1、 重点号专题 1肿瘤综合治疗电子杂志 2023 年第 9 卷第 2 期【摘要】食管癌具有独特的解剖学特征和生物学行为，因此综合治疗中的各个手段在疾病的不同阶段均可能发挥重要作用。放射治疗（以下简称放疗）是食管癌的主要治疗手段之一。随着研究的深入，以及设备和技术的进步，除了可切除局部晚期食管癌的术前放疗、术后辅助放疗以及不可切除食管癌的根治性放疗等标准治疗模式之外，放疗在当前的综合治疗模式下逐渐展现出更多的作用，机制也日趋复杂。本文将就食管癌综合治疗中放疗作用的相关进展进行综述，主要按照不同分期展开，包括放疗在早期食管癌中与内镜下治疗联合应用；在可切除局部晚期食管癌中，放疗与免疫治疗联合用于新辅
2、助治疗的研究，并且在器官保留方面进行了根治性放疗加挽救治疗的初步探索；以及放疗在复发/转移性食管癌中也显示出良好的治疗潜力等内容。今后，应基于更加紧密的多学科协作，结合新理念、新技术，进一步提高食管癌精准放疗的个体化水平。【关键词】食管癌；新辅助治疗；挽救治疗；器官保留；多学科综合治疗；放射治疗The progress of radiotherapy in comprehensive treatment for esophageal cancerYang Jiaxuan,Gao Linrui,Xiao Zefen,Liu Wenyang(Department of Radiation Onco
3、logy,National Cancer Center/National Clinical Research Center For Cancer/Cancer Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Beijing 100021,China)Corresponding author:Liu Wenyang,E-mail:;Xiao Zefen,E-mail:【Abstract】In view of the special anatomical features and biolo
4、gical behavior of esophageal cancer,different means of comprehensive treatment can play an important role in each stage of this disease.Radiotherapy is a mainstay among treatments of esophageal cancer.With the deepening of research and the advances of equipment and technology,radiotherapy has played
5、 more roles in the current comprehensive treatments with increasingly complex mechanism,in addition to the standard treatment modalities such as neoadjuvant radiotherapy,adjuvant radiotherapy for resectable locally advanced esophageal cancer,and definitive radiotherapy for unresectable locally advan
6、ced esophageal cancer.This article will review the progress related to the participation of radiotherapy in comprehensive treatment by different stages of esophageal cancer,including radiotherapy combined with endoscopic therapies used for early-stage esophageal cancer;for locally advanced resectabl
7、e esophageal cancer,the investigations involved radiotherapy and immunotherapy for neoadjuvant therapy,and a preliminary exploration of organ-preservation by definitive radiotherapy plus salvage treatment;and in recurrent/metastatic esophageal cancer,a good potential for therapeutic applications ach
8、ieved with radiotherapy.In the future,based on more closely multidisciplinary collaboration,the new concept and new technology should be integrated into precision radiotherapy for further development of individualized treatment in esophageal cancer.【Keywords】Esophageal carcinoma;Neoadjuvant therapy;
9、Salvage treatment;Organ preservation;Multi-disciplinary treatment;Radiotherapy放射治疗在食管癌综合治疗中的作用进展杨家璇，高麟芮，肖泽芬，刘文扬（国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院放射治疗科，北京100021）基金项目：中国癌症基金会北京希望马拉松专项基金（LC2016L04，LC2022A16）通信作者：刘文扬E-mail：；肖泽芬E-mail：DOI：10.12151/JMCM.2023.02-01食管癌多学科综合治疗放射治疗在食管癌综合治疗中的作用进展 杨家璇，高麟芮，
10、肖泽芬，等食管癌多学科综合治疗：内科视角 焦曦，鲁智豪食管鳞状细胞癌全身治疗背景下外科手术遇到的挑战 戴亮，吴亚亚肿瘤综合治疗电子杂志 2023 年第 9 卷第 2 期2 重点号专题在全球范围内，食管癌新发病例居第10位，是癌症相关死亡的第六大原因1。据2015年中国恶性肿瘤流行病情况分析，食管癌是我国第六大常见肿瘤，死亡率居第4位2-3。根据最新发布的2016年数据，预计我国新发食管癌病例25.25万例，死亡19.39万例4。食管癌诊疗涉及的解剖结构独特，生物学行为复杂，诊断分期和治疗决策均需要多学科综合治疗（multi-disciplinary treatment，MDT）和团队的密切协作
11、，从而改善分期准确性5，提高治疗规范程度和患者依从性6-7，延长患者生存期并尽量保持生活质量8。鉴于我国食管癌的病理类型中88.4%为食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcin oma，ESCC）3，本文将着重围绕ESCC综合治疗中放射治疗（以下简称放疗）的作用进展进行阐述。1 早期食管癌随着内镜和腔内超声等筛查技术的普及以及T分期准确性的提高，使得早期食管癌（cT1N0M0）更易于发现9，T1a期食管癌也增添了内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD）这一治疗手段。这是食管癌极早期患者首选治疗手段，与直接采
12、用手术切除相比，ESD不仅保全了患者的食管功能，而且预后与外科手术切除的疗效可比10-11。然而，对于浅表的T1b期（肿瘤侵犯至黏膜下层）食管癌患者，整体淋巴结转移率可达28%12，特别是有高危因素如侵犯深度较深（300 m）、大肿瘤或溃疡性病变、脉管瘤栓、低分化的患者，淋巴结转移率甚至达到49%12，因此，目前指南仍主张采用ESD术后联合食管切除淋巴结清扫手术13-14。尽管根治性手术仍是其传统的后续治疗模式，但由于免除手术可以保留器官，显著提高患者生活质量11，有更多的研究在ESD术后通过辅助放疗、辅助放化疗等方式获得与后续外科手术切除同样的生存效果。当前，这些研究结果也日趋成熟，并开始被
13、纳入各个权威指南或共识13-14。1.1 ESD联合辅助放疗 四川大学华西医院开展的一项随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），针对T1a期ESCC，比较了ESD术后联合辅助放疗（ESD RT）与单纯ESD治疗的安全性和有效性，其中ESD RT组患者3年无复发生存（relapse free survive，RFS）率为100%，显著高于单纯ESD组（85.3%）（P 0.04）15。此外，包括来自中国医学科学院肿瘤医院16、日本17、空军军医大学西京医院18的类似回顾性研究均同样提示高危T1期ESCC患者内镜下治疗后辅助放疗的良好疗效和必要性。但是，由于
14、这些研究中仅纳入了少量T1a期无高危因素的患者，因此对于这部分患者是否有必要进行辅助治疗尚有待更进一步的研究。此外，上述研究大部分患者均未采取化疗，因此是否需要同步化疗仍有待明确。在Uchinami等19对71例早期ESCC患者的回顾性研究中，多因素分析提示内镜下治疗后放疗联合化疗有改善肿瘤特异性生存的趋势（P 0.032）。1.2 ESD联合辅助放化疗 Minashi等20报道了日本临床肿瘤组（Japan Clinical Oncology Group，JCOG）0508试验的结果，该试验是一项多中心、单臂期研究，对内镜切除术后切缘阴性且无脉管侵犯的pT1a期患者不进行额外治疗；对内镜切除术
15、后切缘阴性的pT1b期或有脉管侵犯的pT1a期患者行术后同步放化疗（concurrent radio che m otherapy，CRT），区域淋巴结引流区给予41.4 Gy，对于切缘阳性者，原发灶给予50.4 Gy；同步化疗采用紫杉醇联合铂类方案。结果显示：全组3年总生存（overall survival，OS）率为92.6%（90%CI：88.5%95.2%），辅助放化疗组（ESD CRT）患者3年OS率为90.7%（90%CI：84.0%94.7%），表明ESD CRT治疗这类早期ESCC患者与食管切除术疗效相当。此外，包括Hamada等21、Shimizu等10和Suzuki等22多
16、个团队进行的小样本研究结论与前述研究基本一致。尽管临床结果令人鼓舞，但ESD术后辅助放疗的最佳剂量和靶区设计原则尚有待探讨。前述研究大多采取了与JCOG0508试验类似的靶区设计原则，即按不同分段给予高危引流区预防性照射，与Tachimori等23统计的T1期食管癌术后淋巴结转移高危区相对应，因而暂无证据支持调整该原则。尽管大多数研究采用41.4 Gy作为这部分患者的常规预防剂量，而Tanaka等24的回顾性研究显示肿瘤最大径超过40 mm和脉管侵犯是ESD术后辅助放疗后局部复发的高危因素。而IKawa等25的回顾性研究在96例患者中发现了7例单纯区域淋巴结复发，其中6例为预防照射范围内复发。
17、这些小样本研究提示 重点号专题 3肿瘤综合治疗电子杂志 2023 年第 9 卷第 2 期在将来数据量更为充分时，具有明确高危复发因素的患者可能需要更高的剂量。2 可切除局部晚期食管癌对于可切除局部晚期食管癌（cT2T4a或cN13M0），MDT相对成熟，并且MDT在以放疗为主的治疗中同样重要26，2022年中国临床肿瘤学会（Chinese Societyof Clinical Oncology，CSCO）指南和国际指南均推荐这类患者的首选治疗方案为术前新辅助同步放化疗（neoadjuvant chemora di otherapy，nCRT）联合手术13-14。在全球范围内完成了多项关于术前C
18、RT对比单纯手术的RCT研究，其研究结果充分证实了术前CRT显著提高了OS率，安全性可靠27-30。更为详尽的论述可参考既往的综述31。荷兰CROSS研究和中国NEOCRTEC5010研究两项高质量研究长期随访结果，进一步奠定了术前CRT在可切除ESCC中的基石性地位。荷兰CROSS研究最新结果显示，nCRT组患者OS优于手术组（HR 0.70；95%CI：0.55 0.89），10年OS率分别为38%（95%CI：31 45）和25%（95%CI：19 32）29。而中国NEOCRTEC5010研究的长期随访结果验证了既往报道的OS获益，nCRT组患者中位OS时间（100.1个月 66.5个
19、月，P 0.025）、中 位 无 进 展 生 存（progression-free survival，PFS）时间（100.1个月 41.7个月，P 0.001）均显著优于单纯手术组；除心律失常（13%4%，P 0.001）外，不良反应和死亡率差异均无统计学意义30。值得一提的是，中国NEOCRTEC5010研究中nCRT联合双侧喉返神经链清扫的手术方式（非常规二野清扫也非三野清扫）颇具特色，两种局部治疗的巧妙互补使疗效和安全性达到了理想的平衡，可能是nCRT组中位OS时间长达100个月的重要原因之一，这也是目前为止全球报道的大样本RCT研究中可切除ESCC治疗结果最好的纪录之一，是中国学者在
20、食管癌治疗领域树立的标杆性研究。2.1 新辅助治疗模式的探索 尽管术前CRT在研究中取得了非常令人满意的疗效，但在临床实际中，由于医疗资源、诊疗习惯和治疗技术等多种因素的影响，大部分患者仍未能接受该模式的治疗32。鉴于此，学者也在探索更多样的术前治疗方式，使更多患者从新辅助治疗中获益。遗憾的是，通过将诱导化疗或靶向治疗与nCRT相结合的研究均未能如愿提高疗效，反而增加了毒性31。因此，目前的研究方向主要集中于术前化疗（免疫治疗）与术前放化疗（免疫治疗）两种策略。2.2 新辅助化疗与nCRT的比较 日本学者长期以来采取术前化疗联合三野清扫的策略。而在以二野清扫为主要治疗方式的条件下，因缺乏直接对
21、比，术前化疗在临床上的推荐主要来源于腺癌人群中的证据33。直至近期Tang等34发表了我国一项多中心随机临床试验的结果，比较了nCRT与新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，nCT）治疗局部晚期ESCC的安全性和有效性，共纳入264例T3 4aN0 1M0的患者，主要研究终点为3年OS率，中位随访43.9个月，两组患者OS率比较差异无统计学意义（HR 0.82，95%CI：0.58 1.18；P 0.28），3年OS率分别为64.1%和54.9%，且两组患者死亡原因比较差异无统计学意义。值得注意的是，该研究假设nCRT较nCT将3年OS率提高20%，可能样本量偏小不足以
22、检测两种治疗之间10%的真实差异；此外，该研究纳入的患者除外了T1b 2期或N2期的患者。另外一项重要的研究是2022年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）报道的日本JCOG1109研究35。该研究采取三组RCT设计，纳入B 期（除外T4期）ESCC患者，旨在比较两药化疗（铂类氟尿嘧啶，CF方案）、三药化疗（多西他赛顺铂氟尿嘧啶，DCF方案）和放化疗（CF方案 RT）作为新辅助治疗手段的疗效，三组患者3年OS率分别为62.6%、72.1%和68.3%（分层比较：CF方案对比DCF方案，HR 0.68，P 0.006；CF方案对
23、比CF方案 RT，HR 0.84，P 0.12）。作者认为DCF方案可以作为一种新标准术前治疗方式。该研究中，所采用的化疗方案在我国极少应用，同时其手术方式很可能是日本学者常用的三野清扫，因此能否在更多的国家和地区得到验证有待观察。在初步数据方面，三组中患者死亡归因为其他疾病所占比例分别为11.6%、8.2%和26.4%，术前同步放化疗组与国内外研究相比明显偏高30,34,36。因此，对于局部晚期可切除ESCC的最佳治疗模式仍亟待深入研究，包括各亚组人群不同治疗模式的获益幅度比较，乃至生物标志物的发现，从而为选择个体化的术前治疗模式提供参考。肿瘤综合治疗电子杂志 2023 年第 9 卷第 2
24、期4 重点号专题2.3 新辅助放化疗联合免疫治疗 多项RCT研究结果一致表明，一线化疗联合免疫治疗为转移性食管癌带来了显著的生存获益37-41。近年来，新辅助免疫治疗联合手术相关研究在局部晚期可切除食管癌患者中快速开展。在免疫治疗联合术前放化疗方面，上海交通大学医学院附属瑞金医院开展的PALACE-1研究，探索了术前帕博利珠单抗联合nCRT 手术治疗局部晚期可切除ESCC的安全性与有效性，纳入20例患者，90%完成手术，最常见的3级不良反应为淋巴细胞减少，病理学完全缓解（pathologic complete response，pCR）率高达55.6%（10/18），原发灶病理学缓解率达到89
25、%42。鉴于良好的近期疗效和安全性，基于此设计的前瞻性、多中心、期PALACE-2研究（NCT04435197）目前正在进行中。来自Memorial Sloan Kettering癌症中心的一项回顾性研究纳入了25例接受新辅助免疫治疗联合nCRT患者和143例接受常规nCRT患者，主要从安全性层面比较了两种模式在肺部、吻合口或其他并发症以及术后死亡率和再住院率方面的差异，结果发现差异均无统计学意义43。韩国学者将采用类似术前CRT联合帕博利珠单抗治疗的期16例患者与同期治疗的术前CRT患者进行对比发现手术并发症未显著增加，但该研究中2例患者术后因急性呼吸窘迫综合征而死亡仍然值得关注，其中1例7
26、2岁的老年患者罹患基础疾病肺气肿44。来自荷兰的一项前瞻性期研究共纳入40例食管腺癌患者，在nCRT前后进行阿替利珠单抗治疗，并与荷兰CROSS研究治疗的患者进行倾向性评分匹配，pCR率为30%，PFS和OS与荷兰CROSS研究相比也无显著优势，中位PFS时间（24个月 37个月）和中位OS时间（29.7个月 34.3个月）均无显著优势45。程序性死亡蛋白配体-1（programmed death ligand-1，PD-L1）抑制剂联合nCRT在食管腺癌中的探索似乎未能取得很乐观的前期研究结果。考虑到鳞状细胞癌（鳞癌）对放疗良好的敏感性，同时尽量降低nCRT对手术的影响，我国的一项先导研究（
27、SCALE-1）探索了在联合程序性死亡蛋白-1（programmed death protein-1，PD-1）抑制剂和化疗的基础上，进一步降低术前放疗剂量，共纳入23例可切除ESCC患者，术前予特瑞普利单抗（240 mg）联合紫杉醇和卡铂方案每3周重复1次，共2个周期，短疗程放疗（30 Gy/12f）第318天完成，治疗结束后4 6周行食管癌根治术，其中cT3 T4期患者占95.6%。20例患者最终接受了手术，3例发生3级并发症。55%（11/20）的患者达到pCR，80%（16/20）的患者达到原发灶完全缓解。鉴于该研究在缩短放疗疗程的基础上初步取得良好的近期疗效和安全性，SCALE-2研
28、究（NCT05424432）正在开展中。此外还有正在开展的研究比较了新辅助帕博利珠单抗联合化疗与nCRT疗效46，这些研究的结果距临床应用尚需大规模、长期随访的证实。鉴于其良好的初步疗效，将来很可能为可切除ESCC患者的术前治疗提供更加多样的选择。此外，放疗在与免疫治疗的联合治疗中，剂量和靶区照射范围仍存在一定探索空间。2.4 器官保留的研究：根治性CRT挽救性手术 对于可切除的食管癌，食管切除术是最主要的治疗手段，但由于手术必然造成器官的切除和消化道重建，患者术后生活质量往往受到显著影响47。荷兰CROSS研究发现新辅助放化疗联合食管切除术的5年绝对OS率获益为13%（95%CI：50.0
29、88.4），鳞癌患者pCR率达49%36，中国NEOCRTEC5010研究中pCR率达43.2%48，这些发现引发了学者的思考，是否所有可切除食管癌患者一定要接受手术治疗？MD安德森癌症中心的一项研究结果发现，对于接受了根治性CRT的患者（平均剂量50.4 Gy，鳞癌占20.7%），治疗后2年内采用每次复查纳入内镜检查的密切监测方式，在仅发生局部复发的患者（23.2%）中，有约1/3可通过挽救性手术并取得近5年的中位生存时间49。该研究揭示了根治性CRT后2年内密切监测的价值和挽救性手术的意义，但值得注意的是，这组患者的病期相对较早，有根治手术切除的机会。Noordman等50在preSANO
30、研究中使用了一种多模式方法来前瞻性地预测食管癌患者术前CRT（剂量41.4 Gy/23f）后的缓解情况，包括内镜下常规活检、咬检基础上再咬检（bite-on-bite）以及超声内镜引导下的可疑淋巴结细针抽吸活检，18F-氟代脱氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）正电子发射体层摄影（positron emission tomography，PET）用于检测远处转移，显示出了较好的预测结 重点号专题 5肿瘤综合治疗电子杂志 2023 年第 9 卷第 2 期果，其中对于是否达到pCR，咬检基础上再咬检方式的敏感度和特异度分别为74%和77%，不过仍然会遗漏10%的
31、非pCR患者。而荷兰的另一项多中心倾向匹配研究则表明CROSS模式nCRT后达到临床完全缓解（clinical complete response，cCR）的患者采取主动监测和立即手术的疗效差异无统计学意义51。中国医学科学院肿瘤医院的一项回顾性PSM研究表明，对于局部晚期颈段食管癌，以CRT为主的治疗（中位剂量64 Gy）与手术相比在局部区域控制和OS方面差异均无统计学意义52。上述研究成果强烈提示采用前瞻性研究验证根治性CRT结合挽救性治疗作为可切除食管癌器官保留策略的理念时机已日趋成熟。日本JCOG0909试验53是国际上开展的第一项对可切除食管癌实施根治性同步放化疗（definitiv
32、e chemoradiotherapy，dCRT）联合挽救性治疗的研究，采用单臂期设计，针对c/期可切除食管癌采用dCRT，并将手术或内镜切除术作为其挽救治疗手段。共入组96例患者，其中94例患者纳入分析。中位随访3.5年后，55例（59%）患者持续获得cCR，5例（5%）患者实施挽救性内镜下治疗，25例（27%）患者进行了挽救性手术，其中76%达到R0切除，20%的患者出现3 4级早期手术并发症，9.6%的患者出现3级晚期毒性，全组3年OS率为74.2%。该研究表明dCRT联合挽救性治疗在总体生存良好的基础上，功能保留率较高而毒性较小，有望成为局部晚期食管癌患者的治疗新选择。目前，dCRT联
33、合挽救性手术对比nCRT联合手术的全球多中心研究（NEEDS，NCT04460352）正在进行中54。另外一项期研究则通过3个周期DCF方案诱导化疗，选择肿瘤明显消退（达到T1期或以下）的患者行dCRT。行dCRT后89例患者中58.4%（52/89）达到明显消退，89.8%达到cCR，3年PFS率为70%55。在这种高度追求器官保留的策略中，及时的高质量挽救性手术的保障是非常必要的，同时充分的知情同意也尤为必要，例如近期美国国家癌症数据库（National Cancer Database，NCDB）的研究提示，仅行dCRT的疗效不及nCRT联合手术56。2.5 未经nCRT的术后辅助治疗和挽
34、救性治疗 对于未经nCRT的可切除食管癌，即使采用三野清扫，局部和区域复发率仍达20.5%42.2%57-60。而在我国多中心统计数据中，接受所有类型新辅助治疗的患者尚不足1/332。因此，术后辅助治疗对于这些患者仍是需要探讨的重要问题。多项回顾性研究31，以及中国医学科学院肿瘤医院的一项期研究中期分析（针对pT2 3N0M0）61和由于入组缓慢提前终止的一项期研究（针对B 期）62均显示术后放疗对于提高生存有益，其中，中国医学科学院肿瘤医院的研究结果提示单纯手术组、术后单纯放疗和术后CRT组的3年无病生存（disease free survival，DFS）率分别为36.7%、50.0%、5
35、7.3%（P 0.048），3年OS率分别为48.0%、60.8%、66.5%（P 0.048）。但由于目前仍缺乏类循证医学证据，仍难以达成共识。考虑到食管癌生物学的巨大异质性，食管癌手术和精确放疗技术两种局部治疗手段均有较高的技术门槛，难以在短期内达到普遍的高水平和标准化，围绕患者个体化特征的MDT决策显得尤为重要。中国医学科学院肿瘤医院和福建省肿瘤医院联合对3600余例接受二野或三野清扫的食管癌患者进行回顾性建模发现，按照术后分期和分化程度评分确定的高危组患者3年累积局部复发率可接近40%，而中危组和高危组均可通过术后放疗提高约10%的5年OS率63。北京大学肿瘤医院牵头的一项多中心模型研
36、究也发现淋巴结阳性患者可从辅助治疗中提高OS率64。因此，将符合预测模型界定的高危患者纳入密切合作的MDT，可能是最为现实的出路和未来的研究方向。手术方式、放疗技术，包括已在经过术前CRT后肿瘤残存的患者中证实明确有效的免疫治疗65，均应作为有机的整体进行考虑。此外，对于未经术前放疗、术后区域淋巴结复发的患者，中国医学科学院肿瘤医院的一项研究显示以放疗作为主要挽救治疗手段的模式可以取得68.5%的1年OS率和高达30%以上的5年OS率66，而近期的一项大样本荟萃分析同样得到了67%左右的1年OS率67。提示临床上应重视局部放疗在单独局部区域复发患者中的应用。3 不可切除食管癌基于RTOG 85
37、-0168与RTOG 94-0569试验的结果，基本确立了dCRT作为不可切除局部晚期食管癌患者标准治疗方案，放疗剂量不超过60 Gy。近肿瘤综合治疗电子杂志 2023 年第 9 卷第 2 期6 重点号专题年来，伴随着放疗技术和药物的进步，在此基本模式的基础上，学者们针对同步药物方案、放疗技术和剂量选择、靶区勾画等方面进行了大量研究31。这些研究进一步完善了CRT这一治疗模式的理论基础，拓宽了适用范围。但是这些技术进步和方案选择主要有赖于放疗科医生的自主决策，在此仅就与综合治疗关系更为密切的一些具体问题进行简要论述。例如对于初始不可切除的ESCC，仍有部分患者希望得到根治性手术切除的机会，毕竟
38、大部分患者经过放疗无法达到根治的目的。中国医学科学院肿瘤医院最近发布的一项回顾性研究结果显示，726例cT4期ESCC患者接受CRT（中位剂量40.7 Gy），其中308例（42.4%）取得cCR/部分缓解的疗效，其中74例接受了手术治疗，其他234例继续完成根治性放疗。将患者按照肿瘤侵犯程度、一般状况等匹配后，手术和根治性放疗相比5年OS率未显著提高（47.7%：41.9%，P 0.15），而显著提高了PFS率（49.0%38.3%，P 0.004）70。尽管是回顾性分析，混杂因素难以避免，该研究也提示我们进一步深入研究肿瘤生物学行为，整体化考虑患者的重要性，这也对MDT治疗提出了更高的要求
39、。例如，放疗新技术质子治疗日渐兴起，国内中心也逐渐增多。在近期完成的期RCT研究中，与调强适形放疗技术相比，质子治疗nCRT的患者手术并发症发生率显著降低，并有转化成生存获益的潜力71。因此，对于手术意愿非常强烈的患者，可优先考虑采用质子治疗。尽管患者的意愿受到多种因素的影响，但越来越受到现代医学的重视。在放疗剂量的选择方面，笔者既往曾粗浅进行了论述31。近期随着两项现代放疗技术条件下的RCT研究72-73的正式发布，关于50 Gy和60 Gy的争议似乎应该趋于定论。不可否认，两项研究均具有非常重大的意义，但笔者认为并不能够完全准确地回答剂量本身的科学问题，而解决的主要是临床上如何具体实施的问
40、题。我国的这项多中心研究未能对放疗靶区等进行中心质量控制，而这无疑为剂量的对比带入了不可控因素72。Hulshof等73的研究在设计上，假设10 Gy的剂量增加可将原发灶的2年局部控制率提高15%，但原文中并未交代该假设所依据的数据基础，如果高估了剂量效应关系，则可能因样本量偏小而得出假阴性结果（实际结果局部区域RFS：高剂量组较低剂量组高出7%，P 0.08），此外，高剂量组中5级毒性高达10%，较标准剂量组高出5%，对剂量效应构成了不小的竞争性风险，该毒性也明显高出我国采用60 Gy为主剂量的多中心回顾性研究74。除了放疗中心自身质量控制的因素之外，MDT的判断和决策应该在剂量选择中受到重
41、视，如果认为患者将来有可能也有条件实施挽救性手术，那么，考虑到潜在的手术并发症发生风险，50 Gy的剂量将是一种更为平衡的选择。4 晚期食管癌（转移性食管癌）多项RCT研究证明，化疗联合免疫治疗相对化疗而言显著延长了患者的OS时间37-41，目前已成为晚期食管癌患者的一线治疗方案。这些临床试验的研究组患者中位OS时间为13 17个月，相比化疗，OS的HR为0.58 0.70。尽管与传统化疗相比，取得了长足的进步，但还远远未能令人满意。其中，在系统治疗疗效提高的情况下，局部治疗可能有待加强，尤其在食管癌中，原发病灶的进展往往伴随着吞咽困难或出血等严重影响生活质量甚至生命的症状。在化疗时代，国内有
42、多项回顾性研究表明选择适当的患者进行局部放疗，可显著提高患者生存75-77，其中，来自NCDB数据库12 683例患者的分析显示，对原发灶进行50 Gy以上剂量的放疗，相比单独化疗OS显著提高（HR 0.72，P 0.001）。在当前免疫治疗联合化疗显著提高晚期食管癌患者生存的背景下，鉴于放疗对ESCC的显著疗效，哪些患者能从放疗中获益非常值得进一步研究。5 食管癌放疗靶区靶区勾画是放疗技术的关键步骤之一，鉴于本文主要论述综合治疗中放疗的作用，在此简要介绍相关进展。由于食管癌的淋巴结转移诊断准确性不佳，导致实际临床工作中食管癌靶区勾画存在较大的观察者间变异性78。同时，食管癌淋巴结转移能力较强
43、，早期即可沿头脚方向转移79-81，并具有跳跃转移的特点82。临床常用的PET/计算机断层扫描、超声内镜、磁共振成像等辅助检查，准确性均难言理想。18FDG-PET检测食管癌转移性淋巴结的敏感度和特异度分别为30%93%和79%100%83。重点号专题 7肿瘤综合治疗电子杂志 2023 年第 9 卷第 2 期累及野照射（involved-field irradiation，IFI）仅对临床确定的病灶实施照射，选择性淋巴结照射（elective nodal irradiation，ENI）在此基础上还对具有高危临床转移风险的淋巴结区域进行照射，但关于二者优劣的相关研究结果并不十分一致84。总的来
44、看，ENI并未显著提高食管癌患者OS和PFS，且两组患者失败模式差异无统计学意义85-88，影像学诊断的准确性不佳可能是导致无法明确二者真正差异的根本原因之一。在不同的治疗模式下，二者似乎也无明显差异。在根治性放化疗方面，两项正在进行的期RCT研究CSWOG003试验89和NROG001试验90，中期分析结果显示，ENI组和IFI组患者1年和2年OS率差异无统计学意义。2020年四川省肿瘤发表的一项多中心期RCT研究结果表示，ENI组和IFI组患者1年、3年、5年OS率和PFS率差异均无统计学意义91。目前尚无头对头的临床试验直接对比新辅助放化疗ENI和IFI两种射野的优劣。2019年发表的一
45、篇荟萃分析亚组分析结果显示，对于ESCC患者，nCRT-IFI疗效似乎优于nCRT-ENI92。在术后放疗方面，2021年发表的一项单中心、前瞻性RCT研究结果表明，IFI组患者急性反射性肺炎和血液学毒性发生率较低，且IFI组患者获得更好的生存93。综上所述，面对复杂的解剖学特点和多变的生物学行为，食管癌的治疗非常需要MDT的协作，放疗作为无创且有效的局部治疗手段，将会扮演更多更复杂的角色。将来，食管癌放疗需要以强有力的MDT协作为基础，结合当前的发展趋势，例如多模态的影像学手段、多组学的分子标志物，以及患者的多层次参与等新技术、新理念，进一步提高精准放疗的个体化水平。参考文献1 SUNG H
46、,FERLAY J,SIEGEL R L,et al.Global Cancer Statistics 2020:GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 CountriesJ.CA Cancer J Clin,2021,71(3):209-249.2 CHEN W,ZHENG R,BAADE P D,et al.Cancer statistics in China,2015J.CA Cancer J Clin,2016,66(2):115-132.3 ZENG H,ZHENG R
47、,ZHANG S,et al.Esophageal cancer statis tics in China,2011:Estimates based on 177 cancer regis-triesJ.Thorac Cancer,2016,7(2):232-237.4 CHEN R,ZHENG R,ZHANG S,et al.Patterns and trends in esophageal cancer incidence and mortality in China:An analysis based on cancer registry dataJ.J Natl Cancer Cent
48、,2023,3(1):21-27.5 DAVIES A R,DEANS D A,PENMAN I,et al.The multidisciplinary team meeting improves staging accuracy and treatment selection for gastro-esophageal cancerJ.Dis Esophagus,2006,19(6):496-503.6 FREEMAN R K,VAN WOERKOM J M,VYVERBERG A,et al.The effect of a multidisciplinary thoracic malign
49、ancy conference on the treatment of patients with esophageal cancerJ.Ann Thorac Surg,2011,92(4):1239-1243.7 SCHMIDT H M,ROBERTS J M,BODNAR A M,et al.Thoracic multidisciplinary tumor board routinely impacts therapeutic plans in patients with lung and esophageal cancer:a prospective cohort studyJ.Ann
50、Thorac Surg,2015,99(5):1719-1724.8 STEPHENS M R,LEWIS W G,BREWSTER A E,et al.Multidisciplinary team management is associated with impr-oved outcomes after surgery for esophageal cancerJ.Dis Esophagus,2006,19(3):164-171.9 WANG G Q,JIAO G G,CHANG F B,et al.Long-term results of operation for 420 patien
