1、论著恶性肿瘤患者中心静脉导管相关性血栓形成的危险因素分析及预测模型构建王雪星，何 媛，楚 杰，陈春梅，王羽丰作者单位：云南，昆明理工大学附属安宁市第一人民医院肿瘤科（王雪星），药学部（陈春梅）；云南，昆明医科大学第三附属医院干部医疗科（何 媛，王羽丰）；四川，四川大学华西医院资阳医院肿瘤科（楚 杰）作者简介：王雪星，医学硕士，主治医师，研究方向：肿瘤综合治疗。：通信作者：王羽丰，医学硕士，主任医师，教授，硕士研究生导师，研究方向：肿瘤综合治疗。：摘要 目的 探讨恶性肿瘤患者中心静脉导管相关性血栓（）形成的危险因素，并构建风险预测模型。方法 选择 年 月至 年 月于昆明医科大学第三附属医院接受中
2、心静脉导管（）置管的 例恶性肿瘤患者的临床资料。根据 形成情况分为 组（有 形成，）和对照组（无 形成，）。采用多因素 回归分析影响 形成的危险因素，并建立列线图模型，采用受试者工作特征（）曲线、校准图形分析模型的预测效能。结果该组病例 的发生率为 （）。多因素 回归分析结果显示，以 分期为期作参考，期是促进 形成的危险因素（）；合并感染、高脂血症、血栓形成 高凝状态史、使用激素，以及较高的 二聚体水平是促进 形成的危险因素（）。曲线分析结果显示，所构建的列线图模型具有较好的预测效能（）（），。自助法内部验证结果显示，指数为 ；校准图及临床决策曲线结果提示，列线图模型具有较好的临床应用价值。结
3、论 分期、合并感染、使用激素、高脂血症、血栓形成 高凝状态史以及 二聚体水平是恶性肿瘤患者 置管后发生 的独立影响因素。该研究建立的列线图模型有较好的预测效能，对 防治有一定的临床指导价值。关键词 恶性肿瘤；中心静脉导管；导管相关性血栓；危险因素；预测 中图分类号 文献标识码 文章编号 （）：，（）（）（，）（，），（）（），（），（）（）（），（）中国临床新医学 年 月 第 卷 第 期 ，；（）；（）；肿瘤患者是一个特殊的群体，反复化疗、输血、营养治疗、输液等是其诊治历程中极其重要的部分。中心静脉置管术由于具有避免反复穿刺给患者带来心理、生理上的痛苦，方便医护工作者施治，便于从医院过渡到中间
4、护理环境和家庭进行间歇性化疗等诸多优点，在肿瘤患者诊治过程中被广泛应用。然而，由于肿瘤患者个体因素、置管技术水平、肿瘤治疗及护理技术以及导管相关因素等的影响，增加患者导管相关性血栓（，）形成的风险。有研究显示，患者肺栓塞发生率及死亡率分别高达、。因此，了解 形成的风险因素并进行有效干预具有重要的临床意义。本研究通过大样本分析肿瘤患者中心静脉 形成的危险因素，构建列线图预测模型，并通过受试者工作特征（，）曲线、校准图形及内部验证法评估列线图模型预测 的准确性，对指导临床医师及时识别 形成的高危患者有较好的应用价值，现报道如下。资料与方法 临床资料 选择 年 月至 年 月于昆明医科大学第三附属医院
5、接受中心静脉导管（，）置管的 例恶性肿瘤患者的临床资料，男 例，女 例，年龄 （）岁。根据 形成情况分为 组（）和对照组（无 形成，）。纳入标准：（）经病理诊断确诊为恶性肿瘤患者；（）导管留置时间；（）接受 置管，并在置入术后 内行超声、血管造影或其他辅助检查判定 的发生情况；（）经颈内静脉置管，且经胸部 线片检查证实置管末端位于上腔或下腔静脉；（）病历资料完整。排除标准：（）诊断不明确者；（）有抗凝药物接触史，近 周内有口服抗凝药物或停用抗凝药物时间不足 周者；（）接受华法林治疗后凝血酶原时间国际标准化比率（，）者；（）合并严重心、肺、肾功能不全者；（）住院期间转诊至重症监护室、心血管监测室
6、等监护室者。本研究已获昆明医科大学第三附属医院伦理委员会批准（批号：）。资料收集 通过查阅文献、专家咨询及临床经验选择对导致 形成有影响的指标，并通过医院电子病历系统对相关资料进行收集。（）患者个体相关因素：性别、年龄、肿瘤分期、化疗史、体质量指数（，）、卡式活动状态（，）评分、抽烟史、饮酒史、输血史、手术史、合并感染、激素使用情况、高血压、糖尿病、高脂血症以及血栓形成 高凝状态史情况等。（）置管因素：置管次数、置管部位活动情况。（）实验室指标：红细胞（，）、白细胞（，）、血红蛋白（，）、血小板（，）、纤维蛋白原（，）、二聚体、白蛋白 球蛋白比值、空腹血糖（，）等。血常规应用 全血细胞分析仪进
7、行检测；血生化相关指标应用罗氏 全自动生化分析仪检测；凝血功能指标应用希森美康 全自动凝血分析仪进行检测。（）形成部位及发生时间。统计学方法 应用 统计软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以均数 标准差（）表示，组间比较采用成组 检验；非正态分布的计量资料以中位数（下四分位数，上四分位数）（，）表示，组间比较采用秩和检验。计数资料以例数（百分率）（）表示，组间比较采用检验。等级资料的组间比较采用秩和检验。采用多因素 回归分析探讨 形成的影响因素。应用 软件构建列线图模型，通过 曲线评价模型的预测能力。通过绘制校准曲线评价预测发生概率与实际发生概率的一致性。采用 内部验证法对样本重复抽样 次
8、进行临床验证，以 指数评估模型的预测风险和实际风险的一致性。为差异有统计学意义。结果 肿瘤患者的 形成情况 例患者中有 例发生，发生率为 。例患者处于 ，高凝状态，其发生率为 。形成部位以颈部血管最常见，其次为下肢静脉、腹腔静脉 双侧髂血管，锁骨下 头静脉及附近发生最少。见图。患者发生 的时间距最后一次导管置入的中位时间为 ，最早形成于导管置入后第 天，最晚为 。见图。两组临床资料及实验室指标比较 两组年龄、肿瘤分期、评分、输血史、合并感染、激素使用情况、高血压、高脂血症、血栓形成 高凝状态史、置管次数及置管部位活动情况比较差异有统计学意义（）。见表。两组、二聚体、白蛋白 球蛋白比值水平比较差
9、异有统计学意义（）。见表。图 肿瘤患者 置管后 形成部位分布图图 肿瘤患者 置管后至 形成时间分布图表 两组临床资料比较（），（）组 别例数性别男女年龄（岁）肿瘤分期化疗 组（）（）（）（）（）（）（）对照组（）（）（）（）（）（）（）组 别例数 评分（分）（）抽烟史 无戒烟是 组（）（）（）（）（）（）（）（）对照组（）（）（）（）（）（）（）（）组 别例数饮酒史无戒酒是输血史手术史合并感染使用激素高血压 组（）（）（）（）（）（）（）（）对照组（）（）（）（）（）（）（）（）组 别例数糖尿病高脂血症血栓形成高凝状态史置管相关因素置管次数（次）置管部位活动情况 活动量少活动量多 组（）（）（
10、）（）（）（）（）（）对照组（）（）（）（）（）（）（）（）注：是指置管部位日常活动量较置管前活动量的变化 中国临床新医学 年 月 第 卷 第 期表 两组实验室指标水平比较（），（，）组 别例数（）（）（）（）（）二聚体（）白蛋白球蛋白比值（）组 （，）（，）（，）（，）（，）（，）对照组 （，）（，）（，）（，）（，）（，）影响 形成的多因素 回归分析结果以 形成情况为因变量（有，无），将表、中有统计学意义的指标作为自变量，多因素 回归分析结果显示，以 分期为期作参考，期是促进 形成的危险因素（），合并感染、高脂血症、血栓形成 高凝状态史、使用激素，以及较高的 二聚体水平是促进 形成的危险因
11、素（）。见表。表 影响 形成的多因素 回归分析结果 变 量（）分期 期 期 （）期 （）期 （）合并感染 （）使用激素 （）高脂血症 （）血栓形成 高凝状态史 （）二聚体 （）形成列线图模型的建立与评价结果将 分期、合并感染、使用激素、高脂血症、血栓形成高凝状态史和 二聚体 个指标纳入构建列线图模型。见图。模型的阳性预测概率阈值设为 时，预测模型灵敏度为 ，特异度为 （）（），。见图。通过 拟合优度检验评价预测模型的校准能力，结果显示，。模型的校准图形显示，预测曲线与标准曲线基本拟合。见图。进一步采用 自助法重抽样 次，指数为 。绘制临床决策曲线，提示该列线图预测模型有较好的临床预测及应用价值
12、。见图。图 肿瘤患者 置管后发生 的列线图模型图 肿瘤患者 置管后发生 的列线图模型的 曲线图图 肿瘤患者 置管后发生 的列线图模型的校准图图 肿瘤患者 置管后发生 的列线图模型的决策曲线图 ，讨论 在肿瘤治疗中被广泛用于化疗药物输注、输血、营养支持等。然而，反复穿刺所造成的静脉壁损伤以及导管置入后血流缓慢等因素会显著增加 形成风险。相关研究表明，症状性 的发生率为，而无症状 的发生率高达 。本组病例中，发生率为 ，与相关研究结果相似。等的研究结果显示，的 都发生在置管后的第 周，另 出现于置管后的第 周。在本研究中，患者发生 的时间距最后一次导管置入的中位时间为 。大多发生于导管置入后第 周
13、内，与上述研究结果一致。提示肿瘤患者在 置管后 周内加强预防 形成的重要性。本研究结果显示，分期、合并感染、使用激素、高脂血症、血栓形成 高凝状态史以及 二聚体水平是肿瘤患者 置管后发生 的独立影响因素。有研究表明，约 的静脉血栓栓塞症（，）与恶性肿瘤相关。由于恶性肿瘤患者血液处于高凝状态，以及凝血系统活化等多方面因素的影响，这类患者发生静脉血栓的风险是普通住院患者的 倍。二聚体是纤维蛋白单体经活化因子 交联后，再经纤溶酶水解所产生的一种特异性降解产物，在诊断和预测血栓形成方面具有重要意义。血浆 二聚体水平升高往往提示患者处于高凝或血栓前状态。本研究结果显示，与对照组相比，组 二聚体水平升高，
14、形成风险增加 倍。等的研究表明，中心静脉置管会引发凝血系统的激活，使血液处于高凝状态，从而促进 形成。其机制可能是由于置管时血管内皮部分损伤或血管内血流动力学的改变，导致 与血管内膜接触增加，从而引起凝血系统激活，导致血栓发生。因此，临床医师宜加强对肿瘤患者 置入术后 二聚体水平及相关凝血功能指标的监测，及早干预，预防 发生。多项研究表明肿瘤 分期与 形成具有关联性，分期较晚的患者通常存在更多合并症，整体情况较差，这些因素可能导致血管内皮损伤，刺激凝血机制启动，引发组织因子释放并最终导致血栓形成。黄云霞等的研究也证实了这个观点，提示临床医师要特别注意高风险人群的干预，尤其是分期较晚的恶性肿瘤患
15、者。一些研究发现感染增加了肿瘤患者 置入术后血栓形成的风险，而本研究结果亦显示合并感染是肿瘤患者 置入术后 形成的独立危险因素。笔者推测可能与感染时外周血 计数增多、部分凝血因子水平升高、计数增加等多种因素有关。感染是导致深静脉血栓形成的常见原因，当中性粒细胞、嗜碱细胞或肥大细胞在受到炎症细胞因子或细菌细胞壁外的脂多糖（，）等刺激后释放核糖体，或在微生物结构刺激 样受体与 相互作用后中性粒细胞胞外陷阱（，）刺激凝血，导致血栓形成。因此，在肿瘤患者治疗过程中，临床医师需要密切关注患者的感染状态，并及时采取有效的预防和治疗措施，降低 发生风险。肿瘤患者化疗及靶向治疗中经常使用激素药物，而长期应用这
16、类药物是否会增加患者 发生的风险仍是研究者讨论的热点。本研究结果显示使用激素药物会增加 的形成风险，这与相关研究结果相似。但目前关于激素水平如何影响 聚集仍有待研究，其机制可能是激素药物引起机体内脂质代谢异常，增加了血液黏稠度，从而导致血栓形成。高脂血症会增加血液黏稠度，使得机体处于高凝状态。国内研究发现，高脂血症患者中凝血因子活性明显升高，且与甘油三酯、总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平密切相关，血液高凝状态有助于肿瘤生长、转移和血栓形成。此外，肿瘤患者的血液微环境通常处于高凝状态，这也使其更易发生血栓，尤其在经历过多次抗肿瘤治疗后，血栓形成的风险更高。本研究结果显示，有血栓形成 高凝状态史患
17、者发生 的风险较对照组高 倍，这与相关研究结果相似。本研究基于大样本数据，将多因素 回归分析筛选得到的 个因素建立列线图模型，曲线分析表明，该模型具有较好的鉴别能力，灵敏度为，特异度为 。拟合优度检验显示，该模型与标准曲线基本接近，证明其具有较为理想的预测效果。虽然本研究为单中心研究，存在一定的选择偏倚，但纳入样本量较大、纳入指标较为全面，所得模型灵敏度和特异度较高，结果值得肯定。在未来的临床研究中，需要进一步扩大样本量，增加指标因素数量，并对建立的风险预测模型进行适当修正和反复校准，通过内部或外部验证进一步提高其表现力和整体客观性，提高模型的临床应用价值。综上所述，肿瘤患者 置管后 的发生时
18、间主要集中在术后第 周，分期、合并感染、使用激素、高脂血症、血栓形成 高凝状态史以及 二聚体水平是 置管后发生 的独立影响因素。中国临床新医学 年 月 第 卷 第 期本研究构建的 形成列线图模型具有较好的鉴别能力和预测效果，能够为临床医师预防 形成提供指导。参考文献 ，（）：，：，（）：，：，（）：，：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，：？，：，：，（）：，（）：，：，（）：王 宁，郭振江，张媛媛，等 危重症患者中心静脉导管相关性血栓危险因素分析及列线图预测模型的建立 中华危重病急救医学，（）：，：，（）：，：？，（）：张金彪，邢婉琳，曹 蕾，等 血栓标志物对恶性肿瘤患者术后发生静脉血
19、栓栓塞症的预测价值 肿瘤研究与临床，（）：黄云霞，康雅静，林慧娟，等 肿瘤相关静脉血栓栓塞症的风险评估及预防策略 基于放疗科“无栓病房”的临床实践 中国临床新医学，（）：，：，（）：，（）：王秀娟，孙明玲，王 蕾，等恶性血液肿瘤并发静脉血栓栓塞症相关危险因素的临床分析血栓与止血学，（）：，（）：，：，（）：刘小艳，许新华 恶性肿瘤与血液高凝状态的研究进展 广东医学，（）：于小妹，李 铎，谢海宝，等 高脂血症患者血栓形成的危险因素研究 中华检验医学杂志，（）：，（）：，（），（）：，（）：，（）：收稿日期 本文编辑 余 军 韦 颖本文引用格式王雪星，何 媛，楚 杰，等 恶性肿瘤患者中心静脉导管相关性血栓形成的危险因素分析及预测模型构建 中国临床新医学，（）：，
