放射治疗引起的心脏微血管损伤作用机制研究进展.pdf

1、综 述放射治疗引起的心脏微血管损伤作用机制研究进展*夏梦佳 综述,刘 赛,朱海涛,曹雄锋 审校(江苏大学附属医院影像科,江苏 镇江 2 1 2 0 0 1)摘 要 心脏微血管损伤是胸部肿瘤放射治疗(放疗)的严重并发症之一,也是导致继发性心肌病、冠状动脉相关疾病、心脏传导系统异常和心包疾病等放射性心脏毒性(R I C T)的病理基础。明确放疗引起的心脏微血管损伤机制对R I C T的早期预防和精准化诊疗决策的制定有重大意义。该文从放疗引起的心脏微血管损伤形式、机制及其与R I C T相关性等方面进行了综述,旨在为R I C T的预防与监测提供新参考依据。关键词 微血管损伤;放射治疗;放射性心脏毒

2、性;综述D O I:1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 0 0 9-5 5 1 9.2 0 2 3.1 9.0 1 8中图法分类号:R 5 4 3文章编号:1 0 0 9-5 5 1 9(2 0 2 3)1 9-3 3 2 0-0 5文献标识码:AR e s e a r c h p r o g r e s s o n t h e m e c h a n i s m o f c a r d i a c m i c r o v a s c u l a r i n j u r y i n d u c e d b y r a d i a t i o n t h e r a p y*X I

3、A M e n g j i a,L I U S a i,ZHU H a i t a o,C A O X i o n g f e n g(D e p a r t m e n t o f I m a g e,A f f i l i a t e d H o s p i t a l o f J i a n g s u U n i v e r s i t y,Z h e n j i a n g,J i a n g s u 2 1 2 0 0 1,C h i n a)A b s t r a c t C a r d i a c m i c r o v a s c u l a r i n j u r y i

4、s o n e o f t h e s e r i o u s c o m p l i c a t i o n s o f r a d i a t i o n t h e r a p y(r a d i o-t h e r a p y)f o r c h e s t t u m o r s,a n d i t i s a l s o t h e p a t h o l o g i c a l b a s i s f o r r a d i a t i o n-i n d u c e d c a r d i o t o x i c i t y(R I C T)s u c h a s s e c

5、o n d a r y c a r d i o m y o p a t h y,c o r o n a r y a r t e r y r e l a t e d d i s e a s e s,c a r d i a c c o n d u c t i o n s y s t e m a b n o r m a l i t i e s,a n d p e r i c a r d i a l d i s e a s e s.C l a r i f y i n g t h e m e c h a n i s m o f c a r d i a c m i c r o v a s c u l a

6、r i n j u r y c a u s e d b y r a d i o t h e r a p y i s o f g r e a t s i g n i f i c a n c e f o r t h e e a r l y p r e v e n t i o n a n d t h e f o r m u l a t i o n o f p r e c i s e d i a g n o s i s a n d t r e a t m e n t d e c i s i o n s o f R I C T.T h e a r t i c l e r e v i e w s t h

7、e f o r m s,m e c h a n i s m s,a n d c o r r e l a t i o n w i t h R I C T o f c a r d i a c m i c r o v a s c u l a r i n j u r y c a u s e d b y r a d i o t h e r a p y,a i m i n g t o p r o v i d e n e w r e f e r e n c e f o r t h e p r e v e n t i o n a n d m o n i t o r i n g o f R I C T.K e

8、y w o r d s M i c r o v a s c u l a r i n j u r y;R a d i a t i o n t h e r a p y;R a d i a t i o n-i n d u c e d c a r d i o t o x i c i t y;R e v i e w 美国癌症协会统计报告显示,2 0 2 3年美国胸部恶性肿瘤,如肺癌、乳腺癌和食管癌,新发病例数预计达5 6万例,新增死亡病例数预计达1 9万例,占所有肿瘤发病率和死亡率之首1。因此,胸部恶性肿瘤仍是严重影响人类健康的公 共问题。放射治 疗(放疗)是5 0%以上胸部恶性肿瘤患者的一线治疗手段2

9、。尽管放疗有效地降低了肿瘤负荷,但其不可避免地损伤了邻近正常组织,严重降低了患者5年生存率和生活质量。放射性心脏毒性(R I C T)包括心包疾病、心肌病、冠状动脉相关疾病等。近年来,R I C T发生率及相关死亡率持续升高,已经引起全球的广泛关注3-4。然而,R I C T的发病机制及病理生理基础仍不是十分明确。放疗引起的心脏微血管损伤 被认为是 促进R I C T发生发展的关键因素之一5-6。因此,本文主要对放疗引起的心脏微血管损伤发病机理、诊断监测及预防研究进行系统回顾,旨在为R I C T临床个性化诊疗策略的制定提供参考依据。1 放疗引起的心脏微血管损伤与放疗相关心脏毒性 心脏微血管是

10、血液与心脏组织进行物质交换的主要场所,为心脏组织结构提供氧气和各种营养物质。心脏微血管仅由单层内皮细胞组成,对辐射极为敏感7。放疗对心脏微血管损伤呈时间和剂量依赖性。研究显示,心脏微血管密度在放疗后4 0周会显著降低8,进而可能出现心脏组织缺血和缺氧,导致R I C T的发生和发展。放疗引起的心脏微血管损伤具有时间节律性,上午6:0 0-1 2:0 0时心肌组织和内皮更易受到辐射损伤,损伤后可导致心肌缺血、急性心肌梗死等心血管不良事件,其原因可能是该时间段内0233现代医药卫生2 0 2 3年1 0月第3 9卷第1 9期 J M o d M e d H e a l t h,O c t o b

11、e r 2 0 2 3,V o l.3 9,N o.1 9*基金项目:国家自然科学基金项目(8 2 0 7 1 9 8 4);江苏大学大学生创新创业训练计划项目(2 0 2 2 1 0 2 9 9 1 2 2 0 X)。通信作者,E-m a i l:c a o x i o n g f e n g 5 1 21 6 3.c o m。交感神经兴奋性增强使心肌需氧量增加及缩/舒血管物质 内皮素-1/一氧化氮(NO)比例升高,从而导致心肌供血不足9-1 0。此外,该时间段内血小板聚集、纤维蛋白原和纤溶酶原激活物抑制剂-1水平增加,可导致血液黏滞度增加,继而引起血流阻力升高,进一步加重心肌缺血1 1。此

12、外,D AKU P等1 2研究发现,昼夜节律紊乱的小鼠更易发生R I C T。因此,选择合理的放 疗 时 间,并 维 持 正 常 的 昼 夜 节 律 可 能 会 延 缓R I C T的发生。与放疗引起的心脏微血管损伤相关心脏疾病主要包括以下类型:(1)心包疾病。急性渗出性心包炎被认为是最早、最常见的R I C T,其发生机制与微血管内皮细胞损伤和淋巴管狭窄闭塞相关1 3-1 4。(2)心肌病。放射性损伤相关心肌病主要表现为心肌纤维化,后者具有发病隐匿、病程不可逆等特点1 4。辐射通过损伤微血管内皮引发抗纤溶-凝血级联反应,导致血液凝固和微血管闭塞,并通过促进炎症细胞的募集和增殖激活成纤维细胞为

13、肌成纤维细胞,促进心肌纤维化5。除此以外,微血管损伤还可通过上调缺氧诱导因子-1 表达,刺激各种促纤维化介质生成1 5。(3)冠状动脉相关疾病。放射性冠状动脉相关疾病常见于胸部放疗后长期生存患者。在放疗数月后即可出现活性氧(R O S)介导的冠状动脉微血管损伤,表现为亚临床的冠状动脉血流储备减少;在放疗数年甚至数十年之后可出现冠状动脉大血管和微血管纤维化,导致管腔进行性狭窄,表现为相应动脉供血区域血流减少,二者相互作用并最终导致心肌缺血1 6-1 7。(4)心脏传导系统异常。放射性心脏传导系统异常主要表现为房室传导阻滞、房室结节律性心动过缓和病态窦房结综合 征等,其中7 0%可在放 疗 结 束

14、 半 年 后 恢复1 8。微血管的辐射损伤可通过引起心肌细胞传导异常或破坏窦房结、房室结等关键结构,导致心脏传导系统异常1 5。2 放疗引起的心脏微血管损伤形式及机制2.1 放疗引起的心脏微血管损伤形式 血管放疗损伤往往是由于内皮细胞在辐射后处于过度氧化应激状态,最终发生衰老、凋亡、坏死和铁死亡等。其中,心脏微血管内皮细胞放疗损伤主要表现为衰老和凋亡。射线可呈能量依赖性地直接对内皮细胞D NA造成破坏,也可通过电离胞内水分子产生R O S间接损伤D NA,后者被认为是放疗引起微血管损伤的主要原因1 9。D NA损伤后可激活p 5 3-p 2 1信号通路,导致内皮细胞发生G 1期阻滞,修复损伤的

15、D NA2 0-2 1。若修复不当则会导致内皮细胞衰老或凋亡2 2。此外,辐射诱导内皮细胞、心肌细胞、成纤维细胞等发生衰老后,可通过旁分泌衰老相关分泌表型或细胞间直接通讯诱导微血管内皮细胞发生衰老2 3。2.2 放疗引起的心脏微血管损伤机制 放疗损伤内皮细胞主要依赖于胞内过度生成的R O S2 4。若不能及时清除过量的R O S,将导致D NA损伤、炎性反应、NO生物利用度降低和细胞器功能障碍等一系列不良后果。2.2.1 R O S诱导内皮细胞炎性反应 一般认为,大于2 G y的辐射具有促炎作用2 5,其机制可能为:R O S通过激活肿瘤坏死因子和白介素(I L)-1等上游刺激物激活核因子-B

16、(N F-B),而后者又可通过促进环氧合酶-2和5-乳过氧化物酶的表达促进R O S生成,二者形成了一个正反馈通路2 4。此外,D NA损伤和损伤相关分子模式的释放也可能在N F-B的激活中发挥一定作用2 5。激活的N F-B可促进黏附分子e-选择素、p-选择素、细胞间黏附分子(I C AM)-1、血管细胞黏附分子(V C AM)-1、血小板内皮细胞黏附分子-1等 和细胞因子(I L-6、I L-8等)分泌增加,并促进血栓形成标志物上调1 3,2 4。黏附分子的增加可促进白细胞与内皮细胞黏附,后者是形成动脉粥样硬化病变的关键1 5,2 5。促炎细胞因子的增加不仅可以介导炎性反应,也可以促进内皮

17、细胞和成纤维细胞增殖,导致胶原沉积增加和血管壁增厚及管腔狭窄,使心肌缺血进一步加剧1 4。小于2 G y的 辐 射 具 有 一 定 的 抗 炎 作 用2 5。E C K E R T等2 6研究发现,0.10.5 G y的辐射对诱导抗炎作用最为有效,并推测其可能与低剂量辐射诱导的炎症刺激了内皮细胞中抗氧化因子mR NA表达,继而降低R O S水平、黏附分子(e-选择素、I C AM-1和V C AM-1)水平,并与随后的白细胞与内皮细胞黏附有关。然而,单次低剂量放疗虽然减少了正常组织的损伤,但也同样降低了对肿瘤的杀伤效果,不利于疾病控制。因此,临床需要慎重选择合适的放疗剂量,在最大限度抑制肿瘤的

18、同时,减少对正常组织的损伤。2.2.2 R O S降低NO生物利用度 A Z I MZ A D EH等2 7研究发现,R O S可通过降低NO生物利用度而造成微血管内皮细胞损伤,其机制可能为:(1)NO清除增加。内皮细胞暴露于辐射后,NO迅速与超氧自由基结合,形成具有血管毒性的过氧亚硝酸盐2 5。过氧亚硝酸盐可使蛋白质酪氨酸残基亚硝基化并损害内皮细胞蛋白质功能,从而影响微血管网络的结构和功能2 2。(2)NO生成减少。辐射导致的氧化应激通1233现代医药卫生2 0 2 3年1 0月第3 9卷第1 9期 J M o d M e d H e a l t h,O c t o b e r 2 0 2

19、3,V o l.3 9,N o.1 9过降低四氢生物嘌呤水平使内皮型一氧化氮合酶(e NO S)发生解偶联,解偶联的结果是e NO S不再生成NO,而是生成e NO S依赖的超氧化物,从而放大了氧化应激2 5。NO是体内强大的血管舒张因子,其生物利用度降低将导致微血管内皮舒张功能障碍,而内皮损伤后激活的凝血级联反应和血管收缩会进一步加重血栓形成,使组织缺氧加剧,并最终促进心血管疾病的发生发展1 3。2.2.3 R O S引起细胞器功能障碍 R O S可通过引起线 粒 体 功 能 障 碍 造 成 微 血 管 内 皮 细 胞 损 伤。B A S E L E T等2 8研究发现,辐射可通过损伤冠状动

20、脉内皮细胞的线粒体D NA而导致线粒体功能障碍,从而使细胞难以应对氧化应激而发生凋亡。由于微血管内皮 细 胞 线 粒 体D NA既 无 组 蛋 白 保 护 又 缺 乏D NA损伤修复系统,极易遭受过量R O S的不可逆破坏,导致线粒体膜电位降低和线粒体电子传递链功能障碍,进而产生更多胞内R O S,形成恶性循环1 9,2 4。R O S也可通过促进内质网钙池中的C a2+释放,引起线粒体钙超载,导致氧化应激和线粒体通透性转换孔开放,并最终导致细胞凋亡1 4,2 9。除此以外,辐射损伤的线粒体还可能引起邻近线粒体发生旁观者效应,使损伤进一步加剧1 4。3 放疗引起的心脏微血管损伤的防护和监测 放

21、疗过程中预防不良心血管事件和监测放疗后心血管安全性是减少胸部肿瘤患者治疗相关心血管源性死亡的关键。尽管三维适形放疗、调强适形放疗和立体定向放疗等技术的发展显著提高了放疗的靶向性,且大幅降低了邻近正常组织接受的照射剂量,但仍然无法避免R I C T的发生发展。目前,R I C T相关机制的研究尚处于起步阶段,其针对性预防措施仍需要进一步探索。早期诊断对治疗方案的调整十分关键,因此选择具有较高灵敏度和特异度的监测手段尤为重要。3.1 潜在防护措施 L I等2 9研究发现,组氨酸三联体核苷酸结合蛋白2(H I NT 2)过表达可通过抑制线粒体钙单向转运体来抑制C a2+流入,继而维持线粒体功能,并抑

22、制线粒体依赖的细胞凋亡。此外,H I NT 2过表达可通过抑制I C AM-1和V C AM-1以抑制无菌炎症。尽管该研究是在缺血再灌注损伤背景下进行的,但由于辐射通过促进内质网中C a2+释放而导致钙超载,故推测H I NT 2在辐射损伤背景下同样可以挽救损伤的内皮细胞。R AMA D AN等3 0研究发现,C x 4 3半通道阻滞剂T AT-G a p 1 9可以通过显著降低辐射导致的内皮细胞氧化应激和炎性反应来减轻内皮细胞损伤和抑制过早衰老。半通道是实现旁观者效应的关键因素之一,其不可控制的开放可导致细胞内C a2+水平增加、细胞内三磷酸腺苷耗竭并促进R O S进入细胞3 1。提示阻断半

23、通道对保护邻近组织免受辐射损害有一定效果。3.2 监测手段 R I C T的监测手段主要包括心脏生物标志物 利钠肽和心肌肌钙蛋白(c T n)和影像学检查(超声心动图和磁共振成像),有心律失常风险的患者也可选择进行心电图监测3 2。利钠肽包括B型利钠肽和氨基末端B型利钠肽前体,其可以无创地反映心室充盈压和左室舒张末压3 3。c T n包括c T n T和c T n I,是心脏的结构性蛋白,对心脏损害具有高度灵敏性和特异性。除利钠肽和c T n外,心肌酶及部分炎性因子和新的心脏生物标志物(如髓过氧化物酶、半乳糖凝集素-3和M i c r o R-NA等)也可在R I C T的监测中发挥一定作用3

24、 4。对于无症状R I C T患者,经胸超声心动图包括三维左室射血分数和整体纵向应变(G L S),是评估心功能不全的首选方法;对于左室射血分数偏低患者,采用G L S确定是否存在无症状心肌损害尤为重要3 2。当经胸超声心动图图像质量不佳时,可考虑添加造影剂或使用磁共振成像等方法来监测左心室大小和功能3 5。多门电路探测扫描和单光子发射计算机断层扫描等方法一般不作为心脏的一线成像手段3 5。4 小结与展望 尽管放疗技术的进步显著降低了心脏辐射剂量,但放疗后心血管不良反应仍严重影响着胸部恶性肿瘤患者生存质量。由于R I C T潜伏期长,临床上亟需制定出早期诊断和有效防治的策略。由于心脏组织微血管

25、网络丰富且对辐射耐受性较差,微血管损伤在R I C T发生发展中发挥重要作用,探究其损伤机制或许可以成为R I C T防治的一个重要突破口。目前对于放疗引起的心脏微血管损伤机制的研究大多基于动物实验,临床数据的获取应是未来研究的主要方向。目前的研究多集中于氧化应激、D NA损伤、线粒体功能障碍、炎性反应,而表观遗传调控、蛋白翻译后修饰和代谢产物变化等同样值得深入研究。此外,低剂量辐射的长期效应也应成为未来研究重点。参考文献1S I E G E L R L,M I L L E R K D,WAG L E N S,e t a l.C a n c e r s t a t i s t i c s,2

26、0 2 3J.C A C a n c e r J C l i n,2 0 2 3,7 3(1):1 7-4 8.2M I T CHE L L J D,C EH I C D A,MO R G I A M,e t 2233现代医药卫生2 0 2 3年1 0月第3 9卷第1 9期 J M o d M e d H e a l t h,O c t o b e r 2 0 2 3,V o l.3 9,N o.1 9a l.C a r d i o v a s c u l a r m a n i f e s t a t i o n s f r o m t h e r a-p e u t i c r a d i

27、 a t i o n:A m u l t i d i s c i p l i n a r y e x p e r t c o n-s e n s u s s t a t e m e n t f r o m t h e i n t e r n a t i o n a l c a r d i o-o n c o l o g y s o c i e t yJ.J A C C C a r d i o O n c o l,2 0 2 1,3(3):3 6 0-3 8 0.3WANG K X,Y E C,YANG X,e t a l.N e w i n-s i g h t s i n t o t h e

28、u n d e r s t a n d i n g o f m e c h a n i s m s o f r a d i a t i o n-i n d u c e d h e a r t d i s e a s eJ.C u r r T r e a t O p t i o n s O n c o l,2 0 2 3,2 4(1):1 2-2 9.4 张思洁,沈文斌.心脏低剂量区体积预测4 9例食管癌术后患者放射性心脏损伤的观察J.中华肿瘤防治杂志,2 0 2 0,2 7(1 5):1 2 3 6-1 2 4 0.5WANG B,WE I J,ME NG L,e t a l.A d v a

29、n c e s i n p a t h o g e n i c m e c h a n i s m s a n d m a n a g e m e n t o f r a-d i a t i o n-i n d u c e d f i b r o s i sJ.B i o m e d P h a r m a c o-t h e r,2 0 2 0,1 2 1:1 0 9 5 6 0.6 冯宗健,鄂明艳.放射性心脏损伤的研究进展J.现代肿瘤医学,2 0 2 1,2 9(1):1 5 9-1 6 2.7W I J E R ATHN E H,L ANG S TON J C,YANG Q,e t a

30、l.M e c h a n i s m s o f r a d i a t i o n-i n d u c e d e n d o-t h e l i u m d a m a g e:Em e r g i n g m o d e l s a n d t e c h-n o l o g i e sJ.R a d i o t h e r O n c o l,2 0 2 1,1 5 8:2 1-3 2.8S E EMANN I,GA B R I E L S K,V I S S E R N L,e t a l.I r r a d i a t i o n i n d u c e d m o d e s

31、t c h a n g e s i n m u-r i n e c a r d i a c f u n c t i o n d e s p i t e p r o g r e s s i v e s t r u c-t u r a l d a m a g e t o t h e m y o c a r d i u m a n d m i c r o v a s-c u l a t u r eJ.R a d i o t h e r O n c o l,2 0 1 2,1 0 3(2):1 4 3-1 5 0.9GU P T A D,S HUK L A P,MUN S H I A,e t a l.

32、C a r d i o p r o t e c t i v e r a d i o t h e r a p y:T h e c i r c a d i a n w a yJ.M e d H y p o t h e s e s,2 0 1 2,7 8(3):3 5 3-3 5 5.1 0E LHE R I K K,KHAN F,MC L A R E N M,e t a l.C i r c a d i a n v a r i a t i o n i n v a s c u l a r t o n e a n d e n d o-t h e l i a l c e l l f u n c t i o

33、 n i n n o r m a l m a l e sJ.C l i n S c i(L o n d),2 0 0 2,1 0 2(5):5 4 7-5 5 2.1 1B UD KOWS KA M,L E B I E C KA A,MA R C I N OWS KA Z,e t a l.T h e c i r c a d i a n r h y t h m o f s e-l e c t e d p a r a m e t e r s o f t h e h e m o s t a s i s s y s t e m i n h e a l t h y p e o p l eJ.T h r

34、o m b R e s,2 0 1 9,1 8 2:7 9-8 8.1 2D AKU P P P,P O R T E R K I,GA J U L A R P,e t a l.T h e c i r c a d i a n c l o c k p r o t e c t s a g a i n s t i o n i z i n g r a d i a t i o n-i n d u c e d c a r d i o t o x i c i t yJ.F A S E B J,2 0 2 0,3 4(2):3 3 4 7-3 3 5 8.1 3S R K Z Y M,VA R GA Z,G S

35、 P R R,e t a l.P a t h o m e c h a n i s m s a n d t h e r a p e u t i c o p p o r t u n i-t i e s i n r a d i a t i o n-i n d u c e d h e a r t d i s e a s e:F r o m b e n c h t o b e d s i d eJ.C l i n R e s C a r d i o l,2 0 2 1,1 1 0(4):5 0 7-5 3 1.1 4WANG H,WE I J,Z HE NG Q,e t a l.R a d i a t

36、i o n-i n d u c e d h e a r t d i s e a s e:A r e v i e w o f c l a s s i f i c a-t i o n,m e c h a n i s m a n d p r e v e n t i o nJ.I n t J B i o l S c i,2 0 1 9,1 5(1 0):2 1 2 8-2 1 3 8.1 5T AUNK N K,HA F F T Y B G,KO S T I S J B,e t a l.R a d i a t i o n-i n d u c e d h e a r t d i s e a s e:P

37、a t h o l o g i c a b n o r m a l i t i e s a n d p u t a t i v e m e c h a n i s m sJ.F r o n t O n c o l,2 0 1 5,5:3 9.1 6Z AGA R T M,C A R D I NA L E D M,MA R K S L B.B r e a s t c a n c e r t h e r a p y-a s s o c i a t e d c a r d i o v a s-c u l a r d i s e a s eJ.N a t R e v C l i n O n c o l

38、,2 0 1 6,1 3(3):1 7 2-1 8 4.1 7K I R R E S H A,WH I T E L,M I T CHE L L A,e t a l.C a n d i l i o L.R a d i a t i o n-i n d u c e d c o r o n a r y a r-t e r y d i s e a s e:A d i f f i c u l t c l i n i c a l c o n u n d r u mJ.C l i n M e d(L o n d),2 0 2 2,2 2(3):2 5 1-2 5 6.1 8杨华菊,张益,彭鸥,等.放射性心脏损

39、伤:现状与挑战J.四川大学学报(医学版),2 0 2 2,5 3(6):1 1 2 7-1 1 3 4.1 9AV E R B E C K D,R O D R I GU E Z-L A F R A S S E C.R o l e o f m i t o c h o n d r i a i n r a d i a t i o n r e s p o n s e s:E p i g e n e t i c,m e t a b o l i c,a n d s i g n a l i n g i m p a c t sJ.I n t J M o l S c i,2 0 2 1,2 2(2 0):1 1

40、 0 4 7.2 0B A S E L E T B,B E LMAN S N,C ON I N X E,e t a l.F u n c t i o n a l g e n e a n a l y s i s r e v e a l s c e l l c y c l e c h a n-g e s a n d i n f l a mm a t i o n i n e n d o t h e l i a l c e l l s i r r a d i-a t e d w i t h a s i n g l e X-r a y d o s eJ.F r o n t P h a r-m a c o

41、l,2 0 1 7,8:2 1 3.2 1WANG Y,B O E RMA M,Z HOU D.I o n i z i n g r a-d i a t i o n-i n d u c e d e n d o t h e l i a l c e l l s e n e s c e n c e a n d c a r d i o v a s c u l a r d i s e a s e sJ.R a d i a t R e s,2 0 1 6,1 8 6(2):1 5 3-1 6 1.2 2V E NKAT E S U L U B P,MAHA D E VAN L S,A L I RU M L,

42、e t a l.R a d i a t i o n-i n d u c e d e n d o t h e-l i a l v a s c u l a r i n j u r y:A r e v i e w o f p o s s i b l e m e c h-a n i s m sJ.J A C C B a s i c T r a n s l S c i,2 0 1 8,3(4):5 6 3-5 7 2.2 3R AMA D AN R,B AATOUT S,A E R T S A,e t 3233现代医药卫生2 0 2 3年1 0月第3 9卷第1 9期 J M o d M e d H e

43、a l t h,O c t o b e r 2 0 2 3,V o l.3 9,N o.1 9a l.T h e r o l e o f c o n n e x i n p r o t e i n s a n d t h e i r c h a n n e l s i n r a d i a t i o n-i n d u c e d a t h e r o s c l e r o s i sJ.C e l l M o l L i f e S c i,2 0 2 1,7 8(7):3 0 8 7-3 1 0 3.2 4P I NG Z,P E NG Y,L ANG H,e t a l.O x

44、i d a t i v e s t r e s s i n r a d i a t i o n-i n d u c e d c a r d i o t o x i c i t yJ.O x i d M e d C e l l L o n g e v,2 0 2 0,2 0 2 0:3 5 7 9 1 4 3.2 5B A S E L E T B,S ONV E AUX P,B AATOUT S,e t a l.P a t h o l o g i c a l e f f e c t s o f i o n i z i n g r a d i a t i o n:E n d o t h e l i

45、 a l a c t i v a t i o n a n d d y s f u n c t i o nJ.C e l l M o l L i f e S c i,2 0 1 9,7 6(4):6 9 9-7 2 8.2 6E C K E R T D,R A P P F,T S E D E K E A T,e t a l.R O S-a n d r a d i a t i o n s o u r c e-d e p e n d e n t m o d u l a-t i o n o f l e u k o c y t e a d h e s i o n t o p r i m a r y m

46、i c r o-v a s c u l a r e n d o t h e l i a l c e l l sJ.C e l l s,2 0 2 1,1 1(1):7 2.2 7A Z I MZ A D EH O,S I E V E R T W,S A R I OG L U H,e t a l.I n t e g r a t i v e p r o t e o m i c s a n d t a r g e t e d t r a n s c r i p t o m i c s a n a l y s e s i n c a r d i a c e n d o t h e l i a l c

47、e l l s u n r a v e l m e c h a n i s m s o f l o n g-t e r m r a d i a-t i o n-i n d u c e d v a s c u l a r d y s f u n c t i o nJ.J P r o-t e o m e R e s,2 0 1 5,1 4(2):1 2 0 3-1 2 1 9.2 8B A S E L E T B,D R I E S E N R B,C ON I N X E,e t a l.R o s i g l i t a z o n e p r o t e c t s e n d o t h

48、e l i a l c e l l s f r o m i r r a d i a t i o n-i n d u c e d m i t o c h o n d r i a l d y s f u n c t i o nJ.F r o n t P h a r m a c o l,2 0 2 0,1 1:2 6 8.2 9L I S,CHE N J,L I U M,e t a l.P r o t e c t i v e e f f e c t o f H I NT 2 o n m i t o c h o n d r i a l f u n c t i o n v i a r e p r e s

49、 s-i n g MC U c o m p l e x a c t i v a t i o n a t t e n u a t e s c a r d i a c m i c r o v a s c u l a r i s c h e m i a-r e p e r f u s i o n i n j u r yJ.B a s i c R e s C a r d i o l,2 0 2 1,1 1 6(1):6 5.3 0R AMA D AN R,V R OMAN S E,ANANG D C,e t a l.C o n n e x i n 4 3 h e m i c h a n n e l t

50、 a r g e t i n g w i t h T AT-G a p 1 9 a l l e v i a t e s r a d i a t i o n-i n d u c e d e n d o-t h e l i a l c e l l d a m a g eJ.F r o n t P h a r m a c o l,2 0 2 0,1 1:2 1 2.3 1S E Z J C,S CHA L P E R K A,R E T AMA L M A,e t a l.C e l l m e m b r a n e p e r m e a b i l i z a t i o n v i a c