连接结构域的结合，可分为三种构象：闭合型、开放型和超开放型。闭合型和开放型分别对应开放的接收状态和闭合的处理状态，是确定葡萄糖是否转化为 6-磷酸葡萄糖（D-Glucose 6-phos-phate，G6P）的两种形态。超开放型是GK不与底物反应的非活性构象。在低血糖状态下，GK以超开放型大量存在4-5。当葡萄糖浓度升高，超开放型GK接受葡萄糖后向两种活性状态转换，在ATP作用下完成葡萄糖磷酸化并促进胰岛素分泌，在葡萄糖传感和肝脏葡萄糖代谢中起关键作用6。多格列艾汀是在Piragliatin的基础上开
5、发的一种新型双作用变构系统性GKA（结构如Fig.1所示），可直接激活胰腺和肝脏的GK，使保持其两种高活2023-03-08 收稿2023-07-14 修回河北省自然科学基金（H2020307020）杜小雨，女，硕士，研究方向：临床药学。E-mail:吴惠珍，通信作者，女，主任药师，硕士生导师，研究方向：临床药学。E-mail:多格列艾汀治疗2型糖尿病的药理作用和临床评价杜小雨1，李宇蒙1，吴惠珍2，邱 博21河北医科大学研究生学院，石家庄 050017，河北；2河北省人民医院药学部，石家庄 050051，河北中国临床药理学与治疗学中国药理学会主办CN 34-1206/R，ISSN 1009-
6、2501http:/2023Oct;28(10):1177-11831177Chin J Clin Pharmacol Ther 2023 Oct;28(10)性构象。T2DM患者体内胰腺和肝脏中GK表达和活性降低，导致血糖控制的丧失和胰岛素抵抗。位于胰腺 细胞中的 GK 被称为“葡萄糖受体”，其主要功能是根据葡萄糖浓度控制胰岛素的释放，随着血糖水平的升高，GK磷酸化葡萄糖的同时使胰岛细胞表面的K-ATP通道失活，Ca2+流入使胰岛细胞释放胰岛素，同时调节胰高血糖素的内在释放和肠中胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）的分泌7-8。在肝细胞中激活的GK
7、促进葡萄糖的摄取、糖原的合成与储存，葡萄糖磷酸化产生的G6P既能激活糖原合成酶，又是糖原合成的底物9。多格列艾汀促进T2DM患者胰腺胰岛素分泌和肝脏葡萄糖转化，并通过激活肠道GK调节GLP-1分泌发挥多重降糖作用，此外，研究证实多格列艾汀具有延缓甚至逆转胰岛细胞和功能衰退的效果（长期暴露于高血糖环境可诱导细胞凋亡）4，10，在低血糖时增加GK活性而不增强胰岛素分泌，避免发生低血糖症状，具有高活性和低毒的特点。C1OOONNNNHOHOHFig.1The chemical structure of dorzagliatin2药代动力学2.1健康人的药代动力学多格列艾汀吸收迅速，在健康受试者中进行
8、的单次递增剂量研究（NCT01952535）证实给药后1.252.5 h内血药浓度（Cmax）达到峰值，单次口服给药消除半衰期为4.58.6 h11，疗效表现为线性剂量-暴露关系，具有相对较高的血浆蛋白结合率14。主要通过CYP3A4代谢消除，表观清除率为11.513.1 L/h，代谢产物少，8.15%的药物以原型通过尿液排出12-13。健康成人受试者口服多格列艾汀在5200 mg剂量范围内降低空腹血糖而不影响空腹胰岛素或C肽水平，在550 mg剂量范围内降低空腹血糖而不触发胰岛素释放。多格列艾汀在健康受试者和 T2DM 患者中表现出相似的 PK特征。2.2肾功能不全的药代动力学糖尿病是全球慢
9、性肾脏疾病的主要原因，肾功能不全的患者可能出现药物吸收、肝脏代谢、血浆蛋白结合等方面的改变15，与健康受试者相比，这类患者的多格列艾汀血浆药物浓度曲线下面积（AUC）将增加约30%，峰值浓度变化极小，消除半衰期、分布体积和总体清除率相似，证明多格列艾汀对肾功能不全患者具有良好的耐受性12，肾功能受损对多格列艾汀整体PK无明显影响，无需调整剂量。3药物相互作用3.1药动学相互作用DPP-4抑制剂西格列汀可提高 GLP-1 和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（glu-cose-dependent insulinotropic ploypeptide，GIP）的肠促胰岛素水平，从而增加胰岛素分泌。联合给药时
10、多格列艾汀的Cmax和 AUC0-24h与单药治疗相似，缺乏PK相互作用，未发生治疗相关严重不良事件。在另一项研究中16，选取T2DM患者15人先后接受二甲双胍单药治疗，二甲双胍与多格列艾汀联合治疗以及多格列艾汀单药治疗，结果表明联合给药时，二甲双胍的AUC0-t保持不变，而Cmax略低于二甲双胍单独给药，二者间缺乏临床意义的药代动力学相互作用，联合治疗时不需要调整剂量。3.2药效学相互作用与西格列汀联合治疗的口服糖耐量试验（OGTT）显示联合治疗组4 h葡萄糖的曲线下增量面积（iAUC0-4h）较多格列艾汀组下降33.1%（P0.05），C肽分泌水平增加46.6%（P0.01），GLP-1活
11、性iAUC0-4h增加94.9%9，证明这两种药物共同作用，同时恢复了胰腺和肠道的GK1178中国临床药理学与治疗学 2023 Oct;28(10)功能，触发了GK介导的细胞GSIS，多格列艾汀参与GLP-1分泌，西格列汀抑制DPP-4减缓GLP-1降解，进一步增强了GSIS功能，另多格列艾汀治疗可恢复肝脏GK水平，修复胰岛素分泌细胞，协同改善血糖水平。恩格列净是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂，可增加尿糖排泄，改善血糖控制和胰岛素抵抗。联合治疗较多格列艾汀单药治疗葡萄糖 iAUC0-4h降低 37.6%，C 肽分泌 iAUC0-4h增加30.3%。17。与多格列艾汀、西格
12、列汀联合治疗协同增加GLP-1水平的机制不同，在这项研究中多格列艾汀激活GK促进胰岛素分泌和肝糖原转换，恩格列净抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，通过不同机制达到多重降糖作用，降低T2DM患者血糖水平同时改善细胞功能。4基础研究Wang等的研究中18，将高脂饮食和链脲菌素诱导的T2DM大鼠模型分为糖尿病组、多格列艾汀治疗低剂量组（10 mg/kg）、高剂量组（30 mg/kg）和对照组，进行为期1月的灌胃给药，27 d的治疗后两组多格列艾汀组实验大鼠血糖水平分别下降18%和23%，通过对多项生化指标监控发现糖尿病组大鼠的空腹胰岛素（FINS）、甘油三酯（TG）和总胆固醇（TC）水平均高于对照组，而 F
13、G水平显著降低，表明这些动物发生了胰岛素抵抗。用药后大鼠 FINS 水平显著降低（P0.01），TG、TC无明显变化，证明多格列艾汀可通过恢复胰岛功能促进胰岛素分泌降低空腹血糖值而不影响TG、TC。对GK活性监测检验证明其能改善GK活性和胰岛素抵抗，通过靶向肝脏和胰腺激活GK增加胰岛素敏感性，有效降低高胰岛素血症发挥其抗糖尿病作用。5临床研究已发表的两项随机双盲对照试验 II 期研究评估了多格列艾汀治疗 T2DM 的安全性和有效性，均 为 单 药 治 疗，纳 入 标 准 不 同，试 验 1（NCT02561338）纳入258名未经药物治疗或仅接受过二甲双胍治疗的T2DM患者，采用排列块随机法随
14、机分配（1:1:1:1:1）患者接受口服安慰剂或口服多格列艾汀四种剂量之一（75 mg QD，100mg QD，50 mg BID，75 mg BID）为期 12 周的治疗19。试验2（NCT02386982）利用一组预定义的临床生物标志物选择了 24 名 T2DM 受试者，随机接受多格列艾汀 75 mg BID 和 75 mg QD 持续28 d20。两项随机双盲对照试验III期临床研究DAWN研究（与二甲双胍联合治疗NCT03141073）和 SEED 研究（单药治疗 NCT03173391）。DAWN研究纳入标准为T2DM并用二甲双胍1 500 mg/天连续治疗至少连续12周；7.5%H
15、bA1c10.0%。SEED研究纳入未经降糖药物治疗3.7.5%HbA1c11.0%的T2DM患者。二者均进行为期24周的双盲对照试验，随后两项试验所有患者都使用多格列艾汀进行28周的开放标签治疗，观察后续治疗有效性。5.1糖化血红蛋白（HbA1c）和血糖参数变化几项临床研究的主要疗效终点均是治疗期HbA1c较基线变化水平。II期试验1在12周结束时，经安慰剂校准的HbA1c最小二乘平均值（LSM）变化差异 75 mg QD 组为-0.04%，100 mg QD 组-0.30%，50 mg BID组-0.44%，75 mg BID组-0.77%。HbA1c呈剂量依赖性降低。与安慰剂组相比，50
16、 mg BID组（P=0.010 4）和75 mg BID组（P0.000 1）在12周时 HbA1c 显著降低。此外，75 mg QD 组、50 mgBID 组 和 75 mg BID 组 HbA1c 缓 解 率（定 义 为HbA1c7.0%）显著高于安慰剂组（均P0.05）。按病程分层的分析表明，无论病程如何，接受多格列艾汀治疗的患者血糖控制良好；在按性别、年龄或BMI分层的亚组中，未观察到HbA1c的显著趋势。FPG和餐后2 h血糖（2 h PPG）都得到了很好的控制。II期试验2在第29天75 mg BID组的平 均 HbA1c 较 基 线 变 化 为-0.79%（P0.001），75
17、 mg QD 组-1.22%（P0.001）。HbA1c 缓解率在BID组为66.7%，QD组为100%。BID组和QD组的FPG分别较基线降低9.06%和13.58%，FPG减少的影响相当。BID组2 h PPG降低至13.60 mmol/L（P0.05），QD组降低至9.57 mmol/L（P0.001）。两项研究显示多格列艾汀无论是短期控制血糖还是长期调节血糖具有明显的降糖作用。DAWN 研究 24 周时，接受联合治疗的患者HbA1c 水 平 较 基 线 下 降 1.02%（95%CI:-1.11，-0.93），安慰剂组的患者 HbA1c 水平降低了0.36%（95%CI:-0.45，-
18、0.26），（估计治疗差异1179Chin J Clin Pharmacol Ther 2023 Oct;28(10)（ETD），-0.66%；95%CI:-0.79，-0.53；P0.000 1）21。多格列艾汀组的HbA1c下降从第4周开始，在第8周多格列艾汀组 40.6%的患者 HbA1c 水平低于7.0%（安慰剂组为 5.6%），在第 24 周多格列艾汀组和安慰剂组低于 7.0%的患者分别为 44.4%和10.7%（OR=7.60；95%CI:5.05，11.42）第24周，多格列艾汀组2 h PPG较基线降低5.45 mmol/L，显著低于安慰剂组（P0.000 01）。终点时多格列
19、艾汀组2 h-PPG较基线变化水平大于安慰剂组（ETD，44.64 mg/dL；95%CI:-53.28，-35.82），FPG水平也比安慰剂组进一步降低。SEED研究第24周时，多格列艾汀组HbA1c水平较基线降低-1.07%（95%CI:-1.19%，-0.95%），安慰剂组为-0.50%（95%CI:-0.68%，-0.32%）（ETD，-0.57%；95%CI:-0.79%，-0.36%；P0.001）22。在第 8 周，多格列艾汀组和安慰剂组 HbA1c 水平7.0%的患者比例为40.8%和10.0%，并持续至24 周多格列艾汀组 42.5%的患者达到了低于7.0%的HbA1c水平（
20、OR=4.20；95%CI：2.51，7.02）。与安慰剂相比，多格列艾汀组在第 24 周 2h-PPG和 FPG 水 平 下 降 幅 度 均 显 著 大 于 安 慰 剂 组（50.9 mg/dL；ETD，41.94 mg/dL；95%CI:57.06，26.82 和10.4 mg/dL；ETD，5.94 mg/dL；95%CI:13.68，1.98）。一项 Meta 分析23汇总了多项研究，数据分析显示与安慰剂相比多格列艾汀能够显著降低HbA1c（平均差值（MD）:-0.65%，95%CI:-0.76，-0.54，P0.00001），FPG（MD:-9.22 mg/dL，95%CI:-9.9
21、9，-8.44，P0.00001），餐后 2 h 血糖 2 h-PPG（MD:-48.70 mg/dL，95%CI:-55.45，-41.96，P0.000 01）综上所述，多格列艾汀能够显著降低T2DM患者的空腹和餐后血糖值，达到HbA1c缓解的患者占比较安慰剂组也有明显升高，表现出良好的降糖疗效和血糖控制。5.2对细胞功能的影响稳态模型HOMA2-（或HOMA2 B）和HOMA2-IR分别可以评估胰腺细胞功能和胰岛素抵抗的改变24。II期试验1中与安慰剂组相比，75 mg BID 组在第 12 周的HOMA-IR显著改善。II期试验2在停止治疗后的第 3 天，BID 组和 QD 组的 C
22、肽衍生稳态参数HOMA2 B 分别提高了 36.31%和 40.59%，表明胰腺细胞对血糖敏感性增强。C肽衍生的动态参数 C30/G30 分别提高了 24.66%和 167.67%，经过药物治疗后早期胰岛素分泌有所改善。DAWN研究中HOMA2-改善和HOMA2-IR下降的探索终点大于安慰剂组（HOMA2-的 ETD，2.43；95%CI:0.59，4.26；HOMA2-IR 的 ETD，-0.08；95%CI:-0.15，-0.01）（P0.05）25。SEED研究中与安 慰 剂 组 相 比，多 格 列 艾 汀 组 在 第 24 周 时HOMA2-表现出一致的改善，多格列艾汀组较基线变化+2
23、.56，而安慰剂组为-0.72（ETD，3.28；95%CI:0.44，6.11）26。研究证明多格列艾汀具有改善细胞功能和胰岛素抵抗的作用，提高患者血糖敏感。5.3开放标签治疗期两项III期临床研究从2452周的开放标签治疗期间，均表现出HbA1c水平的持续下降。DAWN研究当安慰剂组切换到多格列艾汀和二甲双胍治疗时，观察到类似的HbA1c 水平下降；在交叉治疗后的前 48 周，HbA1c水平降低，并持续到第52周。SEED研究多格列艾汀组的HbA1c水平在第24周和52周分别较基线下降1.15%1.10%和1.11%1.00%，安慰剂组在改用多格列艾汀治疗后也比基线下降1.27%1.02%
24、。DREAN是实验SEED的延伸研究，其目的是观察完成SEED并实现良好血糖控制的患者是否能在没有任何降糖药物的情况下实现糖尿病缓解27。共有69名受试者参与，主要终点为停用多格列艾汀后的糖尿病缓解率。52 周时 36 例（65.2%）患者血糖控制稳定，早期胰岛素分泌有所改善，观察期间细胞功能和胰岛素抵抗持续改善。缓解率为52.0%（95%，31.2，69.2），即停止降糖药物治疗后至少 3 个月测量的 HbA1c6.5%。DREAM观察到在停用多格列艾汀单药治疗后，高比例的受试者血糖持续控制，说明早期胰岛素分泌和细胞功能的改善可能是糖尿病缓解的潜在机制，综合两项III期临床开放治疗期间治疗效
25、果证明多格列艾汀治疗能够维持长期有效的血糖控制，且在停药后这种效果仍能维持。6GKA多格列艾汀疗效及安全性评价激活剂 GKA 通过提高 GK 活性治疗 T2DM 过程中，由于基因功能异常，细胞GK激活可能导1180中国临床药理学与治疗学 2023 Oct;28(10)致糖毒性和代谢物的积累，存在诱导高胰岛素性低血糖的弊端，低血糖也是T2DM治疗中最常见的严重不良反应28。几乎所有的GKA都由肝脏代谢，增加肝脏GK功能的同时会增加肝脏负担，诱发非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和高甘油三酯血症相关的可能性增加。长期GKA治疗时可能出现的降糖效果迅速下降也是一个问题29。6.1低血糖事件发生情况两项
26、II期临床研究报告中低血糖是唯一与药物相关且最常报告的不良事件，但发生低血糖患者数量较少（治疗组中分别为11/205和5/24），并且大多数是轻度的。两项III期临床研究分别报告了多格列艾汀单药治疗及与二甲双胍联合治疗引起低血糖情况。SEED 研究中多格列艾汀组 310 例患者中有 1 例（0.3%）在24周双盲期间出现临床显著性低血糖（血糖水平54 mg/dL），在28周开放标签期间的281例患者无低血糖报告。安慰剂组的153名患者在24周双盲期间中没有一例出现低血糖，在开放标签期间，120名患者中有1例（1%）出现低血糖。DAWN研究多格列艾汀+二甲双胍组382例患者中有3例（0.8%）在
27、24周双盲期间报告了有临床意义的低血糖，692例患者中有 1 例（0.1%）在开放标签治疗期间，而安慰剂+二甲双胍组在24周双盲或开放标签治疗期间均无报告。其局限性在于自我监测血糖和自我报告低血糖可能无法完全捕获低血糖的发生率，因此无症状的低血糖事件可能未被检测到。上述研究治疗组与安慰剂组相比低血糖发生率均无显著差异，未报告严重低血糖、夜间低血糖事件或药物相关的严重不良事件。证明多格列艾汀无论单药治疗还是与二甲双胍联合治疗都能有效改善T2DM治疗中低血糖的发生率，避免治疗引起的低血糖事件。研究证明多格列艾汀最显著的特点是在低血糖时激活增加胰腺和肝脏的GK活性，而不增强胰岛素分泌，从而避免低血糖
28、症状的发展。6.2高甘油三酯血症相关和降糖持续效果同类型的GKA中只有两种（MK-0941和AZD1656）完成了2期试验，显示TG升高（相对于安慰剂升高19%30）。研究发现多格列艾汀区别于MK-0941和AZD1656，在临床上对TG水平没有显著影响。Meta 分析23显示在血脂相关终点，与安慰剂相比，多格列艾汀使 TG 增加 0.43 mmol/L，TC 增加0.13 mmol/L，然而虽然多格列艾汀引起TG和TC轻度升高，但不增加高脂血症的风险。临床研究中报告TG在治疗24周后有轻微升高，但在52周的治疗中没有进一步的变化，根据研究者的判断，高脂血症不良事件的发生大多与研究药物无关，已
29、完成的几项研究中仅报告四例高脂血症不良事件与治疗药物有关。多格列艾汀组总的高血脂与安慰剂组相当，研究证实多格列艾汀仅引发药物相关性高血脂的0.4%。因此，TG升高可能与GKA的化学类别和疾病病因有关，而不是与GK激活本身有关。MK-0941 在 第 30 周 失 去 了 降 糖 效 果，AZD1656在II期临床试验中疗效也随着时间的推移而降低31。Zhu等和Yang等的研究发现，在连续给药52周时，多格列艾汀在HbA1c、FPG和2h-PPG方面仍有显著降低，显示出良好的持续降糖效果，但目前的对照研究仅解决24周治疗后的长期疗效问题，1年的总观察期不足以评价多格列艾汀的长期安全性和获益，降糖
30、持续效果还有待后续研究补充。7结语多格列艾汀作为首个通过激动肝脏和胰腺GK方式治疗T2DM的双作用GKA，具有良好的药动学特征，降糖效果明显，安全性高，能够改善细胞功能和胰岛素抵抗，停药后也能保持一定时间内控制血糖，且可与常规降糖药物合用提高疗效的同时改善常规药物的耐受性和不良反应问题。2022年10月8日获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，单药可用于配合饮食调整及运动改善的T2DM患者控制血糖，也可与盐酸二甲双胍合用用于改善盐酸二甲双胍控制不佳的 T2DM 患者，多格列艾汀的上市为治疗T2DM，有效控制患者血糖提供了全新的治疗途径。但由于缺乏长期观察试验，多格列艾汀的长期安全性和
31、获益仍需进行研究补充。参考文献1 Artasensi A,Pedretti A,Vistoli G,et al.Type 2 diabe-tes mellitus:A review of multi-target drugsJ.Mole-cules,2020,25(8):1987.1181Chin J Clin Pharmacol Ther 2023 Oct;28(10)2 Bloomgarden,Z.Glucokinase and the potential of glu-cokinase activation in type 2 diabetesZ.J Diab,2019,11(8):62
32、6-627.3 Weir GC,Gaglia J,Bonner-Weir S.Inadequate-cellmass is essential for the pathogenesis of type 2 diabe-tesJ.Lancet Diabetes Endocrinol,2020,8(3):249-256.4 Ren Y,Li L,Wan L,et al.Glucokinase as an emerginganti-diabetes target and recent progress in the devel-opment of its agonists J.J Enzyme In
33、hib MedChem,2022,37(1):606-615.5 Liu W,Yao C,Shang Q,et al.Insights into the bindingof dorzagliatin with glucokinase:A molecular dynam-ics simulationJ.J Ther Comput Chem,2020,19(7):2050027.6 Sternisha SM,Miller BG.Molecular and cellular regu-lation of human glucokinaseJ.Arch Biochem Bio-physJ.2019,6
34、63:199-213.7 Rohli KE,Boyer CK,Blom SE,et al.Nutrient regulationof pancreatic islet-cell secretory capacity and insu-lin productionJ.Biomolecules,2022,12(2):335.8Moede T,Leibiger B,Vaca Sanchez P,et al.Glucoki-nase intrinsically regulates glucose sensing and gluca-gon secretion in pancreatic alpha c
35、ellsJ.Sci Rep.2020,10:20145.9 Chen L,Zhang J,Sun Y,et al.A phase I open-label clin-ical trial to study drug-drug interactions of Dorzagliat-in and Sitagliptin in patients with type 2 diabetes andobesityJ.Nat Commun,2023,14(1):1405.10Li W,Zhang X,Sun Y,et al.Recent clinical advances ofglucokinase act
36、ivators in the treatment of diabetesmellitus type 2J.Pharmazie,2020,75(6):230-235.11Xu H,Sheng L,Chen W,et al.Safety,tolerability,phar-macokinetics,and pharmacodynamics of novel gluco-kinase activator HMS5552:results from a first-in-hu-man single ascending dose studyJ.Drug Des DevelTher,2016,10(1):1
37、619-162612 Miao J,Fu P,Ren S,et al.Effect of renal impairmenton the pharmacokinetics and safety of dorzagliatin,anovel dual-acting glucokinase activator J.ClinTransl Sci,2022,15(2):548-557.13 Liu D,Zhang Y,Jiang J,et al.Translational modelingand simulation in supporting early-phase clinical de-velop
38、ment of new drug:A learn-research-confirmprocessJ.Clin Pharmacokinet,2017,56(8):925-939.14Yang R,Ren S,Jin X,et al.Determination of unboundfraction of dorzagliatin in human plasma by equilibri-um dialysis and LC-MS/MS and its application to aclinical pharmacokinetic studyJ.J Pharm BiomedAnal,2021,19
39、5:113854.15 Mikov,M,Pavlovi,N,Stanimirov,B,et al.DPP4 In-hibitors:Renoprotective potential and pharmacoki-netics in type 2 diabetes mellitus patients with renalimpairmentJ.Eur J Drug Metab Ph,2020,45(1):1-1416 Chen L,Zhao GY,Ren S,et al.No drugdrug Interac-tion between dorzagliatin and metformin in
40、type 2 di-abetes patientsJ.Diabetes,2018,67(S1):2310.17 Chen L,Zhang J,Yang R,et al.Glucokinase activatordorzagliatin(HMS5552)regulates GLP-1 release inT2D patients and is synergistic with sitagliptin andempagliflozin in optimizing beta-cell function J.Dai-betes,2021,70(S1):117.18Wang P,Liu H,Chen L
41、,et al.Effects of a Novel glucoki-nase activator,HMS5552,on glucose metabolism in arat model of type 2 diabetes mellitusJ.J DiabetesRes,2017,2017:5812607.19Zhu D,Gan S,Liu Y,et al.Dorzagliatin monotherapy inChinese patients with type 2 diabetes:a dose-rang-ing,randomised,double-blind,placebo-control
42、led,phase 2 studyJ.Lancet Diabetes Endocrinol,2018,6(8):627-636.20Zhu XX,Zhu DL,Li XY,et al.Dorzagliatin(HMS5552),anovel dual-acting glucokinase activator,improves gly-caemic control and pancreatic-cell function in pa-tients with type 2 diabetes:A 28-day treatment studyusing biomarker-guided patient
43、 selectionJ.Diabe-tes Obes Metab,2018,20(9):2113-2120.21Chen L,Zhang Y,Yang W.Dorzagliatin add-on to met-formin achieved sustained efficacy and good safetyprofiles in T2D patients in a 52-week phase 3 trial(DAWN)J.Diabetes,2021,70(S1):763.22 Zhu D,Zhang Y,Chen L.A novel dual-acting glucoki-naseactiv
44、ator(GKA)dorzagliatin(HMS5552)achieved primary efficacy endpoint with good safetyprofiles in T2DM patients after 24 weeks of treat-ment in a phase III monotherapy trialJ.Diabetes,2020,69(S1):182.23Yu Y,Yang X,Tong K,et al.Efficacy and safety of dorza-gliatin for type 2 diabetes mellitus:A meta-analy
45、sisand trial sequential analysis J.Front Cardiovasc1182中国临床药理学与治疗学 2023 Oct;28(10)Med,2022,9:1041044.24 Marott SCW,Nordestgaard BG,Tybjrg-Hansen A,etal.Causal associations in type 2 diabetes develop-mentJ.J Clin Endocr Metab,2019,104(4):1313-1324.25Yang W,Zhu D,Gan S,et al.Dorzagliatin add-on thera-
46、py to metformin in patients with type 2 diabetes:arandomized,double-blind,placebo-controlled phase3 trialJ.Nat Med,2022,28(5):974-981.26Zhu D,Li X,Ma J,et al.Dorzagliatin in drug-nave pa-tients with type 2 diabetes:a randomized,double-blind,placebo-controlled phase 3 trialJ.Nat Med,2022,28(5):965-97
47、3.27Zeng J,Gan S,Dong X,et al.Dorzagliatin showed sus-tained remission in an observational study after dis-continuation of treatment in T2D patients whoachieved good glycemic control with dorzagliatinmonotherapyJ.Diabetes,2022,71(S1):115.28 Shi Y,Wang Y,Meng W,et al.Discovery of a partialglucokinase
48、 activator clinical candidate:diethyl(3-(3-(5-(Azetidine-1-carbonyl)pyrazin-2-yl)oxy)-5-isopro-poxybenzamido)-1H-pyrazol-1-yl)methyl)phospho-nate(BMS-820132)J.J Med Chem,2022,65(5):4291-4317.29Nakamura,Akinobu.Glucokinase as a therapeutic tar-get based on findings from the analysis of mousemodelsJ.E
49、ndocrine J,2022,69(5):479-485.30 Meininger GE,Scott R,Alba M,et al.Effects of MK-0941,a novel glucokinase activator,on glycemic con-trol in insulin-treated patients with type 2 diabetesJ.Diabetes Care,2011,34(12):2560-2566.31 Kiyosue A,Hayashi N,Komori H,et al.Dose-rangingstudy with the glucokinase
50、activator AZD1656 asmonotherapy in Japanese patients with type 2 diabe-tes mellitusJ.Diabetes Metab,2013,15(10):923-930Pharmacological and clinical evaluation of Dorzagliatin in the treat-ment of type 2 diabetesDU Xiaoyu1,LI Yumeng1,WU Huizhen2,QIU Bo21Graduate School of Hebei Medical University,Shi
