1、第32 卷第5期2023年10 月肾脏病与透析肾移植杂志425多次肾移植受者的临床病理特征及预后胡子云梁丹丹梁少姗徐峰孙兆熹范文静谌达程曾彩虹摘要目的：探讨多次肾移植受者的临床病理表现及预后。方法：回顾性分析国家肾脏疾病临床医学研究中心2 0 13年1月至2 0 2 2 年10 月多次肾移植受者临床病理及预后资料。结果：共纳人38 例多次肾移植受者，其中二次肾移植35例、三次肾移植3例。二次肾移植受者首次肾移植肾脏平均存活时间8 3.2 月，2 9 例行二次移植后行移植肾肾活检，肾活检距二次肾移植中位时间31月；病理类型中2 1例与移植排斥相关,8 例为非移植肾排斥反应相关,其中7 例复发或新
2、发肾小球疾病。患者二次肾移植中位肾脏存活6 6（49,10 8）月，1年、3年和5年肾存活率分别为9 4.3%、8 8.6%和6 0.0%。首次移植肾存活时间6 月患者和1年患者二次移植肾脏存活时间明显低于首次移植肾存活时间 6 月患者(P=0.016)和 1年患者（P=0.049）。此外，首次移植肾失功至二次移植间的等待时间1年患者二次移植肾脏存活时间明显高于等待时间 1年患者（P=0.022）。3例患者三次移植肾存活时间分别为9 9 月、115月、10 1月，第1例和第3例移植肾失功。结论：多次移植肾脏预后总体良好，再次移植肾存活时间与首次移植肾脏存活时间及再次移植前等待时间有关。多次移植
3、肾肾活检病理仍以各种排斥反应最常见，同时新生或复发肾小球肾炎亦不少见。关键词多次肾移植病理预后Clinicopathological features and prognosis of patients with kidney retransplantationHU Ziyun,LIANG Dandan,LIANG Shaoshan,XU Feng,SUN Zhaoxi,FAN Wenjing,CHEN Dacheng,ZENG CaihongNational Clinical Research Center for Kidney Diseases,Jinling Hospital,Nanji
4、ng Medical University,Nanjing 210016,ChinaCorresponding author:ZENG Caihong(E-mail:zengch ni )Corresponding author:ZENG Caihong(E-mail:zengch_nj )ABSTRACTObjective:To explore the clinicopathological features and allograft outcomes of patients with kidneyretransplantation.IMethodology:The clinicopath
5、ological and prognostic data of patients with kidney retransplantation fromJanuary 2013 to October 2022 in the Jinling Hospital were analyzed retrospectively.Results:A total of 38 patients withrepeated renal transplantation were included,including 35 cases with second and 3 cases with third renal tr
6、ansplantation.The average renal survival time of the first kidney transplantation in patients with secondary renal transplantation was 83.2months.Allograft biopsy was performed in 29 patients after secondary transplantation.The median time between the biopsyand the second renal transplantation was 3
7、1 months.The pathology of renal allografts in 21 patients after kidneyretransplantation was related to transplant rejection,and 7 of the other 8 patients had recurrent and de novo glomerulardisease.The median renal survival of the patients with kidney retransplantation was 66(49,108)months,and the 1
8、-,3-and 5-year renal survival rates were 94.3%,88.6%and 60.0%,respectively.The survival time of kidney retransplantationin patients with first graft survival time6 months and1 year was significantly lower than that in patients with firsttransplant survival time 6 months(P=0.016)and1 year(P=0.049).In
9、 addition,the graft survival time of thepatients whose waiting time from the first graft failure to the second transplantation was less than l year was significantlylonger than that of the patients whose waiting time was more than I year(P0.022).The survival time of the third kidneytransplantation i
10、n 3 patients was 99 months,115 months and 101 months,respectively,of which 2 patients had graft loss.Conclusion:The prognosis of patients with kidney retransplantation is generally good.The short survival time of the firstkidney transplantation and the longer waiting time before retransplantation ar
11、e the risk factors of renal retransplantation.TheD0I:10.3969/j.issn.1006-298X.2023.05.005D01:10.3969/j.issn.1006-298X.2023.05.005【基金项目】国家自然科学基金面上项目（8 2 0 7 0 7 9 3）；江苏省卫计委“科教强卫”项目（ZDRCA2016098）【作者单位】南京医科大学金陵临床医学院（东部战区总医院）硕士研究生（胡子云）国家肾脏疾病临床医学研究中心（南京，2 10 0 16）通信作者曾彩虹（E-mail:zengch_）本文版权归肾脏病与透析肾移植杂志编辑
12、部所有本文版权归肾脏病与透析肾移植杂志编辑部所有Vol.32No.5Oct.2023JNephrol DialyTransplant426main pathological types of renal retransplantation were rejection and new or recurrent glomerular diseases.Key wordskidney retransplantationpathologyprognosis肾移植是终末期肾病（ESKD）患者的有效疗法,随着肾移植受者数量的增加,因各种原因移植失败后重新恢复透析的患者也不断增多。多项研究证实，首次肾移植
13、失败重返透析的患者中，再次移植可获得更好的生存率1-2 。与初次移植受者相比，多次移植受者群体反应性抗体（PRA）水平更高、年龄相对更大、基础疾病增加等，移植风险也更高3。关于多次肾移植生存率与首次肾移植的关系以及多次移植肾肾活检病理特征，国内外报道较少。本研究分析了多次肾移植受者的临床病理资料，探讨其病理特征和预后及影响因素。对象和方法研究对象回顾性分析国家肾脏病临床医学研究中心2 0 13年1月至2 0 2 2 年10 月接受移植肾肾活检的多次肾移植受者临床病理及预后资料。本研究经过东部战区总医院伦理委员会批准（批准文号2022DZKY-104-01)研究方法临床和实验室资料收集患者的性别
14、、年龄、自体肾原发病、各次肾移植时间、供肾来源、既往移植肾失功原因，末次移植肾肾活检时的血清肌酐（SCr）、2 4h 尿蛋白定量、血清白蛋白等。肾组织病理资料十肾活检适应证为移植肾功能异常，包括持续无尿或少尿,SCr突然或持续升高，持续出现蛋白尿和（或）血尿等。肾活检标本行光镜、免疫荧光及电镜检查。肾活检组织光镜行HE、PAS、PA SM、M a s s o n 三色染色，用Banff2019标准对肾小球、肾小管、肾间质急慢性病变进行描述，综合诊断各类排斥反应、肾小球疾病等病理损害。免疫荧光检查行免疫球蛋白（IgG、Ig A、Ig M）、C3、C1q、Fibrin、K 轻链、入轻链、C4d染色
15、。电镜下观察足细胞足突融合程度和有无电子致密物沉积，肾小球基膜和管周毛细血管基底膜分层等。随访和预后资料肾活检后患者治疗方案，末次随访SCr，随访时间（末次肾移植至末次随访或随访终点时间），随访终点定义为估算的肾小球滤过率（eCFR）15mL/（mi n 1.73m）或再次开始肾脏替代治疗或患者死亡。统计学方法采用SPSS23.0软件进行统计分析。正态分布的定量资料用均数标准差表示，非正态分布的定量资料用中位数（四分位间距)表示；定性资料用频数和百分比表示。采用Kaplan-Meier法进行生存分析，Log-rank检验比较各组二次移植肾脏存活率。P0.05为差异有统计学意义。结果一般资料20
16、13年1月至2 0 2 2 年10 月于国家肾脏疾病临床医学研究中心行移植肾肾活检患者共2665例，其中二次肾移植受者35例（1.31%），三次肾移植受者3例（0.11%）。35例二次移植患者中，男性2 4例（6 8.6%），首次肾移植时平均年龄2 8.6 7.7 岁（12 44岁），二次肾移植平均年龄37.39.1岁（2 3 56 岁）；首次肾移植肾脏存活时间8 3.2 50.4月；8 例行移植前自体肾活检（外院），其中IgA肾病7 例，局灶节段性肾小球硬化(FSGS)1例。供肾类型及首次移植肾失功原因见表1。二次移植等待中位时间为11月，其中等待 12 月17 例，最长为7 7 月。肾组织
17、病理资料二次移植患者中2 9 例行二次移植后肾活检（本院），肾活检时间距二次肾移植中位时间为31（16.57 3.5）月，肾活检时中位SCr187.4（12 5.5，2 9 0.8）mol/L，中位尿蛋白0.9(0.21,1.62)g/d。病理表现中2 1例与移植排斥相关,其中慢性活动性抗体介导排斥反应（CAABMR)9例;8 例为非移植肾排斥反应相关（表2）。慢性移植肾肾小球病、肾间质炎、肾小管炎、动脉内膜炎、肾小球炎和管周毛细血管炎的发生率分别为34.5%、100%、41.4%、6.9%、51.7%和 41.4%。9 例 CAABMR者Banff评分慢性移植肾肾小球病1分有3例（33.3%
18、），2 分2 例（2 2.2%），3分4例（44.4%）,C4d 阳性率44.4%7例原发病为IgA肾病患者中2 例首次移植后出现移植肾IgA肾病，考虑复发，二次移植后暂未肾活检。1例原发病为 IgA肾病患者首次肾移植后肾活检表现为FSCS,考虑为移植肾新发FSGS；另1例2023年10 月427肾脏病与透析肾移植杂志第32 卷第5期原发病为FSGS患者首次肾移植后肾活检病理为IgA肾病,考虑为移植肾新发 IgA肾病。表1二次移植受者临床资料（n=35）年龄(岁）首次肾移植28.67.7(1244)二次肾移植37.39.1(2356)男性,n(%)24(68.6)首次移植原发病，n（%）慢性肾
19、小球肾炎11(31.4)IgA肾病7(20.0)高血压肾病6(17.1)FSGS1(2.9)不详10(28.6)首次移植前透析类型，n（%）血液透析28(80.0)腹膜透析4(11.4)联合透析2(5.7)不详1(2.9)首次肾移植肾脏存活时间（月）83.250.4首次肾移植预后，n（%）1年肾存活率30(85.7)3年肾存活率27(77.1)5年肾存活率23(65.7)首次移植肾失功原因（例）慢性排斥反应6(5例活检证实）急性排斥反应5(1例活检证实）IgA 肾病5不规律服用抗排斥药物5移植肾动脉破裂出血1移植肾BK病毒相关性肾病1不详12二次移植肾供肾类型DCD/户体供肾22/10活体供肾
20、3二次肾移植等待时间（月）11.0(5.0,27.0)二次肾移植预后，n（%）1年肾存活率33(94.3)3年肾存活率31(88.6)5年肾存活率21(60.0)FSCS：局灶节段性肾小球硬化；BK病毒：多瘤病毒；DCD：心脏死亡器官捐献表2 二次肾移植后活检信息（n=29）活检距二次肾移植时间（月）31(16.5,73.5)活检时肌酐(mol/L)187.4(125.5,290.8)24h尿蛋白定量(g/d)0.9(0.21,1.62)光镜肾小球数（个）18.039.19球性废弃比例(%）12(3.7,28.35)节段硬化比例（%）0(0,7.6)C4d 阳性,n(%)5(17.24)PRA
21、I类或类阳性,n(%)19(65.5)PRA I类阳性,n(%)11(37.9)PRA II类阳性,n(%)14(48.3)肾移植病理类型，n（%）慢性活动性抗体介导排斥反应9(31.0)临界改变4(13.8)活动性抗体介导排斥反应3(10.3)急性T细胞介导排斥反应2(6.9)慢性活动性T细胞介导排斥反应1(3.4)活动性抗体介导排斥反应合并急性T1(3.4)细胞介导排反应活动性抗体介导排反应合并慢性活1(3.4)动性T细胞介导排斥反应IgA肾病4(13.8)局灶节段性肾小球硬化1(3.4)膜增生性肾小球肾炎1(3.4)糖尿病肾病1(3.4)肾小管间质慢性病变1(3.4)PRA：群体反应性抗
22、体随访与预后338例患者各次肾移植的移植物存活时间见图1。35例二次肾移植受者中位肾脏存活6 6（49,10 8）月，二次移植的1、3、5年肾存活率分别为9 4.3%、8 8.6%、6 5.7%，与该组患者首次移植（1年、3年、5年肾存活率分别为8 5.7%、7 7.1%、60%）相比差异无统计学意义。17 例（48.6%）进展至肾移植失功，其中7 例在5年内失功，失功原因包括CAABMR3例，活动性抗体介导排斥反应、活动性抗体介导排斥反应合并慢性活动性T细胞介导排斥反应、移植肾FSCS、临界改变各1例。2 例患者二次移植后死亡，二次移植后患者存活时间分别为13年、16 年，死亡原因为肝功能衰
23、竭和肺部感染。根据患者首次移植肾存活时间分组，比较二次肾移植的肾脏存活时间。首次移植肾存活时间6月组和1年组二次移植肾脏存活时间明显低于首Vol.32No.5Oct.2023JNephrolDialyTransplant.4283.5788191751563249418973426623632387333918605545246?103*水*赢0*050100150200250300350400450时间（月）首次移植移植前等待时间二次移植三次移植*末次移植肾失功*患者死亡图138 例患者各次肾移植的移植物存活时间次移植肾存活时间 6 月组（P=0.016）和 1年组（P=0.0 49）。首次
24、移植肾存活时间3年组和 3年组的二次移植肾脏存活时间无差异。此外，首次移植肾失功至二次移植间的等待时间1年患者二次移植肾脏存活时间明显高于等待时间 1年患者(P=0.022)(图 2)。三次移植结果3例行三次肾移植的受者，均为男性，原发病不详，首次肾移植年龄为2 8 岁、32岁、2 6 岁，二次肾移植年龄32 岁、36 岁、39 岁，三次肾移植年龄38 岁、46 岁、48 岁。首次移植肾脏存活时间2 8 月、48 月和156 月，前2 例移植肾失功原因为不规律服用抗排斥药，第3例不详。二次移植肾脏存活时间7 7 月、117 月和156 月，移植肾失功原因不详。三次移植肾肾活检距末次肾移植时间为
25、54月、32 月和30 月,病理为IgA肾病、IgA肾病和活动性抗体介导排斥反应。三次移植肾存活时间分别为9 9 月、115月、10 1月，第1例和第3例移植肾失功。讨论关于多次肾移植移植物存活率及患者长期预后,各研究结果不一致。Arnol 等4 研究发现，首次肾移植与再次肾移植平均肾脏存活时间为10.4年和9.9 年，1年、5年、10 年和15年肾存活率分别为89.3%/87.5%、7 4.9%/7 3.6%、52.1%/52.8%和35.2%/39.2%，差异无统计学意义。Ehrsam等5 研究发现，首次肾移植与再次肾移植平均肾脏存活时间为15.3年和13.5年，10 年内移植肾存活率无统
26、计学差异，随着时间延长，再次移植肾存活率较差。Trebern-launay等6 研究显示，首次肾移植和再次肾移植1年、5年和10 年肾存活率为9 4%/9 2%、8 3%/79%和6 6%/56%，再次移植移植物存活率明显低于首次移植。Petrun等7 研究发现，四次移植肾存活率与三次移植结果相似，但较二次及首次移植存活率差。本研究显示二次移植的1年、3年、5年肾存活率与该组患者首次移植相比无明显差异。影响再次移植肾存活的因素多样，包括首次移植物存活时间，人类白细胞抗原（HLA）错配程度，群体反应性抗体（PRA）水平，移植物功能延迟恢复,再次移植年龄，透析时间，吸烟，糖尿病，心血管疾病，供者年
27、龄，首次移植肾失功后肾脏透析方式及时间等15.7-10 。多项研究表明，首次移植物存活情况是再次移植预后的重要决定因素5.1-12 。Ehrsam肾脏病与透析肾移植杂志第32 卷第5期2023年10 月429A首次移植肾存活时间 6 月B首次移植肾存活时间 1年100一首次移植肾存活时间6 月100一首次移植肾存活时间1年P=0.016P=0.049505000100200300100200300时间（月)时间(月)C.首次移植肾存活时间 3年D二次肾移植等待时间1年100100一首次移植肾存活时间3年一二次肾移植等待时间 1年P=0.326P=0.0225050001002003001002
28、00300时间（月）时间(月)图2多次肾移植受者的二次移植肾生存曲线等5 研究认为，首次移植物存活 1年是再次移植的危险因素。Ehrsam等5 发现再次移植前透析时间比初次移植前透析时间更容易导致移植物丢失，透析1年后再次移植即存在器官丢失的风险。多项研究表示，在首次肾功能未完全失功时进行第二次移植，及抢先移植，有利于再次移植肾存活14-16 。其机制尚不明确，抢先移植可能避免了透析再启动相关的发病率和死亡率,此外,抢先移植受者比未抢先移植的受者健康意识更强，更加积极配合和坚持治疗2.9.14.17 。O多次移植肾肾活检病理仍以各种排斥反应最常见,尤其是CAABMR。CA A BM R主要病理
29、表现包括以慢性移植肾肾小球病为主的慢性组织损伤,以及微血管炎、管周毛细血管炎、C4d沉积等抗体作用于血管内皮的活动性病理改变。本研究中二次移植CAABMR患者的慢性移植肾肾小球病Banff 评分及C4d阳性率与既往研究中首次移植后CAABMR病理表现类似18-19 。CA ABMR多出现在移植1年后，是影响移植肾远期预后的主要原因2 0 。本研究显示CAABMR是二次移植物失败的最常见原因。新发或复发性肾小球疾病是肾移植术后另一常见并发症。据报告，因肾小球肾炎进展至ESKD的患者约占总ESKD患者的17%2 1。肾小球肾炎可能在肾移植后复发，常见的病理类型包括膜增生性肾小球肾炎、膜性肾病、Ig
30、A 肾病和 FSCS2-24。复发性肾小球病的受者发生移植物丢失的风险较没有复发性肾小球疾病的受者高50%2 4。与其他类型的肾小球肾炎相比,复发的膜增生性肾小球肾炎患者的预后最差，5年移植物存活率约30%2 。肾小球疾病复发导致移植失败是再次移植复发的危险因素,早期发现高危患者的疾病复发可能为疾病复发早期的干预提供机会。建议密切监测高危患者的蛋白尿，在移植后的前3个月定期检查尿蛋白/肌酐比值，必要时进行程序性肾活检，以便尽早发现复发性疾病并开始治疗。本研究中行自体肾肾活检患者比例较少，不利于及时诊断移植后复发性肾小球疾病，贺倩）（本文编辑Vol.32No.5Oct.2023JNephrolD
31、ialyTransplant.430因此,提高移植受者自体肾肾活检率可为疾病复发早诊断早干预提供机会。总之，再次移植肾脏预后总体良好，再次移植肾存活时间与首次移植肾脏存活时间及再次移植前透析时间有关。多次移植肾肾活检病理仍以各种排反应最常见，尤其是慢性活动性体液性排斥反应，同时新生或复发肾小球肾炎亦不少见。参考文献1GIRERD S,DUARTE K,COUCHOUD C,et al.Association betweenkidney retransplantation and survival according to age in the Frenchnational cohort of
32、dialysis patients.Am J Transplant,2022,22(8):2028-2040.2KAINZ A,KAMMER M,REINDL-SCHWAIGHOFER R,et al.Waiting Time for Second Kidney Transplantation and Mortality.Clin JAm Soc Nephrol,2022,17(1):90-97.3MACEE JC,BARR M L,BASADONNA G P,et al.Repeat organtransplantation in the United States,1996-2005.Am
33、 J Transplant,2007,7(5 Pt 2):1424-1433.4ARNOL M,PRATHER J C,MITTALHENKLE A,et al.Long-termkidney regraft survival from deceased donors:risk factors andoutcomes in a single center.Transplantation,2008,86(8):1084-1089.5EHRSAM J,ROSSLERF,HORISBERGER K,et al.Kidneyretransplantation after graft failure:v
34、ariables influencing long-termsurvival.J Transplant,2022,2022:3397751.6TReBERN-LAUNAYK,FOUCHER Y,GIRAL M,et al.Poor long-term outcome insecond kidney transplantation:a delayed event.PLoS One,2012,7(10):e47915.7PETRUN B M,CHRISTIE R,NYGAARD R M,et al.Graft survivalof fourth-time renal transplant reci
35、pients is similar to third-timerecipients:A SRTR database analysis.Clin Transplant,2020,34(7):e13884.8REDFIELD R R,GUPTA M,RODRIGUEZ E,et al.Graft andpatienttsurvivaloutcomesofathirdkidneytransplant.Transplantation,2015,99(2):416-423.9COUCEIRO C,RAMAI,COMAS J,et al.Effect of kidneyreplacement therap
36、y modality after first kidney graft failure on secondkidney transplantation outcomes.Clin Kidney J,2022,15(11):2046-2055.10 PERL J,HASAN O,BARGMAN J M,et al.Impact of dialysismodality on survival after kidney transplant failure.Clin J Am SocNephrol,2011,6(3):582-590.11 ARNDORFER J A,MEIER-KRIESCHE H
37、 U,OJO A O,et al.Timeto first graft loss as a risk factor for second renal allograft loss.Transplant Proc,2001,33(1-2):1188-1189.12HEAPHYEL,POGGIOED,FLECHNERSM,etal.Risk factorsfor retransplant kidney recipients:relisting and outcomes frompatients primary transplant.Am J Transplant,2014,14(6):1356-1
38、367.13 WONG G,CHUA S,CHADBAN S J,et al.Waiting Time BetweenFailure of First Graft and Second Kidney Transplant and Graft andPatient Survival.Transplantation,2016,100(8):1767-1775.14 JOHNSTON O,ROSE C L,GILL J S,et al.Risks and benefits ofpreemptive second kidney transplantation.Transplantation,2013,
39、95(5):705-710.15MANCEK C,JOFFEMM,FELDMANHI.Effect of theuse ornonuse of long-term dialysis on the subsequent survival of renaltransplants from living donors.N Engl J Med,2001,344(10):726-731.16 CLARK S,KADATZ M,CILL J,et al.Access to KidneyTransplantation after a Failed First Kidney Transplant andAs
40、sociations with Patient and Allograft Survival:An Analysis ofNational Data to Inform Allocation Policy.Clin J Am Soc Nephrol,2019,14(8):1228-1237.17 FLORIT E A,BENNIS S,RODRIGUEZ E,et al.Pre-EmptiveRetransplantation in Patients With Chronic Kidney Graft Failure.Transplant Proc,2015,47(8):2351-2353.1
41、8 ROSALES I A,MAHOWALD G K,TOMASZEWSKI K,et al.BanffHuman Organ Transplant Transcripts Correlate with Renal AllograftPathology and Outcome:Importance of Capillaritis and SubpathologicRejection.J Am Soc Nephrol,2022,33(12):2306-2319.19 REDFIELD R R,ELLIS T M,ZHONG W,et al.Current outcomes ofchronic a
42、ctive antibody mediated rejection-A large single centerretrospective review using the updated BANFF 2013 criteria.HumImmunol,2016,77(4):346-352.20 LEEAPHORN N,THONGPRAYOON C,CHON W J,et al.Outcomes of kidney retransplantation after graft loss as a result of BKvirus nephropathy in the era of newer im
43、munosuppressant agents.AmJ Transplant,2020,20(5):1334-1340.21 LIM W H,SHINGDE M,WONG G.Recurrent and de novoGlomerulonephritis After Kidney Transplantation.Front Immunol,2019,10:1944.22 ALLEN P J,CHADBAN S J,CRAIG J C,et al.Recurrentglomerulonephritis after kidney transplantation:risk factors andall
44、ograft outcomes.Kidney Int,2017,92(2):461-469.23 COSIO F G,CATTRAN D C.Recent advances in our understandingof recurrent primary glomerulonephritis after kidney transplantation.Kidney Int,2017,91(2):304-314.24 CHAILIMPAMONTREE W,DMITRIENKO S,LI G,et al.Probability，p r e d i c t o r s，a n d p r o g n o s i sofposttransplantationglomerulonephritis.J Am Soc Nephrol,2009,20(4):843-851.收稿日期2023-02-06
