1、综述 收稿日期:作者单位:山西医科大学山西 太原 山西医科大学第一医院山西 太原 基金项目:妊娠期严重并发症间充质干细胞疗法创新研究基地()通信作者 :./.二甲双胍在子痫前期中治疗潜能的研究进展张 楠杨海澜 摘 要子痫前期是妊娠期的一种严重并发症是造成妊娠不良结局的一大主要病因降压、解痉、镇静是主要的治疗原则但终止妊娠仍是唯一有效的治疗方法 目前对于其发病机制主要采用“二阶段”学说而在第二阶段胎盘因子入母体血循环后引起母体的一系列病理改变(如血管内皮的损伤、炎症反应的过度激活)会对母体的多器官功能带来损伤 二甲双胍作为一种有效的口服降糖药物有强大的生物学效应其在治疗其他疾病方面的作用也逐渐得
2、到肯定如治疗多囊卵巢疾病、大网膜血管、充血性心力衰竭、慢性肝肾疾病等 而二甲双胍在治疗这些疾病时所体现的改善血管内皮功能、增加血流量以及抑制炎症因子的作用在子痫前期的预防及治疗可能具有临床价值关键词 子痫前期二甲双胍血管内皮损伤炎症 ().:引言子痫前期为新发于妊娠期的高血压合并有蛋白尿或其他器官损伤的表现是造成孕产妇死亡的四大原因之一 目前其发病机制尚不明确比较公认的主要是绒毛外滋养细胞侵袭能力不足导致子宫螺旋动脉重塑障碍、子宫胎盘血流灌注不足、胎盘绒毛缺血再灌注损伤 患者病情呈现出持续性进展趋势临床上采用的治疗原则依旧为降压、解痉、镇静必要时终止妊娠因此急需有效延缓子痫前期疾病进展的方法
3、二甲双胍是一种临床应用广泛的降血糖药物经济安全近年研究显示其在降血脂、抗肿瘤、抗炎、治疗多囊卵巢综合征甚至延缓衰老等方面也有很大益处 二甲双胍治疗疾病的药理作用包括改善血管内皮功能增加血管内血流量并且能起到一定的抗炎作用 而子痫前期发病机制学说中也涉及到了血管内皮损伤与炎症因子作用 因此本综述将从子痫前期的发病机制、二甲双胍药理作用及其研究进展、二甲双胍应用于妊娠期的安全性来探讨其用于治疗子痫前期的可能性 子痫前期发病机制 子痫前期危险因素高龄、肥胖、妊娠期糖尿病、妊娠合并胰岛素抵抗、血脂异常等均为子痫前期发生的高危因素 高龄、肥胖、胰岛素抵抗会增加血脂代谢紊乱影响机体的抗氧化能力增加动脉粥样
4、硬化风险 若粥样硬化发生在胎盘血管则有可能影响滋养细胞浸润导致胎盘浅着床若发生在母体血管则会导致相应的器官血供不足及功能障碍 妊娠期糖尿病以及胰岛素抵抗还可引起孕妇内分泌代谢紊乱高血糖状态可促进超氧自由基的合成而这会损伤血管的内皮细胞导致外周血管痉挛收缩压力升高从而导致子痫前期的发生或疾病的进展实用药物与临床 年第 卷第 期 .子痫前期的发病机制子痫前期的发病机制尚未明确目前较为熟知的主要是“二阶段”学说 妊娠时绒毛外滋养层细胞浸润子宫内膜基质深入子宫肌层以及替代子宫螺旋小动脉的血管壁平滑肌细胞和内皮细胞完成血管的重塑重塑过程障碍将会导致胎盘血流灌注不足从而导致胎盘缺血缺氧影响胎儿生长发育并造
5、成母体子痫前期的发生线粒体在子痫前期的发病机制中起重要作用 胎盘作为母体与胎儿的物质交换枢纽充足的能量供应尤为重要 有研究显示子痫前期孕妇和子痫前期大鼠模型胎盘中 生成减少呈现缺氧状态 缺氧会刺激线粒体产生活性氧()线粒体 可以稳定缺氧诱导因子()从而调节代谢促进糖酵解过程但也因此增加可溶性酪氨酸激酶()的表达及释放 是血管内皮生长因子受体的剪接变体是内源性血管内皮生长因子()及胎盘生长因子()拮抗剂能引起广泛的内皮功能障碍其在血液中的浓度与子痫前期的严重程度呈正比可在症状出现前 周在母体血液中检测到 与线粒体 会表现出一种恶性循环可以相互诱导产生 有研究表明 处理内皮细胞可以抑制线粒体呼吸增
6、加糖酵解促进线粒体 的生成 但线粒体 过多反而会导致线粒体和细胞的不可逆损伤 有研究表明子痫前期患者的胎盘中有更多的活性氧生成 一项体外研究显示线粒体 可抑制滋养细胞侵袭并诱导滋养细胞凋亡此外子痫前期患者胎盘中核因子()的活化程度明显高于正常胎盘 的激活与炎症细胞浸润有关炎症细胞浸润释放出 等有毒物质和与血管收缩和血管功能有关的细胞因子在正常妊娠过程中 起很大作用参与了胚胎着床及发育以及胎盘形成过程 而子痫前期患者的 活性增加约为正常孕妇的 倍并且患者的血压水平、细小血管管壁的厚度以及胎盘发生病理变化也与 呈正相关 有研究显示氧化应激损伤和肿瘤坏死因子()均可增加滋养细胞 的活化二者有协同作用
7、核因子活化后通过诱导机体的炎性反应造成滋养细胞的凋亡以及血管内皮的损伤导致子痫前期症状的发生 二甲双胍的药理作用 降血糖二甲双胍主要通过抑制肝脏糖异生和糖原分解、提高肌肉组织对葡萄糖的摄取、延迟小肠对葡萄糖的吸收来实现降糖效果 其降糖机制涉及多条信号通路如通过增强胰岛素受体酪氨酸激酶及葡萄糖转运体的活性来增加葡萄糖的敏感性、增加肌糖原的合成通过激活腺苷活化蛋白激酶()改善肌肉、脂肪、肝脏的能量代谢从而降低血糖 长期高血糖环境破坏血管内皮动物研究结果显示妊娠期糖尿病大鼠的血管内皮受损且其功能永久损伤 高糖环境使得血管内皮增厚、管腔狭窄导致小血管痉挛收缩从而影响血供不仅会影响胎盘的血液供应还会导致
8、子痫前期的发生 有研究表明妊娠期血糖在 /的患者子痫前期发生风险是血糖正常孕妇的 倍 而血糖 /的患者子痫前期发生风险增加至 倍 二甲双胍能够有效降低血糖浓度使血管内皮从高糖环境中解脱出来控制及延缓子痫前期病情 改善内皮功能增加血流量二甲双胍可以通过抑制线粒体电子传递链中的复合物()减少 和可溶性内啡肽()的分泌从而增强血管生成 此效应可以在很多组织细胞内发生包括肝细胞、骨骼肌细胞、内皮细胞、胰岛 细胞和神经细胞 抑制 还会引起线粒体有氧呼吸功能减弱 生成减少/的比例升高从而激活 二甲双胍也可以直接使其磷酸化或者先激活其上游激酶 再由 激活 继而通过磷酸化一些关键性的代谢酶或者激活转录因子调节
9、基因表达使细胞从合成代谢状态转换为分解代谢状态减少糖原、脂肪酸、胆固醇的合成促进肝内糖酵解及脂肪酸的氧化从而维持细胞内的能量代谢平衡保护血管内皮细胞 的活化还可以抑制血管内皮中 的活性减少内皮细胞凋亡从而促进血管的生成增加血流量从而达到延缓及改善子痫前期病情的效果 抗炎二甲双胍的抗炎作用也主要是通过激活 途径实现的 等的实验表明内毒素存在的条件下二甲双胍可以通过激活实用药物与临床 年第 卷第 期 .通路改善肠道紧密连接蛋白水平抑制促炎通路的激活减少活性氧的产生保护肠道屏障功能 等研究表明二甲双胍用于治疗老年小鼠后其附睾脂肪组织中 及 水平下降 二甲双胍还可以通过改善肠道菌群来达到抗炎的作用 等
10、体外实验发现二甲双胍诱导肠道细菌嗜黏蛋白阿克曼氏菌产生激活 样受体 ()进一步诱导机体产生抗炎因子 此外二甲双胍还能够降低 样受体 ()的表达从而调节 通路进而减少促炎因子 及 的分泌 二甲双胍的研究进展一项收集了 年共 项研究的 分析结果表明与单纯使用胰岛素治疗妊娠期糖尿病的患者相比联用二甲双胍的妊娠期糖尿病患者罹患妊娠期高血压、新生儿低血糖及巨大儿的发生率低 张海亮的一项临床病例研究也提示应用胰岛素联合二甲双胍治疗患者的妊娠期并发症及新生儿并发症发生率均低于单纯使用胰岛素治疗者表明二甲双胍能够改善母婴结局减少不良事件发生 还有一项 分析结果表明二甲双胍组孕妇的妊娠期高血压发生率低考虑与二甲
11、双胍改善血管内皮功能有关且二甲双胍组平均餐后血糖水平显著降低能更快达到理想的血糖水平但其导致早产的风险更高 然而该 分析纳入的样本数量较少因此还需进一步研究一项体外实验结果表明二甲双胍可以减少 的分泌降低血管内皮功能障碍增强网膜动脉血管扩张诱导血管生成而用琥珀酸可以拮抗这种作用表明二甲双胍的这种作用发生在线粒体水平 此外该研究表明子痫前期胎盘线粒体电子传递链活性增高 等用脂多糖诱导大鼠子痫前期动物模型从多个方面探讨二甲双胍的作用研究发现:二甲双胍改善了子痫前期模型大鼠血压及蛋白尿水平还降低了胎鼠生长受限和死产的发生率二甲双胍减轻胎盘损伤降低母体血清标志物胎蛋白()水平二甲双胍抑制 和 的产生降
12、低氧化/硝化应激也使诱导型一氧化氮合酶()活性、丙二醛()和一氧化氮()水平降低二甲双胍还能够抑制胎盘 的激活 另一项体外研究也表明二甲双胍主要通过 信号通路减少炎症细胞因子和 的产生二甲双胍与凝血的相关研究显示使用二甲双胍后同型半胱氨酸含量降低凝血酶原时间()、部分凝血活酶时间()含量升高 高同型半胱氨酸会导致血液的高凝状态容易诱导血栓形成而二甲双胍可以改善这种高凝状态然而有研究显示在使用二甲双胍后患者体内的纤维蛋白原()水平升高 的升高对于内皮细胞有损伤作用会导致内皮下胶原暴露血小板聚集从而形成血栓而二甲双胍通过影响维生素 在肠道内的吸收降低血液中维生素 升高同型半胱氨酸浓度增加血栓形成的
13、风险该研究与上述研究结果相反尚需要更多研究证实关于二甲双胍降低子痫前期发病风险的临床研究逐渐增多研究表明曾使用二甲双胍治疗多囊卵巢综合征的患者在妊娠后发生子痫前期的风险可降低近 二甲双胍应用于妊娠期的安全性根据 年的中国 型糖尿病防治指南二甲双胍是唯一可以在孕期使用的口服降糖药物 研究表明孕期使用二甲双胍不仅可以控制空腹血糖、减轻孕妇体重还可以降低妊娠期糖尿病孕妇所娩新生儿严重低血糖的发生率 虽然其可以通过胎盘屏障但目前尚无证据表明孕期使用二甲双胍对子代存在明显的近期或远期影响 年国际妇产科联盟“妊娠期糖尿病诊治指南”以及 年美国母胎医学会“关于妊娠期糖尿病药物治疗的声明”中提到胰岛素、二甲双
14、胍用于中晚孕期的妊娠期糖尿病患者均安全有效可作为一线降糖用药 但由于我国目前尚不推荐孕期使用二甲双胍所以须取得患者的知情同意后才可使用且仅作为胰岛素使用基础上的联合用药 小结子痫前期在妊娠期危重并发症及孕产妇死亡原因中一直占有一席之地对于母体的血管甚至全身器官的功能都有损伤对于胎儿的生长发育和远期并发症也有一定影响 临床医生对于子痫前期患者的监护及管理一直十分重视 目前有一系列的预测因子及方法用于预测子痫前期的发生和发展而应对措施十分有限 二甲双胍在子痫前期治疗方面的研究已经逐渐深入但目前的临实用药物与临床 年第 卷第 期 .床研究样本量不足因此尚需要临床医生及患者的共同努力及参与以获得更多的
15、临床资料参考文献:李笑天张晓磊.妊娠期高血压疾病再认识及其防治策略.上海医学():.刘东平谢海燕姜小维.二甲双胍的药理作用和临床应用进展.湖北医药学院学报():.周博鑫吴淑贞李杨等.胰岛素抵抗对妊娠期高血压疾病及妊娠结局的影响.中国医刊():.朱毓纯朱微微魏玉梅等.妊娠合并糖尿病与妊娠期高血压疾病的相关性:北京地区 家医院整群分层抽样研究.中华糖尿病杂志():.():.():.:.().():.:.():.():.():.():.():.苏雪梅.、及 与子痫前期发病及其严重程度的相关性研究.新疆:新疆医科大学.许翔刘新秀陈玲等.妊娠期糖尿病对孕妇血管内皮功能的影响.中国医学影像技术():.晋柏
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