1、基金项目:江苏省自然科学基金基础研究计划专项资金资助项目(编号:BK20200146)作者单位:210006 南京市 南京医科大学附属南京医院/南京市第一医院药学部第一作者:周季颖,女,33 岁,大学本科,药师。研究方向:医院药学管理。E-mail:zjy_通讯作者:于翠霞,E-mail:病毒性肝炎恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪性肝病患者疗效研究周季颖,谢月红,于翠霞【摘要】目的 探讨应用恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎(CHB)合并非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者的疗效。方法 2019 年 6 月 2021 年 8 月我院收治的 CHB 患者 63 例和 CHB 合并 NAFLD 患者
2、 43 例,给予两组恩替卡韦治疗 12 个月。采用肝脏弹性检测仪检测肝脏受控衰减参数(CAP),采用荧光定量聚合酶链式反应法检测血清 HBV DNA 载量,使用全自动生化分析仪检测血清丙氨酸氨基转移酶(ALT),采用化学发光法检测血清 HBeAg,采用 ELISA 法检测血清反应性氧化物(ROS)、脂联素(ADPN)和肿瘤坏死因子-(TNF-)水平。结果 在治疗6 个月和12 个月,CHB 组血清 ALT 复常率分别为 69.8%和 92.1%,均显著高于 CHB 合并 NAFLD 组(分别为 41.9%和 74.4%,均 P0.05);在治疗 12 个月,CHB 组血清 ALT 为(41.9
3、6.5)U/L,显著低于 CHB 合并 NAFLD 组【(71.58.4)U/L,P0.05】,肝脏 CAP 为(211.850.1)dB/m,显著低于CHB 合并 NAFLD 组【(288.013.4)dB/m,P0.05】;CHB 组血清 ROS 和 TNF-水平分别为(403.670.2)U/mL 和(15.55.6)ng/L,均显著低于 CHB 合并 NAFLD 组【分别为(628.767.5)U/mL 和(31.76.0)ng/L,P0.05】,而血清ADPN 水平为(17.71.2)ng/mL,显著高于 CHB 合并 NAFLD 组【(11.51.8)ng/mL,P0.05】。结论
4、应用恩替卡韦治疗 CHB 合并 NAFLD 患者可能因为存在的肝脂肪变性而影响生化学应答,抗病毒治疗可能无法改变体内氧化应激状态,这是一个值得认真研究的问题。【关键词】慢性乙型肝炎;非酒精性脂肪性肝病;恩替卡韦;受控衰减参数;治疗 DOI:10.3969/j.issn.1672-5069.2023.06.007 Decreased biochemical response to entecavir anti-viral therapy in patients with chronic hepatitis B and concomitant non-alcoholic fatty liver d
5、iseases Zhou Jiying,Xie Yuehong,Yu Cuixia.Department of Pharmacy,First Peoples Hospital Affiliatedto Nanjing Medical University,Nanjing 210006,Jiangsu Province,China【Abstract】ObjectiveThe aim of this study was to investigate the efficacy of entecavir in treatment of patients withchronic hepatitis B(
6、CHB)and concomitant non-alcoholic fatty liver diseases(NAFLD).Methods 63 patients with CHB and 43patients with CHB and NAFLD were recruited in this study between June 2019 and August 2021,and all patients received entecavirfor anti-viral treatment for 12 months.The controlled attenuation parameter(C
7、AP)of livers was detected byFibroscan-502.SerumHBV DNA loads were detected by fluorescence quantitative polymerase chain reaction.Serum alanine aminotransferase(ALT)levels were determined by automatic biochemical analyzer.Serum HBeAg and HBsAg were assayed by chemiluminescence method.Serum reactive
8、oxide(ROS),adiponectin(ADPN)and tumor necrosis factor-(TNF-)levels were determined by ELISA.Results At the end of 6 month and 12 month anti-viral treatment,serum ALT normalization rates in patients with CHB were69.8%and 92.1%,both significantly higher than 41.9%and 74.4%(P0.05);at the end of 12 mont
9、h treatment,serum ALT level in patients with CHB was(41.96.5)U/L,muchlower than(71.58.4)U/L,P0.05 in patients with CHB and NAFLD,and the CAP of liver was(211.850.1)dB/m,much lower than(288.013.4)dB/m,P0.05 in patientswith CHB and NAFLD;serum ROS and TNF-levels inpatients with CHB were(403.670.2)U/mL
10、 and(15.55.6)ng/L,both significantly lower than(628.767.5)U/mL and(31.76.0)ng/L,respectively,P0.05,while serum ADPNlevel was(17.71.2)ng/mL,much higher than(11.51.8)ng/mL,P 0.05 in patients with CHB and NAFLD.ConclusionThe existence of hepatic steatosis in patient with397实用肝脏病杂志 2023 年 11 月第 26 卷第 6
11、期 J Prac Hepatol,November.2023.Vol.26 No.6CHB and NAFLD might reduce the biochemical response to entecavir anti-viral therapy,which needs further investigation when theantiviral regimen is made in this setting.【Key words】Hepatitis B;Non-alcoholic fatty liver diseases;Entecavir;Controlled attenuation
12、 parameter;Therapy 相关临床研究显示,慢性乙型肝炎(CHB)合并非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的发病率呈逐年升高趋势,而目前临床上关于 NAFLD 对抗病毒治疗 CHB的影响尚未明确。有研究显示,CHB 合并 NAFLD 患者的发病原因与代谢因素密切相关,但部分学者研究显示,HBV X 蛋白能诱导肝细胞脂肪变性1。治疗 CHB 合并 NAFLD 患者的难度较大,可能影响病毒学和生化学应答,而 CHB 合并 NAFLD 可加速肝病进程,从而导致肝纤维化的发生,并增加肝癌的发生风险2,3。目前,临床治疗 CHB 合并 NAFLD 患者多以抗病毒治疗为主。恩替卡韦是一种抑制乙型肝
13、炎病毒(HBV)复制的抗病毒药物,其属于鸟嘌呤类似物,其作用机制在于通过与天然底物脱氧鸟苷三磷酸盐竞争,从而抑制 HBV 聚合酶的活性,可有效减轻肝细胞损伤4,5。本研究主要探讨了应用恩替卡韦治疗 CHB 合并 NAFLD 患者,观察了疗效及其肝脏受控衰减参数(CAP)和肝组织脂肪变性程度的变化,现将研究结果报道如下。1 资料与方法1.1 病例来源 2019 年 6 月 2021 年 8 月我院收治的 CHB 患者 63 例,男性 43 例,女性 20 例,年龄为20 56 岁,平均年龄为(35.7812.29)岁;CHB 合并NAFLD 患者43 例,男性25 例,女性18 例,年龄为215
14、5 岁,平均年龄为(36.0212.55)岁。CHB 诊断符合慢性乙型肝炎防治指南(2015 年更新版)6的标准,NAFLD 诊断符合非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018 年版)7的标准。排除标准:妊娠或哺乳期妇女;存在精神疾病或智力异常者;存在其他脏器器质性病变者;患有恶性肿瘤者。患者及其家属签署知情同意书,本研究经我院医学伦理委员会审核并批准。1.2 治疗方法给予两组患者恩替卡韦分散片(正大 天 晴 药 业 集 团 股 份 有 限 公 司,国 药 准 字H20100019)0.5 mg 口服,1 次/d,治疗观察 12 个月。1.3 检测与检查 常规检测血生化指标;采用荧光定量聚合酶链式反
15、应法检测血清 HBV DNA 载量;采用化学发光法检测血清 HBeAg 和 HBsAg(试剂盒购自上海信帆生物科技有限公司);采用 ELISA 法检测血清反应性氧化物(ROS)、脂联素(ADPN)和肿瘤坏死因子-(TNF-,试剂盒购自上海蓝基生物科技有限公司)水平;使用法国 Echosens 公司生产的 Fi-broscan-502 型肝脏弹性检测仪行肝脏硬度检测(LSM)和 CAP 检测。1.4 统计学分析应用 SPSS 24.0 统计学软件分析处理,计数资料以%表示,采用 x2检验;对经检验符合正态分布的计量资料以(xs)表示,采用 t 检验。以 P0.05 表示差异有统计学意义。2 结果
16、2.1 两组疗效比较在治疗 6 个月和 12 个月,CHB组血清 ALT 复常率均显著高于 CHB 合并 NAFLD 组(P0.05,表 1)。2.2 两组相关指标比较 在治疗 12 个月末,CHB 合并 NAFLD 组血清 ALT 和 CAP 显著高于 CHB 组,差异均有统计学意义(P0.05,表 2)。2.3 两组血清 ROS、ADPN 和 TNF-水平比较在治疗 12 个月末,CHB 合并 NAFLD 组血清 ROS 和TNF-水平均显著高于 CHB 组(P0.05),而血清ADPN 水平显著低于 CHB 组,差异均有统计学意义(均 P0.05,表 3)。表 1 两组疗效(%)比较例数
17、HBV DNA 清除ALT 复常HBeAg 转阴HBsAg 转阴合并 NAFLD 组治疗 6 m4335(81.4)18(41.9)4(9.3)4(9.3)治疗 12 m40(93.0)32(74.4)3(7.0)3(7.0)CHB 组治疗 6 m6356(88.9)44(69.8)2(3.2)2(3.2)治疗 12 m62(98.4)58(92.1)1(1.6)1(1.6)与 CHB 组比,P0.05497实用肝脏病杂志 2023 年 11 月第 26 卷第 6 期 J Prac Hepatol,November.2023.Vol.26 No.6表 2 两组相关指标(xs)比较例数ALT(U
18、/L)HBV DNA 载量(lgcopies/mL)CAP(dB/m)LSM(kPa)合并 NAFLD 治疗前43173.450.87.83.6302.712.27.01.0治疗后71.58.41.60.8288.013.47.31.1CHB 治疗前63172.149.67.73.4241.711.87.90.8 治疗后41.96.51.00.2211.850.17.70.6 与 CHB 组比,P0.05表 3 两组血清 ROS、ADPN 和 TNF-水平(xs)比较例数ROS(U/mL)ADPN(ng/mL)TNF-(ng/L)合并 NAFLD 治疗前43655.472.87.32.056.
19、47.3 治疗后628.767.511.51.831.76.0CHB 治疗前63554.671.317.32.145.36.8 治疗后403.670.217.71.215.55.6 与 CHB 组比,P0.053 讨论作为一种全球性传染性疾病,CHB 是严重威胁公共卫生安全的重大疾病。根据相关调查研究结果显示,CHB 患者仍占上报的传染病很大的比例。因此,做好 CHB 的防控工作意义重大8,9。CHB 的发生原因主要由于持续感染 HBV 引起,且 HBV 可经血液、母婴垂直等途径传播,其临床症状多表现为乏力、食欲减退、肝区不适等。随着病情的不断进展,可出现肝病面容、脾脏肿大等10。CHB 与
20、NAFLD均属于肝脏类疾病,CHB 患者发病后,其肝脏中的胆汁可持续累积,从而导致肝功能受损,而 NAFLD 是指非酒精因素引发的弥漫性肝细胞大泡性脂肪性病变。对于 CHB 合并 NAFLD 患者,若未采取及时有效的治疗措施,可导致肝硬化或肝癌,对患者的生命安全造成严重威胁11。目前,临床治疗该病多采用抗病毒药物,其可有效延缓疾病进展,效果较好。但由于 CHB 合并NAFLD 受肝脂肪变性的影响,可因为肝脏脂肪沉积,导致病情加重,从而使抗病毒的治疗效果受到影响。作为一种新型核苷酸类药物,恩替卡韦服用后可使磷酸向活性三磷酸盐转化,并使乙型肝炎病毒的三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争被抑制,将病毒多聚酶启动
21、途径被阻断,从而使肝纤维化的进程延缓,具有见效快、安全性高等特点12-15。同时,相关研究显示,恩替卡韦具有推动肝脏蛋白质合成作用,从而发挥保护患者肝功能的作用16。CHB 合并 NAFLD患者疾病发展为肝硬化的病理学基础为肝纤维化,其发生原因与患者肝细胞内的炎性介质作用相关。CAP 则是目前临床上常用的判断肝脂肪变进程的指标17-19。在本研究,在治疗 6 个月时,CHB 合并NAFLD 组血清 ALT 复常率显著低于 CHB 组,其机制可能与以下原因有关:非酒精性脂肪性肝病可引发肝脏脂肪代谢功能障碍,从而使肝细胞内贮存大量脂肪物质,不仅使肝组织正常生理结构异常,且使细胞色素 P450 被抑
22、制,从而使恩替卡韦接触肝细胞的面积减小,影响恩替卡韦的抗病毒治疗效果。NAFLD 患者肝细胞脂肪的变化使肝组织的纤维化加重,从而使恩替卡韦的抗病毒生物化学应答受影响。非酒精性脂肪性肝病患者机体的自然杀伤细胞活性下降,从而使特异性和非特异性免疫应答受影响,进 而 导 致 恩 替 卡 韦 对 HBV 的 清 除 效 果 下降20-22。同时,本研究结果还显示,在治疗 12 个月时,CHB 合并 NAFLD 组血清 ALT 复常率显著低于CHB 组,而两组血清 HBV DNA 清除率和 HBeAg 转阴率比较,差异均无统计学意义。由此可见,随着恩替卡韦治疗时间的延长,CHB 合并 NAFLD 组生物
23、化学应答率也随之改善,有助于提高治疗效果。TNF-属于临床常见的一种血清炎症因子,其可诱导炎性介质的大量释放,在肝炎、肝纤维化等疾病的发生和发展过程中具有重要的作用。血清 ROS则可使线粒体功能受损,从而使游离脂肪酸代谢过程受影响,且过多的游离脂肪酸可使炎症信号通路被激活,刺激炎症因子的大量释放,使肝组织炎症反应加重,促使肝纤维化的形成。作为一种脂肪细胞因子,ADPN 的主要作用在于参与胰岛素信号通路的调节,在糖脂代谢等多种疾病的发生和发展过程中起推动作用。同时,ADPN 还可使炎性介质的生成被抑制,在糖尿病和 NAFLD 等疾病的发病过程中发挥主要作用23,24。本研究在治疗 12 个月,两
24、组血清 ALT、HBV DNA 载量、CAP、ROS 和 TNF-水平597实用肝脏病杂志 2023 年 11 月第 26 卷第 6 期 J Prac Hepatol,November.2023.Vol.26 No.6均较于治疗前显著下降,而合并 NAFLD 组显著不如CHB 组明显,血清 ADPN 水平相较于治疗前显著上升,而合并 NAFLD 组上升不如 CHB 组,提示应用恩替卡韦治疗 CHB 患者,在改善血清 ALT 和 HBVDNA 载量方面效果显著,但血清 TNF-、ROS、ADPN 等应答稍差,不及 CHB 患者应答好。有临床研究显示,肝细胞脂肪变是影响恩替卡韦抗病毒治疗 CHB
25、患者效果的影响因素之一20。综上所述,应用恩替卡韦治疗 CHB 患者的治疗效果优于 CHB 合并 NAFLD 患者,可有效降低血清ALT 水平和 HBV DNA 载量。合并 NAFLD 的 CHB患者可能由于肝内脂肪变影响了生化学应答率,其氧化应激和炎症反应不能被控制,显然干扰了抗病毒治疗疗效。因此,对于合并 NAFLD 的 CHB 患者在采取常用的药物抗病毒治疗时,需要认真研究同时存在的肝脂肪变的处理方法,比如加强科学的运动,适度地控制饮食,是否能提高生化学应答。在选择这些患者入组时,需要告知同时存在的脂肪肝对肝功能和抗病毒治疗的影响,加强对体质量和血生化指标的监测,以期提高治疗效果。【参考
26、文献】1Ayonrinde O T,Adams L A,Mori T A,et al.Sex differences be-tween parental pregnancy characteristics and nonalcoholic fatty liverdisease in adolescents.Hepatology(Baltimore,Md),2018,67(1):108-122.2Cho H,Chang Y,Lee J H,et al.Radiologic nonalcoholic fattyliver disease increases the risk of hepatoce
27、llular carcinoma inpatients with suppressed chronic hepatitis B.J Clin Gastroenterol,2020,54(7):633-641.3Korf H,Boesch M,Meelberghs L,et al.Macrophages as key play-ers during adipose tissue-liver crosstalk in nonalcoholic fatty liverdisease.Semin Liver Dis,2019 39(3):291-300.4Huang K W,Tam K W,Luo J
28、 C,et al.Efficacy and safety of lamivu-dine versus entecavir for treating chronic hepatitis B virus-related acuteexacerbation and acute-on-chronic liver failure a systematic review andmeta-analysis.J Clin Gastroenterol,2017,51(6):539-547.5Yin G Q,Li J,Zhong B,et al.New therapeutic options for persis
29、-tent low-level viremia in patients with chronic hepatitis B virus in-fection:Increase of entecavir dosage.Mol Hum Reprod,2021,27(8):666-676.6中华医学会肝病学分会和感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2019 年版).实用肝脏病杂志,2020,23(1)S9-32.7中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组,中国医师协会脂肪肝专家委员会.非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018 年版).实用肝脏病杂志,2018,21(2):177-186.8程苕莼,刘一村
30、,薛红,等.原发性胆汁性胆管炎合并肝细胞脂肪变性的临床特征及预后分析.中国实用内科杂志,2022,42(4):310-313,318.9Yang J M,Chen L P,Wang Y J,et al.Entecavir add-on peg-in-terferon therapy plays a positive role in reversing hepatic fibrosis intreatment-naive chronic hepatitis B patients:a prospective and ran-domized controlled trial.Chin Med J(E
31、ngl),2020,133(14):1639-1648.10 Tu T,Douglas MW,Tu T,et al.Hepatitis B virus infection:Fromdiagnostics to treatments.Viruses,2020,12(12):1366.11 Aspinall EJ,Hawkins G,Fraser A,et al.Hepatitis B prevention,diagnosis,treatment and care:a review.Occup Med(Lond),2011,61(8):531-540.12 Spaan M,Bruce M,Agar
32、wal K,et al.The role of anti-HBs inhepatitis B reactivation during direct-acting antiviral therapy forchronic hepatitis C.Antivir Ther,2018,23(6):539-542.13 Huang C M,Nie Y Q,Hu Z W,et al.Clinical significance of ser-um uric acid in patients with chronic hepatitis B complicated withnon-alcoholic fat
33、ty liver disease.Chin J Gastroenter Hepatol,2018,27(10):1125-1130.14 Yin X R,Liu Z H,Liu J,et al.First line nucleos(t)ide analogmonotherapy is more cost-effective than combination strategies inhepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B patients in China.Chin Med J,2019,132(19):2315-2324.15 L
34、i Z X,Zhao Z M,Liu P,et al.Treatment of HBV cirrhosis withfuzheng huayu tablet(&x6276;(sic)(sic)&x7600;(sic)and en-tecavir:design of a randomized,double-blind,parallel and multi-center clinical trial.Mol Hum Reprod,2021,27(7):509-513.16 郭春梅,吴静,尹金淑,等.FIB-4 指数与肝脏硬度值对非酒精性脂肪性肝病合并 2 型糖尿病患者出现显著肝纤维化的评估作用研究
35、.中国全科医学,2019,22(9):1009-1013.17 温青萍,钱花,巴桑,等.探讨西藏地区恩替卡韦治疗对非酒精性脂肪肝合并慢性乙型肝炎患者肝纤维化程度的影响.中华肝脏病杂志,2022,30(3):304-308.18 John BV,Aiken T,Garber A,et al.Recipient but not donor adiponec-tin polymorphisms are associated with early posttransplant hepaticsteatosis in patients transplanted for non-nonalcoholic
36、fatty liver dis-ease indications.Exp Clin Transplant,2018,16(4):439-445.19 Han R,Ma J,Li H.Mechanistic and therapeutic advances in non-alcoholic fatty liver disease by targeting the gut microbiota.FrontMed,2018,12(6):645-657.20 Gehring A J,Mendez P,Richter K,et al.Immunologicalbiomarker discovery in
37、 cure regimens for chronic hepatitis B virusinfection.J Hepatol,2022,77(2):525-538.21 Trpo C,Chan HL,Lok A.Trpo C,et al.Hepatitis B virus infec-tion.Lancet,2014,384(9959):2053-2063.22 Wilkins T,Sams R,Carpenter M,et al.Hepatitis B:Screening,prevention,diagnosis,and treatment.Am Fam Physician,2019,99
38、(5):314-323.23 Dekker SE,Green EW,Ahn J,et al.Treatment and prevention ofacute hepatitis B virus.Clin Liver Dis,2021,25(4):711-724.24 Shao C,Ye J,Li F,et al.Different predictors of steatosis and fibrosisseverity among lean,overweight and obese patients with nonalcoholicfatty liver disease.Dig Liver Dis,2019 51(10):1392-1399.(收稿:2022-11-30)(本文编辑:陈从新)697实用肝脏病杂志 2023 年 11 月第 26 卷第 6 期 J Prac Hepatol,November.2023.Vol.26 No.6
