泛癌组织中T-box转录因子19基因水平与患者预后和肿瘤免疫微环境的相关性.pdf

1、山东医药2023 年第 63 卷第 27 期泛癌组织中T-box转录因子19基因水平与患者预后和肿瘤免疫微环境的相关性何梦婷1，刘宏劲1，任宏生21 山东中医药大学第二临床医学院，济南250001；2 山东第一医科大学附属省立医院东院重症医学科摘要：目的基于数据库数据分析泛癌组织中T-box转录因子19（TBX19）表达水平与患者预后和肿瘤免疫微环境（免疫细胞浸润、免疫检查点基因、肿瘤突变负荷和微卫星不稳定性）之间的关系。方法从癌症基因组图谱（TCGA）数据库中获取泛癌组织及相应正常组织中TBX19表达水平，比较不同WHO分级和TNM分期泛癌组织中TBX19表达水平，使用Cox回归分析TBX1

2、9表达水平与肿瘤患者预后的关系。基于肿瘤免疫估算数据库（TIMER2）数据，采用Pearson法分析TBX19表达水平与免疫细胞浸润丰度的相关性；在Sanger Box 网站中利用TCGA数据库采用Pearson方法分析TBX19表达水平与免疫评分、肿瘤突变负荷和微卫星不稳定性的相关性；基于临床生信之家数据库数据，采用Spearman法分析TBX19表达水平与免疫检查点基因的相关性。结果在膀胱尿路上皮癌、胆管癌、结肠癌（COAD）、结直肠癌（COADREAD）、食管癌、头颈鳞状细胞癌、肾透明细胞癌、肾乳头状细胞癌、混合肾癌、肝细胞癌（LIHC）、肺腺癌、肺鳞癌、嗜铬细胞瘤和副神经节瘤、直肠腺癌

3、、胃癌、胃和食管癌癌组织中TBX19高表达（P均0.05），在乳腺浸润癌、肾嫌色细胞癌、前列腺癌、子宫内膜癌癌组织中TBX19低表达（P均0.05）。不同WHO分级以及TNM分期的COAD、COADREAD癌组织中TBX19表达差异有统计学意义（P均0.05）。与TBX19低表达者比较，LIHC癌组织 TBX19高表达者的总体生存期、疾病特异性生存期、无疾病间隔期和无进展间隔期短（P均0.05）。在COAD、KIRC、LIHC等多种癌组织中，TBX19的表达与免疫细胞浸润、免疫检查点基因、肿瘤突变负荷、微卫星不稳定性密切相关（P均0.05）。结论泛癌组织中TBX19表达水平以升高为主，TBX1

4、9高表达者预后差；癌组织中TBX19高表达与肿瘤免疫微环境有关，在多种肿瘤中免疫浸润水平升高、肿瘤突变负荷增大、微卫星不稳定性增加。关键词：T盒转录因子19；泛癌分析；肿瘤免疫微环境；免疫浸润细胞；肿瘤突变负荷；微卫星不稳定性doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2023.27.009 中图分类号：R730.2 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2023）27-0047-07Correlations of TBX19 gene in pan-cancer tissues with prognosis and tumor immune microenvironme

5、ntHE Mengting1，LIU Hongjin，REN Hongsheng1 The Second Clinical Medical School，Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Jinan 250001，ChinaAbstract：Objective To analyze the relationships of T-box transcription factor 19（TBX19）expression levels in pan-cancer tissues with patients prognosis an

6、d the tumor immune microenvironment（immune cell infiltration，immune checkpoint genes，tumor mutation burden，and microsatellite instability）based on database data.Methods TBX19 expression levels in the pan-cancer tissues and corresponding normal tissues were obtained from The Cancer Genome Atlas（TCGA）

7、database，and the TBX19 expression levels were compared in the pan-cancer tissues of patients with different WHO grades and TNM stages.Using Cox regression to analyze the relationship between TBX19 expression levels and the prognosis of tumor patients.The correlation between TBX19 expression levels a

8、nd the abundance of immune cell infiltration was analyzed by Pearson method based on data from the Tumor Immune Estimation Resource（TIMER2）.Correlations of TBX19 expression levels with immune scores，tumor mutation burden and microsatellite instability were analyzed by Pearson method using TCGA datab

9、ase in the Sanger Box website.Based on the Clinical Biosense House database data，the correlations between TBX19 expression levels and immune checkpoint genes were analyzed by the Spearman method.Results TBX19 was highly expressed in bladder urothelial carcinoma，cholangiocarcinoma，colon adenocarcinom

10、a（CO基金项目：齐鲁卫生与健康领军人才资助项目（2021.01.01-2025.12.31）。通信作者：任宏生（E-mail：hongsheng-）基础研究 开放科学（资源服务）标识码（OSID）47山东医药2023 年第 63 卷第 27 期AD），colorectal carcinoma（COADREAD），esophageal carcinoma，head and neck squamous cell carcinoma，renal clear cell carcinoma，renal papillary cell carcinoma，pan-kidney cohort，hepatoc

11、ellular carcinoma（LIHC），lung adenocarcinoma，lung squamous cell carcinoma，pheochromocytoma and paraganglioma，rectum adenocarcinoma，gastric carcinoma，and stomach and esophageal carcinoma tissues（all P0.05），and was low expressed in breast invasive carcinoma，kidney chromophobe cell tumor，prostate adenoc

12、arcinoma，and endometrial carcinoma tissues（all P0.05）.There were statistically significant differences in the TBX19 expression in COAD and COADREAD cancer tissues with different WHO grades as well as different TNM stages（all P0.05）.Compared the tissues with low TBX19 expression，those with high TBX19

13、 expression in LIHC cancer tissues had shorter overall survival，disease-specific survival，disease-free interval，and progression-free interval（all P0.05）.In the COAD，KIRC，LIHC and other cancer tissues，TBX19 expression was closely associated with immune cell infiltration，immune checkpoint genes，tumor

14、mutation burden，and microsatellite instability（all P0.05）.Conclusions TBX19 expression levels in the pan-cancer tissues are predominantly elevated，and those with high TBX19 expression have poorer prognosis.High TBX19 expression in cancer tissues is associated with the tumor immune microenvironment，i

15、ncluding elevated levels of immune infiltration，increased tumor mutation burden，and increased microsatellite instability in diverse tumors.Key words：T-box transcription factor 19；pan-cancer analysis；tumor immune microenvironment；immune infiltrating cells；tumor mutation burden；microsatellite instabil

16、ity癌症危害全球人类健康，是导致死亡的首要原因，也是影响生活质量的主要障碍1。免疫靶向治疗为癌症新的治疗方法，疗效好、不良作用少2。肿瘤免疫微环境（TIME）主要是肿瘤中的免疫成分，包括先天性免疫细胞、适应性免疫细胞、细胞外免疫因子和细胞的表面分子等，与肿瘤的发展、复发和转移密切相关3，不仅能预测肿瘤患者的预后，也能预测肿瘤免疫治疗效果。免疫浸润细胞与肿瘤之间的相互作用可以影响肿瘤的进展。肿瘤突变负荷（TMB）和微卫星不稳定性（MSI）高的肿瘤对免疫治疗更加敏感，疗效也更佳4-5。因此寻找与TIME相关的肿瘤生物标志物对于肿瘤的预后及治疗具有重要意义。TBX 基因家族包括 T、Tbx1、Tb

17、x2、Tbx6和 Tbr1 5个亚家族，主要参与胚胎和器官发育。研究6表明，TBX基因家族中基因的失调参与了癌症的发生、发展和转移。作为 T-box转录因子基因家族的成员之一，T-box 转录因子 19（TBX19）主要在垂体和腹侧间脑表达7，其突变可造成促肾上腺皮质激素缺乏、肾上腺功能不全8。研究9表明，TBX19 参与无功能垂体腺瘤（NFPA）的复发，靶向 TBX19 治疗可能会阻止 NFPA 的再生。NIU 等10认为在结直肠癌（COADREAD）和肝细胞癌（LIHC）中，TBX19 可作为致癌基因促进肿瘤的发展。泛癌分析即利用数据库数据实现跨肿瘤类型的综合分析，旨在确定特定基因在不同癌

18、症类型之间表观和机制的相似性和差异性。近年，随着癌症基因组图谱（TCGA）等公共数据库的发展和一些在线数据库的建立，涌现了大量可用于肿瘤分析的数据以及整合数据的工具，为泛癌分析提供了支持11。虽有文献10报道TBX19在癌症中发挥重要作用，但其在泛癌中的预后价值及其与肿瘤免疫微环境的关系仍有待探讨。本研究利用数据库数据对TBX19与肿瘤预后及肿瘤免疫微环境之间的关系进行了泛癌分析，观察了TBX19在不同肿瘤中的表达，分析了其与临床病理特征和预后的关系，以预测TBX19是否可作为肿瘤预后的潜在生物标志物；并探讨了 TBX19 与免疫浸润、免疫检查点、TMB以及MSI之间的关系，为TBX19在肿瘤

19、免疫方向的研究提供新的线索。1 材料与方法 1.1 数据及其来源UCSC 数据库（http：/ 499例癌组织样本和10 535例正常组织样本。1.2癌组织中 TBX19表达与患者临床病理特征、预后关系的泛癌分析使用Sanger box数据分析平台（http：/ TBX19 相关基因富集分析通过STRING网站（http：/string-db.org/）获得50个已实验验证可用于分析的TBX19结合蛋白。设置基因名称为“TBX19”，生物名称为“Homo sapiens”，主要参 数 为：Minimum required interaction score“Low confidence（0.1

20、50）”，Meaning of network edges “evidence”，Max number of interactors to show “no more 48山东医药2023 年第 63 卷第 27 期than 50 inter-actors”和Active interaction sources experiments。使 用 GEPIA2（http：/gepia2.cancer- Gene Detection”模 块，基 于TCGA 中所有癌组织和癌旁组织的数据，获得前100个与 TBX19 相关的靶向基因。利用韦恩网站（http：/b.es/tools/venny/）对 T

21、BX19结合蛋白和TBX19 相关的靶向基因进行交叉分析，以去除重复基因。使用 Sanger Box在线网站的“GO、KEGG 富集分析模块”，联合 TBX19 结合蛋白和TBX19 相关的靶向基因进行 GO 和 KEGG 路径分析。显著富集参数设置为错误发现率（FDR）和校正P0.05。1.4泛癌组织中TBX19表达与肿瘤免疫微环境关系分析1.4.1癌组织中TBX19表达与免疫细胞浸润的相关性分析使用TIMER2.0网站（http：/timer.cistrome.org）分析TBX19表达与免疫细胞浸润的相关性，在“Immune”模块，设置基因为“TBX19”，在“Immune Infilt

22、rates”处选择“调节性T细胞（Treg）”、“肿瘤相关成纤维细胞（CAF）”，利用网站中的 QUANTISEQ、CIBERSORT、MCPCOUNTER、XCELL等方法进行评估。1.4.2癌组织中TBX19表达与免疫检查点基因的相关性分析利用临床生信之家（https/ 据 库 的“泛 癌 模块”，选择“免疫检查点”，输入基因“TBX19”，分析TBX19表达与癌组织免疫检查点基因的相关性。1.4.3癌组织中 TBX19 表达与免疫评分、TMB、MSI 的关系分析使用 Sanger box 数据分析平台（http：/ Estimate”、“基因组异质性与基因表达”，设置基因名称为“TBX1

23、9”，选择数据参数变换为“log2（x+0.001）”，分析 TBX19表达与癌组织免疫评分、TMB 以及 MSI 之间的相关性。1.5统计学方法采用 R 软件（3.6.4版本）进行统计分析。采用非配对t检验评估TBX19在正常组织和癌组织中的表达；使用 Log rank 检验评估TBX19表达与肿瘤患者生存预后的关系；使用Pearson 相关性分析泛癌组织中 TBX19 与免疫细胞浸润、免疫评分、TMB 以及 MSI 之间的关系；TBX19表达与临床病理特征分析，两组样本之间的差异使用非配对t检验，多组样本间的差异使用方差分析，进一步两两比较采用 LSD-t 检验。采用 Spearman 相

24、关性检验分析泛癌组织中 TBX19 表达与免疫检查点基因的相关性。以 P0.05 为差异有统计学意义。2 结果 2.1癌组织中TBX19表达与患者预后的关系与正常组织相比，TBX19在膀胱尿路上皮癌（BLCA）、胆管癌（CHOL）、结肠癌（COAD）、COADREAD、食管癌（ESCA）、头颈鳞状细胞癌（HNSC）、肾透明细胞癌（KIRC）、肾乳头状细胞癌（KIRP）、混合肾癌（KIPAN）、LIHC、肺腺癌（LUAD）、肺鳞癌（LUSC）、嗜 铬 细 胞 瘤 和 副 神 经 节 瘤（PCPG）、直 肠 腺 癌（READ）、胃癌（STAD）、胃和食管癌（STES）等16种癌组织中高表达，在乳腺

25、浸润癌（BRCA）、肾嫌色细胞 癌（KICH）、前 列 腺 癌（PRAD）、子 宫 内 膜 癌（UCEC）等4种癌组织中低表达，见图1。TBX19 在 BRCA、COAD、COADREAD、KICH、KIRC、KIPAN、甲状腺癌（THCA）的不同 WHO 分级癌组织中差异性表达，见图 2；在 COAD、COADREAD、KIRC、KIPAN、READ、LUAD、PRAD、STAD的不同 T 分期癌组织中差异性表达，见图 3；在BRCA、COAD、COADREAD、HNSC、PRAD、STES、THCA的不同淋巴转移癌组织中差异性表达，见图4；在肾上腺皮质癌（ACC）、COAD、COADREA

26、D、肿瘤组织癌旁组织图1TCGA数据库中癌组织和癌旁组织TBX19的表达水平49山东医药2023 年第 63 卷第 27 期KIRC、KIPAN、皮肤黑色素瘤（SKCM）的不同远处转移癌组织中差异性表达，见图5。总体生存期（OS）结果显示，在ACC HR=1.78，95%CI（1.13，2.81），P=0.01、COADHR=1.46，95%CI（1.00，2.13），P=0.04、COADREADHR=1.51，95%CI（1.07，2.13），P=0.02、胶 质 瘤（GBMLGG）HR=2.13，95%CI（1.83，2.49），P 0.001、KICHHR=3.28，95%CI（1.2

27、9，8.31），P=0.01、KIRCHR=1.34，95%CI（1.12，1.61），P 0.01、KIPANHR=1.42，95%CI（1.25，1.60），P 0.001、脑低级别胶质瘤（LGG）HR=1.92，95%CI（1.54，2.40），P 0.001、LIHC HR=1.47，95%CI（1.22，1.77），P 0.001、间 皮 瘤（MESO）HR=1.41，95%CI（1.05，1.89），P=0.02、胸 腺 癌（THYM）HR=4.39，95%CI（1.26，15.39），P=0.02、葡萄膜黑色素瘤（UVM）HR=1.72，95%CI（1.13，2.62），P=0.

28、01 癌组织中TBX19高表达的肿瘤患者预后差，SKCM癌组织中TBX19低表达的肿瘤患者预后差HR=0.78，95%CI（0.68，0.91），P0.01。TBX19 与疾病特异性生存期（DSS）关系分析中，ACCHR=1.68，95%CI（1.05，2.69），P=0.03、BRCAHR=1.23，95%CI（1.00，1.50），P=0.04、COADHR=2.22，95%CI（1.30，3.81），P 0.01、COADREADHR=2.34，95%CI（1.41，3.88），P 0.01、GBMLGG HR=2.13，95%CI（1.81，2.52），P 0.001、KIRCHR=1

29、.40，95%CI（1.11，1.77），P 0.01、KICHHR=4.13，95%CI（1.48，11.52），P 0.01、KIPANHR=1.39，95%CI（1.20，1.62），P 0.001、LGGHR=1.91，95%CI（1.50，2.41），P 0.001、LIHCHR=1.46，95%CI（1.16，1.84），P 0.01、MESOHR=1.65，95%CI（1.10，2.48），P=0.02、STADHR=1.30，95%CI（1.01，1.68），P=0.04、UVMHR=1.74，95%CI（1.12，2.70），P=0.01 癌组织中 TBX19高表达的肿瘤患者

30、预后差，分级分级分级分级图2TCGA数据库中TBX19在不同WHO分级（、）的泛癌组织中的表达水平图3TCGA数据库中TBX19在不同T分期（T1、T2、T3、T4）的泛癌组织中的表达水平图4TCGA数据库中TBX19在不同淋巴转移（N0、N1、N2、N3）的泛癌组织中的表达水平图5TCGA数据库中TBX19在不同远处转移（M0、M1）的泛癌组织中的表达水平50山东医药2023 年第 63 卷第 27 期SKCM 癌组织中 TBX19 低表达的肿瘤患者预后差HR=0.77，95%CI（0.66，0.90），P0.001。在TBX19表达与无疾病间隔期（DFI）关系分析中，宫颈 鳞 癌 和 腺

31、癌（CESC）HR=1.90，95%CI（1.12，3.23），P=0.02、LIHC HR=1.29，95%CI（1.08，1.55），P 0.01、子宫肉瘤（UCS）HR=1.82，95%CI（1.00，3.32），P=0.04 癌组织中TBX19高表达的肿瘤患者预后差。在TBX19与无进展间隔期（PFI）关系分析中，BLCA HR=1.20，95%CI（1.01，1.42），P=0.04、COADHR=1.67，95%CI（1.17，2.38），P 0.01、COADREAD HR=1.75，95%CI（1.26，2.42），P0.001、GBMLGG HR=1.91，95%CI（1.6

32、5，2.20），P 0.001、KIRCHR=1.30，95%CI（1.08，1.58），P 0.01、KIPAN HR=1.32，95%CI（1.18，1.49），P 0.001、LGGHR=1.80，95%CI（1.48，2.19），P 0.001、LIHCHR=1.29，95%CI（1.09，1.52），P 0.01、STESHR=1.24，95%CI（1.06，1.45），P 0.01、STADHR=1.30，95%CI（1.05，1.61），P=0.01 癌组织中TBX19高表达的肿瘤患者预后差，SKCM HR=0.84，95%CI（0.74，0.95），P 0.01、胰 腺 癌（P

33、AAD）HR=0.65，95%CI（0.50，0.83），P0.01 癌组织中TBX19低表达的肿瘤患者预后差。2.2TBX19结合蛋白及其相关基因的富集分析结果通过STRING数据库共获得实验已验证的50种TBX19结合蛋白。利用GEPIA2数据库分析得出与TBX19 表达相关的前 100 个基因。韦恩图显示TBX19结合蛋白与TBX19表达相关的前100个基因相交分析无交叉基因。GO 富集分析结果显示，TBX19结合蛋白和TBX19表达相关基因与DNA 合成转录、RNA 代谢的途径有关，如作用于 DNA核酸模板转录、DNA结合转录因子活性的调控、RNA 生物合成过程的调控、转录的调控、RN

34、A聚合酶转录的调控、细胞大分子生物合成过程的调控等。KEGG 通 路 分 析 结 果 显 示，TBX19 结 合 蛋 白 和TBX19表达相关基因与肝细胞癌、前列腺癌、甲状腺癌、子宫内膜癌、结直肠癌等肿瘤有关，另外还与原发性免疫缺陷、癌症中的转录错误调控有关。“Hippo信号通路”、“Wnt 信号通路”等可能参与了 TBX19 对肿瘤发病机制的影响。2.3泛癌组织中TBX19表达与肿瘤免疫微环境的关系2.3.1泛癌组织中TBX19表达与免疫浸润水平的关系基质评分结果显示，COAD、COADREAD、GBMLGG、KIRC、KICH、KIPAN、LGG、LUAD、PRAD、PCPG、READ、T

35、HYM、THCA、睾 丸 生 殖 细 胞 瘤（TGCT）、UVM 癌组织中 TBX19表达与基质评分呈正 相 关（R 分 别 为 0.26、0.27、0.50、0.24、0.48、0.41、0.47、0.14、0.41、0.15、0.28、0.22、0.13、0.41、0.23，P 均0.05），最显著相关的前 3个肿瘤为 GBMLGG、KICH、LGG；STES、UCS 癌 组 织 中TBX19表达与基质评分呈负相关（R分别为-0.16、-0.28，P 均0.05）。免疫评分结果显示，BRCA、COAD、COADREAD、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBC）、GBMLGG、KIRC、KICH、K

36、IPAN、LGG、LUAD、PRAD、UVM 癌组织中 TBX19 表达与免疫评分呈正相关（R分别为0.19、0.14、0.14、0.60、0.52、0.34、0.46、0.44、0.55、0.18、0.38、0.40，P 均0.001），最显著相关的前 3个肿瘤为 DLBC、LGG、GBMLGG；STES、STAD、THYM、UCEC癌组织中TBX19表达与免疫评分呈负相关（R分别为-0.23、-0.14、-0.23、-0.20，P 均0.05）。ESTIMATE 评分结果显示，BRCA、COAD、COADREAD、DLBC、GBMLGG、KIRC、KICH、KIPAN、LGG、LUAD、P

37、RAD、READ、TGCT、UVM 癌组织中 TBX19 基因表达与 ESTIMATE 评分呈正相关（R 分别为 0.13、0.22、0.22、0.46、0.53、0.33、0.49、0.45、0.53、0.17、0.43、0.23、0.28、0.36，P 均0.05），最显著相关的前 3 个肿瘤为LGG、GBMLGG、KICH；STES、STAD、UCEC癌组织中TBX19基因表达与 ESTIMATE 评分呈负相关（R 分别为-0.21、-0.11、-0.16，P均0.05）。COAD组织中 TBX19 表达与 Treg 细胞浸润丰度呈正相关（R=0.156，P0.01），BRCA-LUMA

38、、CESC、COAD、HNSC-HPV（阴性）、LGG、PRAD、READ、TGCT、THCA癌组织中TBX19表达与CAF细胞浸润丰度呈正相关（R分别为 0.29、0.24、0.36、0.25、0.27、0.40、0.34、0.32、0.30，P均0.05）。2.3.2泛癌组织中 TBX19 表达与免疫检查点基因、TMB 和 MSI 的相关性在大部分癌组织中，TBX19 的表达与 8 种免疫检查点抑制基因呈正相关，在 BRCA、DLBC、KIRC、LAML、LGG、LIHC、LUAD、PAAD、PRAD、SKCM、UVM癌组织中，TBX19的表达与表面抗原分化簇 274（CD274）呈正相关

39、（R分别为0.23、0.36、0.11、0.24、0.39、0.21、0.27、0.18、0.35、0.15、0.48，P 均0.05）；在 BRCA、COAD、DLBC、ESCA、GBM、HNSC、KICH、KIRC、KIRP、LAML、LGG、LIHC、LUAD、LUSC、PAAD、PRAD、READ、SKCM、STAD、UVM癌组织中，TBX19的表达与细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA4）呈正相关（R 分别为 0.27、0.13、0.32、0.20、0.21、0.17、51山东医药2023 年第 63 卷第 27 期0.54、0.43、0.19、0.17、0.34、0.40、0.3

40、1、0.11、0.17、0.40、0.25、0.26、0.20、0.55，P 均0.05）；在ACC、BRCA、COAD、HNSC、KICH、LAML、LGG、LIHC、LUAD、PCPG、PRAD、READ、THCA、THYM、UVM癌组织中，TBX19的表达与甲型肝炎病毒细胞受体 2（HAVCR2）呈正相关（R 分别为 0.31、0.08、0.10、0.15、0.33、0.32、0.62、0.39、0.18、0.16、0.37、0.18、0.10、0.27、0.64，P 均0.05）；在 ACC、BRCA、DLBC、GBM、HNSC、KICH、KIRC、KIRP、LGG、LIHC、LUAD

41、、LUSC、卵巢浆液性囊腺癌（OV）、PRAD、READ、肉瘤（SARC）、UVM癌组织中，TBX19的表达与淋巴细胞激活基因 3（LAG3）呈正相关（R分别为0.22、0.22、0.37、0.22、0.12、0.49、0.32、0.25、0.34、0.26、0.17、0.11、0.16、0.43、0.19、0.16、0.44，P均0.05）；在BRCA、DLBC、GBM、HNSC、KICH、KIRC、KIRP、LGG、LIHC、LUAD、MESO、PRAD、THCA、UVM癌组织中，TBX19的表达与程序性细胞死亡 1 基因（PDCD1）呈正相关（R 分别为0.25、0.46、0.22、0.

42、12、0.41、0.32、0.27、0.41、0.37、0.19、0.28、0.42、0.14、0.52，P 均0.05）；在BRCA、COAD、DLBC、KICH、KIRC、LAML、LGG、LIHC、LUAD、PCPG、PRAD、READ、SKCM、UVM 癌组织中，TBX19表达与程序性细胞死亡蛋白1配体2（PDCD1LG2）呈正相关（R分别为0.31、0.11、0.38、0.57、0.18、0.18、0.60、0.14、0.14、0.19、0.45、0.18、0.14、0.44，P 均0.05）；在 CESC、COAD、ESCA、GBM、HNSC、KIRP、LAML、LGG、LUAD、

43、LUSC、OV、PAAD、PCPG、PRAD、READ、THCA、THYM、UCS癌组织中，TBX19的表达与唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素-15（SIGLEC15）呈正相关（R 分别为0.14、0.13、0.17、0.21、0.26、0.19、0.22、0.20、0.18、0.14、0.15、0.22、0.16、0.40、0.17、0.28、0.26、0.33，P 均0.05）；在 BRCA、COAD、DLBC、GBM、HNSC、KICH、KIRC、KIRP、LGG、LIHC、LUAD、PRAD、READ、SKCM、STAD、THYM、UVM 癌组织中，TBX19的表达与T细胞免疫球蛋白ITI

44、M结构域（TIGIT）呈正相关（R分别为 0.25、0.11、0.37、0.23、0.13、0.49、0.32、0.13、0.09、0.29、0.25、0.40、0.23、0.11、0.14、0.19、0.51，P均0.05）。在UCEC 癌组织中，TBX19 表达与 CTLA4、PDCD1、TIGIT呈负相关（R分别为0.13、0.13、0.09，P均 0.05）；在 THYM 癌 组 织 中，TBX19 表 达 与PDCD1 呈负相关（R 为0.18，P0.05）；在 THCA、LUSC 癌 组 织 中 TBX19 表 达 与 CD274（R 分 别 为-0.11、-0.10，P 均0.0

45、5）、PDCD1LG2（R 分别为-0.09、-0.15，P 均0.05）呈负相关；在 MESO 癌组织中，TBX19 表达与 CD274 呈负相关（R=-0.2，P0.05）；在 KIRP 癌组织中，TBX19 表达与 CD274、HAVCR2 呈负相关（R 分别为-0.24、-0.27，P 均0.05）；在 STAD、BRCA 癌组织中，TBX19 表达与SIGLEC15 呈负相关（R 分别为-0.13、-0.19，P 均0.05）。ACC、GBMLGG、KIRP、KIPAN、KIRC、OV、PCPG、THYM 癌组织中 TBX19 与 TMB 呈正相关（R分别为0.34、0.12、0.1

46、2、0.16、0.13、0.12、0.23、0.31，P 均0.05）；STES、UCEC 癌组织中 TBX19 与TMB呈负相关（R分别为-0.09、-0.19，P均0.05）。BRCA、CESC、LUAD、LUSC、PCPG、THYM、THCA 癌组织中，TBX19与MSI正相关（R分别为0.13、0.13、0.14、0.14、0.17、0.27、0.12，P 均0.05）；DLBC、GBMLGG、KIPAN、STES、UCEC癌组织中，TBX19与MSI 负相关（R 分别为-0.46、-0.16、-0.29、-0.11、-0.21，P均0.05）。3 讨论 最近研究9-11报道揭示了TB

47、X19与常见病之间关系，特别是癌症。既往研究12表明，TBX19 在COADREAD 中高表达，与患者预后不良有一定联系，并且TBX19表达上调与患者淋巴结转移密切相关。还有研究 13 发现，TBX19在转移性LIHC组织中的表达高于原发性LIHC组织和癌旁非肿瘤组织，并且与肿瘤分化差、TNM分期高呈正相关，是肝细胞癌患者复发与生存的独立预测因子。本研究初步预测了TBX19在多种癌组织中的表达，与肿瘤分级、分期以及患者预后之间的关系，发现TBX19在大部分癌组织中高表达并且与患者预后不良有关，这与其他学者的研究结果基本一致。此外，TBX19的表达与肿瘤的分级和分期密切相关，而且在 COAD、C

48、OADREAD 中，TBX19 的表达水平随着肿瘤的WHO分级以及TNM分期的升高而逐渐升高，表明TBX19高表达可能加速肿瘤的进展。以上研究结果提示TBX19可以作为一些肿瘤预后的生物标志物。但TBX19在不同类型癌组织中的表达水平存在差异，可能反映其不同的生物学功能。为确定 TBX19 在泛癌中的潜在分子机制，我们对 TBX19 相关基因进行了 GO 和 KEGG 通路富集分析。结果显示 TBX19 主要与 LIHC、PRAD、COADREAD等肿瘤有关，Hppio和Wnt通路为主要富集通路。表明 TBX19与肿瘤密切相关，可能通过多途径调控肿瘤的发生发展。为了阐明TBX19与免疫浸润的关

49、系，我们利用R 软 件 包 中 的 ESTIMATE 方 法 评 估 了 TCGA 中TBX19表达与免疫评分的关系，结果显示在COAD、COADREAD等12种肿瘤中，TBX19的表达与免疫细52山东医药2023 年第 63 卷第 27 期胞浸润水平呈正相关，而在 STES、STAD、THYM、UCEC中，TBX19的表达与免疫细胞浸润水平呈负相关，表明在大多数肿瘤中，TBX19的表达水平与高免疫细胞浸润相关。在COAD中，TBX19表达与Treg所占百分比呈正相关，在 COAD、PRAD 等肿瘤中，TBX19表达与CAF细胞所占百分比呈正相关，提示TBX19高表达可能通过募集更多 Treg

50、和 CAF 细胞发挥促进肿瘤进展的作用。值得注意的是，在COAD中，我们发现 TBX19表达水平与免疫评分以及Treg、CAF细胞的免疫浸润水平均呈正相关，这可能是TBX19成为COAD预后危险因素的原因之一。本研究还分析了 TBX19表达与免疫检查点相关基因、TMB、MSI之间的相关性。免疫检查点是一些抑制机体免疫反应、控制效应细胞过度激活、避免免疫病理损伤的共抑制分子14，通过阻断免疫检查点的途径可以实现较明显的抗肿瘤效果15。本研究结果显示，在 PRAD、LUAD、LGG 中，TBX19表达与PDCD1、CD274、CTLA4、HAVCR2、LAG3、PDCD1LG2、SIGLEC15、