1、 ：综述儿童先天性心脏病和唐氏综合征与白血病和淋巴瘤之间的相关性阿里旦努奴尔艾力翟晓文作者单位：上海，国家儿童医学中心复旦大学附属儿科医院血液科通讯作者：翟晓文，：【摘要】儿童肿瘤的病因及发病机制不明，近年来研究发现出生缺陷儿童发生恶性肿瘤的风险显著增加，尤其是血液系统恶性肿瘤，如急性白血病、淋巴瘤、骨髓增生异常综合征等。与血液系统恶性肿瘤的发生有关的出生缺陷有先天性心脏病、唐氏综合征以及一系列相关的遗传性综合征。本文章主要讨论以上出生缺陷与血液系统恶性肿瘤相关性研究进展以及其临床与预后特征。【关键词】出生缺陷；血液系统恶性肿瘤；唐氏综合征；先天性心脏病；遗传性综合征儿童恶性肿瘤是儿童死亡的主
2、要原因之一。儿童恶性肿瘤种类复杂，血液系统肿瘤较常见，其中儿童急性白血病是第一常见的肿瘤，约占 ，淋巴瘤是第三常见的肿瘤，仅次于中枢神经系统肿瘤，约占 。虽然大多数儿童恶性肿瘤在没有任何已知诱发因素的情况下发生，但有研究显示，患有一些特定出生缺陷的儿童发生恶性肿瘤的风险增加，约 的儿童恶性肿瘤与出生缺陷有关 。出生缺陷亦称先天性异常，是新生儿期死亡的重要原因之一，可导致一系列身体、生理或发育障碍，包括恶性肿瘤等，对个人、家庭、卫生保健系统和社会产生显著影响 。与血液系统恶性肿瘤有关的出生缺陷有先天性心脏病（，）、唐氏综合征（，）以及一系列遗传性综合征。本文章主要讨论以上出生缺陷与血液系统恶性肿
3、瘤相关性研究进展以及其临床与预后特征。与血液系统恶性肿瘤 是指出生时即存在心血管系统结构及功能异常 ，是婴儿中最常见的出生缺陷之一，累及大约 的新生儿 。心脏发育异常是一个涉及多因素共同作用的复杂过程，主要与遗传因素、环境因素以及多因子遗传因素的相互作用有关 。近几年研究表明包括 在内的被诊断为 的患儿发生恶性肿瘤的风险比一般人群高 风险比率（，），。一项瑞典的研究显示 儿童发生恶性肿瘤的整体风险增加（，），其中包括白血病（，）与淋巴瘤（，），。研究显示非 先天性心脏病发生 复杂性程度（轻度、中度或重度）对肿瘤的风险有显著影响，如与无 儿童相比，重度复杂 儿童发生淋巴瘤的风险显著增加（，），主
4、要以非霍奇金淋巴瘤为主 。与恶性肿瘤发生之间的生物学机制可能包括出生缺陷及相关基因突变、心脏成像和治疗过程中的辐射照射、疾病相关生活方式的改变以及与癌症相关综合征（如 ）的关联等 。一项研究发现 患儿在调控性肿瘤风险（，）基因中发生功能丧失（，）变异的频率显著增加，表现为调控性 基因发生 变异的频率高于对照组（，）。因此 儿童发生血液系统恶性肿瘤可能与基因因素有关，但有待进一步研究。儿童发生白血病和淋巴瘤在发病年龄、病变总数以及 复杂性程度等方面有一定的差异 ，。淋巴瘤患儿的平均发病年龄较晚，为 岁 四分位间距（，），而 白血病患儿的发病平均年龄为 岁（）。淋巴瘤与 白血病患儿中 复杂性评分以
5、及病变总数也有中国小儿血液与肿瘤杂志 年 月第 卷第 期 ，一定的差异，表现为淋巴瘤患儿的平均 复杂性评分为 （），而白血病患儿的为 （）；同样，淋巴瘤患儿的平均 病变总数为（），而白血病患儿的为 （）。虽然 与包括白血病、淋巴瘤在内的恶性肿瘤的相关性被多项队列研究证实，但此类患儿的临床特征以及预后等方面的临床研究还未被开展，有待进一步研究。与血液系统恶性肿瘤 即 三体综合征是新生儿最常见的染色体异常疾病之一，影响着 的活产儿 。与非 患儿相比，患儿发生急性髓系白血病（，）和急性淋巴细胞白血病（，）的风险显著增加，风险分别增加约 倍 和约 倍 。在被诊断为 之前患儿可能会出现骨髓增生异常，其特
6、征是进行性贫血和血小板减少，骨髓中存在发育不良的红细胞和巨核细胞等 。根据世界卫生组织（）年的分类，骨髓增生异常综合征（，）和 统 称 为 唐 氏 综 合 征 髓 系 白 血 病（，）。新生儿会出现一过性骨髓增生异常，既短暂性骨髓增生异常病（，），是 新生儿特有的白血病前期疾病，约 的 患儿会发生 。大多数 在出生后个月的时间内完全缓解 ，然而约 的 患儿会在出生后四年内发展成 。是 三体和体细胞 突变相互作用的结果，约 的 患 儿 会 发 生 突 变 。是 染色体上编码关键造血转录因子的基因，对造血细胞的正常发育有至关重要的调节作用 。研究发现在配对的 和 样本中存在相同的 突变，这证实了
7、和 的克隆相关性 。发展成 是 突变的体细胞获得额外的基因突变的结果，最常发生突变的是编码内聚蛋白、表观遗传调节因子以及酪氨酸激酶信号通路相关因子的基因 。患儿无可靠的血液学标志物作为诊断依据，将 定义为 新生儿外周血原始细胞增多，但未指出外周血原始细胞最低比例 。大多数临床 病例都有白细胞增多和外周血原始细胞比例增加，主要为未成熟或部分分化的巨核细胞，也可以表现为红细胞、嗜碱性粒细胞或嗜酸性粒细胞分化的特征 。有一部分患儿表现为严重 （），会引起早期死亡 。引起早期死亡的风险因素包括早产、腹水、白细胞计数大于 、肝肿大以及凝血障碍等 。对于这种情况，关键的治疗是支持护理以及根据指南使用低剂量
8、阿糖胞苷 。虽然低剂量阿糖胞苷治疗降低了严重 患儿过早死亡的风险，但目前还没有证据表明可以预防 。患儿发生 的风险约增加 倍 ，其中 最 常 见 的 是 急 性 巨 核 细 胞 白 血 病（，）。的诊断标准为患有 并在 岁之前确诊 。与非 相比，对阿糖胞苷和柔红霉素敏感性更高，预后较好，表现出较高的 年无事件生存率（，）和 年总生存率（，）。然而 的治疗也面对着治疗相关不良事件，包括药物毒性、治疗相关死亡、复发和继发肿瘤。患有难治性或复发性 的患儿即使接受干细胞移植治疗，预后也并不乐观 ，。的治疗过程中制定药物剂量是个难题，多项临床研究对比发现过低剂量化疗可能与较低年 与 有关 ，而过高剂量与
9、药物毒性（如柔红霉素的心脏毒性）、治疗相关感染以及多器官功能障碍而导致的较高死亡率有关，因此在尽量减少治疗相关不良事件的同时确定适当的化疗剂量仍然是一个临床挑战 ，。儿童肿瘤小组的临床试验 发现，相比其他临床试验在诱导治疗 期中提高阿糖胞苷的剂量，减少 柔红霉素的累积剂量并将预防性鞘内注射次数从 次减到 次（因 中枢神经白血病发生率非常低）能够有效提高 患儿的 年 和 （，）。此研究还发现微小残留病灶（，）可作为 的一个重要的预后因素，他们发现诱导治疗 期第 天的 阴性患儿的 年 为 ，而 阳性患儿为 ，同样 阳性患儿的年 比 阴性患儿低，并且在 水平在 的 位患儿中有 位发生复发 。患有 的
10、患儿发生 的风险增加约 倍，其被称为 。尽管这种高风险原因尚不清楚，但最近对 和 突变的鉴定以及 和 三体对 细胞发育影响的研究已中国小儿血液与肿瘤杂志 年 月第 卷第 期 ，经为疾病发展提供了重要的新线索 。近几十年的研究表明 的预后较差，发生治疗相关死亡率以及复发率比非 高 。一项研究发现，复发率明显高于非 （），并且 年治疗相关死亡率高于非 （），这与 较低有关 。该研究还发现，年龄 岁、白细胞计数 、融合基因的存在是有利于预后的因素 。的 年 与 年 都显著低于非 （年 ：；年 ：）。虽然对于高风险或复发的 而言，造血干细胞移植是一种可行的治疗措施，但相关数据有限，且造血干细胞移植对预
11、后的改善并不乐观 。其他遗传性综合征与血液系统恶性肿瘤除上述 与 以外，还有其他一系列遗传性综合征与血液系统恶性疾病的发生有密切关系。遗传性综合征的发生与特定的基因突变有关，其致病机制也有一定的特异性，并且与特定的血液系统恶性肿瘤的发生有关，见表 。但此类疾病发病率较低，病例数有限，故遗传性综合征与血液肿瘤的相关性流行病学研究以及机制研究受一定的限制。表 血液系统恶性肿瘤相关遗传性综合征 机制综合征基因肿瘤类型肿瘤风险 修复异常 遗传不稳定性 综合征 ，白血病体质性错配修复综合征 、，未知但很高 综合征 ，未知 综合征 ，贫血 基因组 ，共济失调毛细血管扩张症 白血病 淋巴瘤奈梅亨断裂综合征
12、，未知 综合征 未知 通路功能障碍 综合征 ，未知 综合征 未知神经纤维瘤病 型 ，倍 骨髓衰竭 贫血 ，综合征 ，基因突变的家族性再生障碍性贫血 未知巨核细胞性血小板减少症 ，未知伴有 突变的血小板减少症 ，约 血小板减少症和桡骨消失 ，未知 综合征 ，端粒病先天性角化不良综合征 ，免疫缺陷 综合征 布鲁顿无丙种球蛋白血症 未知注：淋巴母细胞淋巴瘤，：幼年型粒单核细胞白血病，：慢性粒单核细胞白血病中国小儿血液与肿瘤杂志 年 月第 卷第 期 ，中国小儿血液与肿瘤杂志2 0 2 3 年6 月第2 8 卷第3 期JChina PediatrBlood Cancer，J u n e 2 0 2 3,
13、Vo l 2 8,N o.33讨论与展望综上所述,多项研究显示不同类型的出生缺陷与血液系统恶性肿瘤的发生有关。CHD与血液肿瘤的相关性虽已经被多项队列研究证实，但是其中的分子机制以及此类患儿的临床特征、治疗以及预后等方面仍有待进一步研究。现有的对CHD 的研究提示,CHD 患儿发生恶性肿瘤可能与基因因素有关,CHD与恶性肿瘤共享易感位点 6 ,但这些遗传机制仍需要进一步研究。这对恶性肿瘤的早期预防及诊治有重要作用,并对提高CHD儿童总的生存率以及生活质量也有重要意义。DS患儿易发生急性白血病,包括ML-DS、D S-ALL,虽然 ML-DS 具有良好的预后,但 ML-DS与DS-ALL对化疗药
14、物的毒性作用较为敏感,有较高的治疗相关死亡率及复发率，尚缺乏针对性的治疗方法。因此仍需进一步研究以制定更合理的药物治疗方案，包括靶向药物以及免疫调节剂，这对改善预后、预防复发有重大的意义。其他遗传性综合征相应疾病的登记系统、队列研究和肿瘤风险研究有待开展，与儿童恶性肿瘤关系的临床及基础研究有待进一步加深。参考文献1.Durmaz A,Durmaz B,Kadioglu B,et al.The Association of minorcongenital anomalies and childhood cancer.Pediatr Blood Cancer,2011,56:1098-1102.2
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