1、专 家 笔 谈儿 科儿 童 艰 难 梭 菌 感 染 治 疗 进 展 与 对 策李 小 露张婷 作 者 单 位：上 海，上 海 市 儿 童 医 院（上 海 交 通 大 学 医学 院 附 属 儿 童 医 院）消 化 感 染 科通 信 作 者：张 婷，电 子 邮 箱 为 作 者 简 介：张 婷，主 任 医 师，博 士 研 究 生 导 师，现 任 上 海 交 通 大 学 医 学 院 附 属 儿 童 医 院 消 化 感 染 科 主任。长 期 从 事 儿 童 胃 肠 病、肝 病、营 养、感 染 性 疾 病 的 诊 治 工 作 和 肠 道 微 生 态 与 肠 道 免 疫 的 研 究，尤 其 是在 儿 童 炎
2、 症 性 肠 病（）、艰 难 梭 菌 感 染，以 及 罕 见 免 疫 性 疾 病 的 诊 断、治 疗 方 面 具 有 丰 富 经 验。主 持 国家 级、省 部 级、局 级 等 课 题 项，以 第 一 作 者 或 通 信 作 者 发 表 收 录 论 文 篇，最 高 影 响 因 子（）为 分。【摘 要】艰 难 梭 菌 感 染（）是 医 院 相 关 性 腹 泻 的 主 要 原 因。的 高 发 病 率 和 高 死 亡 率 给 患 者 带 来 了 沉 重 负 担，也 给医 疗 保 健 系 统 带 来 了 日 益 增 长 的 经 济 负 担。因 此，亟 须 寻 找 合 适 的 治 疗 方 法。本 文 对
3、儿 童 的 治 疗 及 其 进 展 进 行介 绍，主 要 集 中 在 的 抗 菌 药 物 选 择 和 预 防 等 方 面，为 选 择 最 优 治 疗 方 案 开 辟 新 思 路。【关 键 词】艰 难 梭 菌 感 染；治 疗 进 展；儿 童【基 金 项 目】国 家 自 然 科 学 基 金（、），上 海 市 卫 生 健 康 委 员 会 卫 生 行 业 临 床 研 究 专 项 面 上 项 目（），上 海 市 卫 生 健 康 委 员 会 卫 生 行 业 临 床 研 究 专 项 青 年 项 目（），上 海 交 通 大 学“交 大 之 星”计 划 医 工交 叉 研 究 基 金（），上 海 市 儿 童 医
4、院 优 秀 青 年 人 才 培 养 计 划（）【引 用 本 文】李 小 露，张 婷儿 童 艰 难 梭 菌 感 染 治 疗 进 展 与 对 策上 海 医 学，（）：中 图 分 类 号：艰 难 梭 菌 感 染（犆 犾狅狊狋狉犻 犱 犻 狌 犿 犱 犻 犳犳 犻犮犻犾犲 ，）是 医 院 相 关 性 腹 泻 的 主 要 原 因，尤 其 是 抗 生素 相 关 性 腹 泻 已 对 公 共 卫 生 安 全 构 成 严 重 威胁 。在 过 去 的 几 十 年 里，由 于 高 毒 力 菌 株 的 出现，儿 童 的 患 病 率 和 严 重 程 度 逐 年 增 高。的 复 发 率 为 ，平 均 约 为 ，首 次复
5、发 后 的 再 复 发 率 可 高 达 。的临 床 表 现 轻 重 不 一，轻 症 感 染 者 可 有 腹 泻，多 为 水样 便，有 特 殊 马 粪 样 臭 味，重 症 感 染 者 可 有 黏 液 脓血 便 或 排 出 肠 管 样 伪 膜。除 肠 道 表 现 外，也可 伴 随 全 身 症 状，如 发 热、恶 心、呕 吐、腹 痛、腹 胀等，严 重 者 可 能 合 并 脱 水、电 解 质 紊 乱、代 谢 性 酸中 毒、低 蛋 白 血 症、中 毒 性 巨 结 肠、肠 穿 孔，甚 至 休克、死 亡 。婴 儿 和 儿 童 可 发 生 婴 儿 猝 死 综 合征、溶 血 性 贫 血、溶 血 性 尿 毒 综
6、合 征、坏 死 性 小 肠结 肠 炎 等。儿 童 感 染 艰 难 梭 菌 的 危 险 因 素 包 括长 时 间 住 院，大 量 使 用 抗 生 素 和 质 子 泵 抑 制 剂，合并 基 础 疾 病（如 免 疫 缺 陷 病、先 天 性 巨 结 肠、囊 性纤 维 化），有 胃 肠 道 手 术 史 等。的 高 发 病 率和 高 死 亡 率 给 患 者 带 来 了 沉 重 的 负 担，也 给 医 疗保 健 系 统 带 来 了 日 益 增 长 的 经 济 负 担，亟 须 寻 找合 适 的 治 疗 方 法。故 本 文 主 要 对 儿 童 的 治 疗 及其 进 展 进 行 介 绍，为 选 择 最 优 治 疗
7、 方 案 开 辟 新 思 路。停 用 非 必 要 抗 菌 药 物在 考 虑 患 儿 为 后，首 先 应 尽 快 停 用 非 必要 抗 菌 药 物，已 有 研 究结 果 表 明，继 续 使 用 抗 菌药 物 会 影 响 后 续 临 床 疗 效 并 增 高 复 发 率。如果 确 认 实 验 室 检 查 结 果 会 延 迟（）或 患 儿 出现 暴 发 性 ，应 根 据 经 验 开 始 抗 菌 药 物 治 疗；其他 患 儿 应 在 确 诊 后 开 始 治 疗，以 防 止 抗 菌 药 物 的过 度 使 用，产 生 其 他 多 重 耐 药 菌。此 外，抗 动 力药 物 的 使 用 也 可 能 会 增 加
8、不 良 后 果 的 发 生 风 险。抗 菌 药 物 的 选 择 甲 硝 唑 和 万 古 霉 素常 规 治 疗 的 抗 生素 为 甲 硝 唑 和 万 古 霉 素。年月 日，美 国上 海 医 学 年 第 卷 第期传 染 病 协 会（，）和 美 国 医 疗 保 健 流 行 病 学 会（，）发布 的成 人 和 儿 童 艰 难 梭 菌 感 染 临 床 实 践 指 南（年 更 新 版）（简 称 年 指 南）中，推 荐口 服 万 古 霉 素 为 儿 童 的 一 线 治 疗 方 案。由 于艰 难 梭 菌 常 规 不 进 行 药 物 敏 感 试 验，因 此 关 于 甲硝 唑 耐 药 的 报 道 较 少，研 究
9、显 示 其 耐 药 率 为 。世 纪 年 代、年 代 的项 随 机 对 照研 究 显 示，甲 硝 唑 和 万 古 霉 素 治 疗 的 疗效 无 明 显 差 异，但 其 后 的 研 究 显 示，口 服 万 古霉 素 治 疗 的 疗 效 优 于 甲 硝 唑。大 多 数 研 究 均比 较 了 治 疗 方 案，表 明 疗 程 足 以 缓 解 症状，也 有 一 些 患 儿 的 治 疗 反 应 延 迟，尤 其 是 应 用 甲硝 唑 治 疗 者。有 研 究提 示，甲 硝 唑 治 疗 的有 效 率 下 降，若 治 疗 症 状 仍 无 缓 解，治 疗 时 间可 延 长 至 。口 服 甲 硝 唑 治 疗 建 议
10、用 于 轻 度 初 期，不 建 议 重 症 患 儿 使 用。曾 有 病 例报 道 重 复 使 用 甲 硝 唑 可 能 造 成 肝 损 伤 和 神 经 系 统损 伤。年 指 南 推 荐 万 古 霉 素 用 于 治 疗 ，尤 其 对 于 重 症 患 者，万 古 霉 素 的 有 效 率 显 著高 于 甲 硝 唑；针 对 复 发 性 艰 难 梭 菌 感 染（犆 犾 狅 狊狋狉 犻 犱 犻 狌 犿 犱 犻 犳犳 犻犮犻犾犲 ，），万 古 霉素 可 以 选 择 分 次 给 药 或 逐 渐 减 药 方 案。也 有 研究 发 现，其 耐 药 率 也 较 前 增 高，达 到 。对 于 单 用 甲 硝 唑 治 疗
11、 后 复 发 的 患 儿，应 考 虑 常 规 疗 程 口 服 万 古 霉 素。对 于 已 接 受 常 规疗 程 甲 硝 唑 和 口 服 万 古 霉 素 治 疗 后 仍 多 次 复 发 的 患 儿，应 更 换 治 疗 方 案。非 达 霉 素非 达 霉 素 是 针 对 革 兰 阳 性 厌 氧菌 和 需 氧 菌 的 窄 谱 抗 生 素，主 要 通 过 抑 制 细 菌 蛋白 质 合 成 来 发 挥 作 用，最 早 于 世 纪 年 代 末开 始 研 发。既 往 研 究 比 较 了 口 服 万 古 霉 素 与非 达 霉 素 用 于 的 疗 效，发 现 非 达 霉 素 的 疗 效优 于 万 古 霉 素，且
12、可 抑 制 耐 万 古 霉 素 肠 球 菌 和 念珠 菌 的 过 度 生 长，但 针 对 的 治 疗，尤 其 是 复发次 以 上 患 儿 的 治 愈 率 和 有 效 性 仍 较 低。年 和 发 布 的成 人 艰 难 梭 菌 感 染 管 理指 南（年 重 点 更 新 版）中 将 非 达 霉 素 替 代 万古 霉 素 作 为 成 人 治 疗 的 首 选 药 物。目 前，国 外 正 在 进 行 患 儿 的 达 霉 素 三 期 临 床 试 验，研 究 发 现 与 万 古 霉 素 相 比，非 达 霉 素 耐 受 性 良好，在 患 儿 中 显 示 出 更 高 的 治 愈 率。美 国 和 欧 洲 药 品 管
13、 理 局（，）批 准 将 其 用 于 患 儿（将儿 科 患 者 定 义 为 体 重 至 少 为 ；将 儿科 患 者 定 义 为月 龄 及 以 上 的 患 儿）。如 果 使 用 甲 硝 唑 或 万 古 霉 素 治 疗 初 期，非 达霉 素 可 以 作 为 首 次 复 发 的 首 选 药 物，但 在 反复 感 染 时 需 要 调 整 非 达 霉 素 的 剂 量 或 应 用 万 古 霉素 序 贯 减 量 方 案 等，但 国 内 目 前 尚 未 开 展 非 达 霉素 的 应 用。其 他 抗 菌 药 物其 他 的 治 疗 药 物 还 有 替 考拉 宁、替 加 环 素、利 福 昔 明 等。替 考 拉 宁
14、是 一 种 糖肽 类 药 物，具 有 抗 艰 难 梭 菌 活 性，但 关 于 其 抗 菌 疗效 的 研 究 较 少，目 前 研 究 主 要 集 中 于 成 人，暂 无 针对 儿 童 的 相 关 研 究。一 项 前 瞻 性 观 察 性 研 究 比较 了 万 古 霉 素 与 替 考 拉 宁 在 重 症 患 者 中 的 疗效，发 现 替 考 拉 宁 有 更 高 的 治 愈 率（比 ）和 更 低 的 复 发 率（比 ），但 差 异 均 无 统计 学 意 义。替 加 环 素 属 于 甘 氨 酰 环 素 类 抗 生 素，可 用 于 治 疗 重 症 患 者。一 项 回 顾 性 观 察 队 列研 究 将 替
15、加 环 素 单 药 与 标 准 治 疗（口 服 万 古 霉素 联 合 静 脉 甲 硝 唑）进 行 了 对 比，结 果 显 示 接 受 替加 环 素 治 疗 后 治 愈 率 更 高、并 发 症 更 少。利 福 昔明 是 一 种 非 氨 基 糖 甙 类 抗 生 素，年 指 南 推 荐其 可 用 于 患 者 在 使 用 万 古 霉 素 后 的 序 贯 治疗。美 国 批 准 利 福 昔 明 用 于 治 疗 岁的 旅 行 者 腹 泻、难 治 性 炎 症 性 肠 病 和 小 肠 细 菌 过度 生 长，因 此 年 指 南 也 提 出 利 福 昔 明 可 用 于治 疗 患 儿。肠 菌 移 植（犳犲犮 犪犾 犿
16、 犻犮狉 狅 犫犻狅狋犪 狋狉 犪 狀 狊 狆犾犪 狀 狋犪狋犻狅 狀，犉 犕 犜）是 指 将 健 康 人（供 体）粪 便 中 分 离 的 菌群、病 毒 等 多 种 微 生 物，食 物 分 解 消 化 后 产 物，微生 物 的 各 种 代 谢 产 物 和 天 然 抗 菌 物 质 等，通 过 鼻胃 管、十 二 指 肠 管、胃 镜 和 结 肠 镜 等 途 径 注 入 患 者（受 体）肠 道 内，以 重 建 肠 道 菌 群 平 衡，修 复 肠 黏 膜屏 障，抑 制 炎 症 反 应，调 节 机 体 免 疫，治 疗 特 定 肠道 内 和 肠 道 外 疾 病 的 一 种 特 殊 方 法。可用 于 标 准
17、抗 生 素 治 疗 失 败 的 多 次 复 发 的 患儿，研 究 显 示，治 疗 的 成 功 率 为 。亦 成 功 应 用 于 治 疗 合 并 ，并 且 目 前 尚 无 研 究 显 示 其 会 加 重 本 身 的症 状。通 过 不 同 途 径 的 治 疗 患 儿 的 成 ，功 率 为 。除 了 的 有 效 性 以外，有 研 究 显 示，可 改 善 患 儿 的 肠 道 菌 群。也 可 用 于 免 疫 功 能 低 下 的 患 者。在 一 项 多中 心 回 顾 性 研 究 中，共 纳 入 例 免 疫 功 能 低下、复 发、难 治 或 严 重 的 患 者，其 中 有例 为 岁 年 龄 段 的 儿 童
18、接 受 治 疗。虽然 该 研 究 未 对 儿 童 免 疫 缺 陷 进 行 详 细 描 述，但 其结 果 表 明，单 次 治 愈 率 为 ，且 随 访 周后 无 复 发。美 国 一 项 大 型 多 中 心 回 顾 性 研 究 纳入 了 例 接 受 治 疗 且 随 访 时 间 超 过个 月的 患 者（年 龄 范 围 个 月 岁），结 果 显 示 例（）患 者 治 愈，单 次 治 愈 率 为 。在 成 人 疾 病 中 应 用 广 泛，目 前 尚 无关 于 治 疗 儿 童 疾 病 的 标 准。由 于 治疗 的 有 效 性 已 得 到 了 普 遍 认 同，美 国 胃 肠 病协 会 在 年 提 出 了 关
19、 于 治 疗 的 共识，内 容 涵 盖 肠 道 准 备、剂 量、患 者 和 捐 献 者 的 评估 等，年 指 南 也 指 出 可 用 于 治 疗 。我 国 也 在 年 提 出 关 于 儿 童 的共 识，内 容 涵 盖 准 备 条 件、操 作 流 程、供 者 的 选 择、禁 忌 证 等。治 疗 儿 童 需 动 态 评 估 其 肠 道 菌群 变 化 情 况 并 适 当 调 整 粪 菌 的 剂 量。在 许 多 临 床试 验 中，应 用 治 疗 难 治 性 或 均 未发 现 严 重 不 良 反 应，但 应 用 于 儿 童 的 安 全 性和 有 效 性 尚 缺 乏 足 够 的 数 据 来 证 明。有 限
20、 的 数 据表 明，治 疗 儿 童 复 发 性 后，部 分 患 儿 发生 的 并 发 症 包 括 腹 痛、呕 吐、稀 便 等，目 前 尚 未 发现 其 他 不 良 反 应，。可 能 会 导 致 不 良 事件 的 发 生，因 此，应 全 面 评 估 潜 在 的 风 险 和 获 益，并 对 患 者 进 行 长 期 的 系 统 性 随 访，以 监 测 不 良反 应。新 兴 治 疗 单 抗 （）是 一 种 针对 艰 难 梭 菌 毒 素的 新 型 靶 向 治 疗 药 物，已 被 美国 批 准 上 市，并 进 行 多 中 心 临 床 试 验，年美 国 胃 肠 病 协 会 推 荐 其 可 用 于 治 疗 高
21、 危 患 者 以 预防 复 发。其 他 治 疗 还 有 熊 去 氧 胆 酸、分 子 药 物如 可 通 过 抑 制 细 菌 蛋 氨 酸 合 成 酶阻 断 蛋 白 质 合 成。预 防某 些 药 物 可 能 起 到 预 防 复 发 的 作 用，研究 显 示，在 结 束 标 准 抗 生 素（通 常 是 甲 硝 唑 或 万古 霉 素）治 疗 后 应 用 利 福 昔 明 有 预 防 复 发 的作 用。此 外，应 用 益 生 菌 也 可 预 防 。近 年 的多 项 研 究 显 示，使 用 微 生 态 制 剂 如 、等 也 可 起 到 预 防 复 发 的 作用。艰 难 梭 菌 毒 素 抗 体 和 疫 苗 也
22、在 研 发 中，未 来可 能 会 得 到 应 用。总 之，目 前 儿 童 的 治 疗 可 以 根 据 实 际 情况 进 行 调 整。非 达 霉 素 已 被 证 明 在 儿 童 治 疗结 束 后 内 的 持 续 临 床 应 答 优 于 万 古 霉 素，但在 国 内 尚 无 应 用，且 目 前 缺 乏 比 较 儿 童 使 用 甲 硝唑 与 万 古 霉 素 和（或）非 达 霉 素 的 随 机 临 床 试 验 数据。的 治 疗 应 根 据 既 往 治 疗 中 使 用 的 药 物方 案 进 行 调 整。可 有 效 应 用 于 多 次 复 发 的 。此 外，需 对 儿 童 治 疗 方 案 进 一 步 开
23、展前 瞻 性 研 究，以 获 得 更 全 面 的 循 证 依 据。参考文献 ，犆 犾 狅 狊狋狉犻 犱 犻 狅 犻 犱 犲 狊 犱 犻 犳 犳 犻犮犻犾犲 ，（）：，（）：，犆 犾 狅 狊狋狉犻 犱 犻 狌 犿 犱 犻 犳 犳 犻犮犻犾犲 ：，（）：，犆 犾 狅 狊狋狉犻 犱 犻 狌 犿犱 犻 犳 犳 犻犮犻犾犲 ：（）（），（）：，犆 犾 狅 狊狋狉犻 犱 犻 狌 犿犱 犻 犳 犳 犻犮犻犾犲 ，（）：，犆 犾 狅 狊狋狉犻 犱 犻 狌 犿犱 犻 犳 犳 犻犮犻犾犲 ，（）：，犆 犾 狅 狊狋狉犻 犱 犻 狅 犻 犱 犲 狊 犱 犻 犳 犳 犻犮犻犾犲 ，：，上 海 医 学 年 第 卷 第期
24、 狏 犲 狉 狊 狌 狊 犆 犾 狅 狊狋狉犻 犱 犻 狌 犿犱 犻 犳 犳 犻犮犻犾犲 ，（）：，犆 犾 狅 狊狋狉犻 犱 犻 狌 犿 犱 犻 犳 犳 犻犮犻犾犲 ，（）：，：，（）：，犆 犾 狅 狊狋狉犻 犱 犻 狌 犿 犱 犻 犳 犳 犻犮犻犾犲 ，（）：，狏 犲 狉 狊 狌 狊 犆 犾 狅 狊狋狉犻 犱 犻 狌 犿 犱 犻 犳 犳 犻犮犻犾犲 ，（）：（），犆 犾 狅 狊狋狉犻 犱 犻 狌 犿 犱 犻 犳 犳 犻犮犻犾犲 ，（）：，犆 犾 狅 狊狋狉犻 犱 犻 狌 犿犱 犻 犳 犳 犻犮犻犾犲 ：，（）：，：，狏 犲 狉 狊 狌 狊 犆 犾 狅 狊狋狉犻 犱 犻 狌 犿犱 犻 犳 犳
25、犻犮犻犾犲 ：，（）：，犆 犾 狅 狊狋狉犻 犱 犻 狌 犿 犱 犻 犳 犳 犻犮犻犾犲 ，（）：，狏 犲 狉 狊 狌 狊 犆 犾 狅 狊狋狉犻 犱 犻 狌 犿 犱 犻 犳 犳 犻犮犻犾犲 ：，（）：，狏 犲 狉 狊 狌 狊 犆 犾 狅 狊狋狉犻 犱 犻 狌 犿 犱 犻 犳 犳 犻犮犻犾犲 ，：，（）：（），（）（）：犆 犾 狅 狊狋狉犻 犱 犻 狅 犻 犱 犲 狊 犱 犻 犳 犳 犻犮犻犾犲 ，（）：，犆 犾 狅 狊狋狉犻 犱 犻 狅 犻 犱 犲 狊（犆 犾 狅 狊狋狉犻 犱 犻 狌 犿）犱 犻 犳 犳 犻犮犻犾犲 ：，（），（）：（）：（）（）（）：，狏 犲 狉 狊 狌 狊 犆 犾 狅 狊
26、狋狉犻 犱 犻 狌 犿 犱 犻 犳 犳 犻犮犻犾犲 ：，（）：，犆 犾 狅 狊狋狉犻 犱 犻 狌 犿 犱 犻 犳 犳 犻犮犻犾犲 ：，（）：，？，（）：，犆 犾 狅 狊狋狉犻 犱 犻 狌 犿犱 犻 犳 犳 犻犮犻犾犲 ，（）：，（）：，犆 犾 狅 狊狋狉犻 犱 犻 狌 犿犱 犻 犳 犳 犻犮犻犾犲 ，：，犆 犾 狅 狊狋狉犻 犱 犻 狌 犿 犱 犻 犳 犳 犻犮犻犾犲 ，（）：，犆 犾 狅 狊狋狉犻 犱 犻 狌 犿 犱 犻 犳 犳 犻犮犻犾犲 ，（）：（）犆犱 犻 犳 犳 犻犮犻犾犲 ，（）：中 华 预 防 医 学 会 微 生 态 学 分 会 儿 科 微 生 态 学 组关 于 儿 童粪 菌 移
27、 植 技 术 规 范 的 共 识中 国 微 生 态 学 杂 志，（）：，犮犾 狅 狊狋狉犻 犱 犻 狌 犿 犱 犻 犳 犳 犻犮犻犾犲 ，（）：，犆 犾 狅 狊狋狉犻 犱 犻 狅 犻 犱 犲 狊 犱 犻 犳 犳 犻犮犻犾犲 ，（）：，犆 犾 狅 狊狋狉犻 犱 犻 狌 犿 犱 犻 犳 犳 犻犮犻犾犲，（）：，犆 犾 狅 狊狋狉犻 犱 犻 狌 犿 犱 犻 犳 犳 犻犮犻犾犲 ，（）：，犆 犾 狅 狊狋狉犻 犱 犻 狅 犻 犱 犲 狊 犱 犻 犳 犳 犻犮犻犾犲 ：，（）：，犆 犾 狅 狊狋狉犻 犱 犻 狌 犿 犱 犻 犳 犳 犻犮犻犾犲 ，（）：（收 稿 日 期：）（本 文 编 辑：贺 立 羽）上 海 医 学 年 第 卷 第期
