1、药品注册研制现场核查规范化及实验室分析管理工作的规范化王桂珍王桂珍CMC主要内容主要内容一、一、仪器器设备的管理的管理二、人二、人员管理管理三、数据管理三、数据管理CMC一、一、仪器器设备的管理的管理CMC仪器器设备的管理的管理仪器器设备使用使用频率越来越高率越来越高种种类越来越多越来越多管理越来越重要管理越来越重要CMC小型小型仪器：小容量玻璃器：小容量玻璃仪器、天平、器、天平、PH计、温度、温度计、溶出、溶出仪等。等。大型的精密大型的精密仪器：器：HPLC、GC、UV、IR等。等。为了保了保证检验结果的准确性、精密性，以果的准确性、精密性，以上各种上各种仪器都必需器都必需经过校正。校正。仪
2、器器设备的管理的管理CMC小容量玻璃小容量玻璃仪器：各种器：各种规格的容量瓶（内、外格的容量瓶（内、外容量）、移液管、刻度吸管、滴定管、用于容量）、移液管、刻度吸管、滴定管、用于测定装量的量筒、注射器等定装量的量筒、注射器等这些些仪器均可以由器均可以由经过计量所培量所培训的取得上的取得上岗证的本的本单位人位人员进行校正。行校正。校正工作必校正工作必须有有详细的的记录、校正后的、校正后的仪器必器必须有明确有明确标记。小容量玻璃小容量玻璃仪器的校正器的校正CMC大型精密大型精密仪器的校正器的校正大型精密大型精密仪器：器：应根据根据仪器的使用器的使用频率，制定率，制定出校正周期和校正出校正周期和校正
3、项目。目。一般由当地一般由当地计量所参照量所参照仪器使用器使用说明明书进行校行校正工作。正工作。对校正的校正的项目、目、校正校正的数据及相的数据及相对应的的谱图均均应一一建档保存，校正后的一一建档保存，校正后的仪器器应有有明确明确标记。凡是凡是实验中运行的各台中运行的各台仪器均要校正，不得抽器均要校正，不得抽检，各台，各台仪器均器均应有有编号，特号，特别是同一厂家、是同一厂家、同一型号的多台同一型号的多台仪器器应有不同有不同编号以示区分。号以示区分。CMC仪器使用登器使用登记各台各台仪器器应随行随行“仪器使用登器使用登记本本”详细登登记使用日期（年、月、日）、使用日期（年、月、日）、测定的定的
4、样品全名称（或代号）、品全名称（或代号）、样品批品批号、号、测定的定的项目内容（必目内容（必须详细）、）、仪器状器状态、使用者、使用者签名、名、备注。注。CMC二、人二、人员管理管理CMC人人员管理管理作为一个药品分析的实验人员必须具备科学、严谨、诚实的态度，要加强实验的基本操作、基础知识的训练。刚从学校出来的同学这两方面是有欠缺的，必须多学、多做、多记。原始原始记录如何写如何写好，如何好，如何规范？范？CMC原始原始记录如何正确如何正确书写写原始原始记录本必本必须为带有有连续页码的笔的笔记本；本；有年、月、日；有年、月、日；有有实验者、校者、校对者的者的签名；名；药学研究部分（学研究部分（质
5、量研究）首先必量研究）首先必须记录供研供研究究样品的名称（代号）、批号、数量、来源。品的名称（代号）、批号、数量、来源。CMC第一部分第一部分 原料原料有关物有关物质质 含量含量测测定定 残留溶残留溶剂剂CMC有关物有关物质质交代根据初始原料，生交代根据初始原料，生产工工艺可能存可能存在的所有在的所有杂质的名称（代号）、来源。的名称（代号）、来源。根据属性根据属性查阅资料（附相关内容）料（附相关内容）拟定定检测方法。方法。CMC有关物有关物质质如如果果采采用用HPLC法法，记录最最初初的的色色谱条条件件，样品品的的制制备（应详细记录实验样品品的的对象象：粗粗品品、各各杂质的的单体体和和混混合合
6、体体），实验现象象，实验结果果，讨论下下一一步步实验的的改改进措措施施（均均要要一一一一附附图）列列出出第第二二次次色色谱条条件件，实验现象象、实验结果果、讨论结论。记录完完整整的的初初步步分分析析方法。方法。在在记录以以上上内内容容时，应首首先先记录所所使使用用仪器器的的型型号号、编号号、色色谱柱柱的的各各种种参参数数（尺尺寸寸、品品牌牌、粒径、孔径等）。粒径、孔径等）。CMC强破坏破坏试验：详细记录强破坏条件，破坏条件，强破破坏坏样品溶液的制品溶液的制备（如果是原料，（如果是原料，则是是单一的；如果是制一的；如果是制剂，则必必须是原料、制是原料、制剂、辅料各一份），各条件下料各一份），各条
7、件下实验的的结果，果，结论，拟定下一步定下一步实验（初步分析方法或者（初步分析方法或者需要再改需要再改进）直至确）直至确认订入入质标的最的最终分分析方法。析方法。有关物有关物质质CMC各各杂质的的线性性，检测限限、稳定定性性、回回收收率率，中中间精精密密度度试验、结果果、结论、耐耐用用性性试验：应记录耐耐用用性性变化化参参数数、（柱柱子子种种类、PH、柱柱温温、波波长）耐耐用用性性试验对象象、衡衡量量耐耐用用性性的的指指标。系系统适适用用性性试验：分分离离度度，主主峰峰与与已已知知杂质峰峰或或主主峰峰与与降降解解产物物（光光、热、H+或或OH-）。这个个指指标很很主主要。要。有关物有关物质质C
8、MC杂质分析：可能出分析：可能出现各各杂质的精制方法、的精制方法、批号、数量（可以批号、数量（可以见合成合成记录）各）各杂质的的结构确构确证（提供（提供图谱、合同、合同、协议书、鉴定定报告）。各告）。各杂质的的标化化记录杂质名名称、参考方法的依据，称、参考方法的依据，标化化项目，具体的目，具体的各各项目目实验数据及相数据及相应图谱。有关物有关物质质CMC所有色所有色谱图必必须标注注实验样品全称，品全称，实验项目、批号、及具体的目、批号、及具体的实验内容，内容，实验条条件（件（稳定性）；定性）；如果涉及保密性或如果涉及保密性或样品全称太品全称太长，可以用，可以用“代号代号”表示，但必表示，但必须
9、在原始在原始记录中交代清中交代清楚，且整个楚，且整个实验中中拟定的代号必定的代号必须一致，一致，不可随意不可随意变化。化。有关物有关物质质CMC记录根根据据结构构确确认的的分分析析方方法法首首选经典典的的容量法；容量法；记录用用什什么么方方法法、牵涉涉到到的的标准准溶溶液液的的配配制制、标定定、复复标、特特别是是非非水水滴滴定定一一定定要要记录标定定日期、日期、标定温度；定温度；记录样品品批批号号，记录终点点的的指指示示方方法法（电位位或或指指示示剂），进行行对比比，要要有有详细数数据据及及电位位曲曲线，确，确认方法后，方法后，进行方法研究；行方法研究；记录实验日日期期，室室内内温温度度，样品
10、品称称量量（必必须手手写），消耗的写），消耗的ml数（手写）。数（手写）。含量含量测测定定CMC容容量量分分析析方方法法学学研研究究没没必必要要做做线性性，关关键是是称称样量使消耗的体量使消耗的体积一般一般为7-8ml或或15ml上下；上下；重复性，中重复性，中间精密度（精密度（谁做做谁写）；写）；回收率没必要做；回收率没必要做；如如果果是是对光光不不稳定定的的，应做做光光线和和避避光光的的对比比试验，（必必须详细记录滴滴定定的的环境境和和使使用用器器具具，记录计算公式。）算公式。）含量含量测测定定CMCHPLC法法：如如果果方方法法和和色色谱谱条条件件与与有有关关物物质质一一致致，或或仅仅将
11、将梯梯度度改改成成等等度度，则则用用有有关关物物质质项项下下的的系系统统适适用用性性溶溶液液进进样样，观观察察出出峰峰现现象象，确确定定是否要是否要对对色色谱谱条件条件进进行修改；行修改；必必须须记记录录下下实实验验者者的的实实验验方方案案：实实验验日日期期、实实验验内内容容（含含量量测测定定方方法法的的确确定定）含含量量测测定定方方法法依依据据、实实验验样样品品的的名名称称和和配配制制、实实验验现现象象、结结论论、确定的方法（色、确定的方法（色谱谱条件）。条件）。含量含量测测定定CMC方方法法学学含含线性性，定定量量限限，对照照品品溶溶液液的的进样精精密密度度，供供试品品溶溶液液的的稳定定性
12、性、重重复复性性、中中间精精密密度度应为同同一一批批号号样，2-3人人，各各做做三三份份样品品，时间3天天，每每人人必必须自自称称对照照品品，自自称称样品品，自自己己记录，自自己己进样和和计算算，要要求求最最好好用用不不同同的的柱柱子子，不不同同品品牌牌的的仪器器（waters、安捷、安捷伦、岛津）津）含量含量测测定定CMC在在进行行以以上上方方法法学学试验时，必必须详细记录供供试品品的的来来源源，进样溶溶液液的的配配制制、稳定定性性试验的的条条件件、仪器器的的型型号号、柱柱子子品品牌牌及及规格格，样品品的的称称样量量等等，给出出实验结论和和结果。果。如如果果HPLC方方法法的的色色谱条条件件
13、与与有有关关物物质不不一一致致（组份份不不同同、色色谱柱柱不不同同），则应象象有有关关物物质方方法法学学一一样，详细记录方方法法来来源源（附附资料料），方方法法摸索的摸索的详细过程，程，现象，象，结论、讨论。含量含量测测定定CMC总而而言言之之，不不管管是是有有关关物物质、含含量量、异异构构体体等等、原原始始记录的的内内容容体体现实验者者的的研研究究水水平平：必必须思思路路清清晰晰，有有层次，有次，有逻辑性及性及严密的科学性。密的科学性。含量含量测测定定原始原始记录完整，完整，让别人看懂！人看懂！CMC原原始始记录中中色色谱柱柱不不要要写写代代号号，应写写明明填填料料种种类，记录所所用用溶溶媒
14、媒名名称称，附附溶溶媒媒色色谱图。记录完完整整的的方方法法学学内内容容：色色谱条条件件的的摸摸索索过程程，结论；各各溶溶剂的的单一一配配制制，内内标配配制制，并并一一一一附附定定位位图。图谱标记要要清晰。清晰。线性性，进样精精密密度度、回回收收率率、重重复复性性、中中间精密度、精密度、样品品测定。定。残留溶残留溶剂剂CMC第二部分第二部分 制制剂要要求求基基本本与与原原料料一一样，记录样品品批批号号、规格格、来来源源、参参比比制制剂的的厂厂名名、批批号号、规格格、所所用用对照品的批号，照品的批号，纯度、水分。度、水分。有关物有关物质与含量与含量测定同上。定同上。如如果果原原料料与与制制剂同同时
15、申申报、相相同同实验内内容容（线性性，定定量量限限，检测限限，对照照品品溶溶液液的的稳定定性性等等），可可以以不不做做，但但必必须在在原原始始记录中中注注明明，不不可可缺缺项，记录全全处方方空空白白辅料料的的成成份份，配配料料数数量量并并注注明明用用途途（有有关关物物质、含含量量、溶溶出出度等）度等）。CMC原原始始记录内内容容基基本本同同原原料料，重重点点增增加加辅料料的的干干扰试验，辅料料的的破破坏坏试验，制制剂过程程可能可能产生的生的杂质及破坏及破坏试验记录测定定方方法法的的依依据据、测定定方方法法、测定定条条件件，试验样品品的的批批号号，配配制制，摸摸索索过程程中中改改变的的条条件件、
16、现象象、结果果、讨论、并并一一一一附附图。有关物有关物质CMC增增加加供供试品品的的回回收收率率实验，应记录主主药称称量量、辅料称量、回收率料称量、回收率样品的具体配制；品的具体配制；重复性重复性试验：应有平均片（囊）重的数据；有平均片（囊）重的数据；中中间精精密密度度：各各人人必必须称称取取不不同同10片片（或或20片片）的的片片重重（但但为同同一一批批号号），进行行称称量量、配制。配制。含量含量测定定CMC记录溶溶出出度度溶溶出出方方法法的的依依据据；溶溶出出介介质、体体积、转速速的的依依据据、取取样时间、试验样品品的的批批号号和和市市售售样品品的的批批号号、溶溶出出度度测定定方方法（法（
17、UV或或HPLC）的）的选择依据。依据。溶出度溶出度CMC进行行UV或或HPLC法法方方法法学学研研究究测定定波波长选择，记录溶溶媒媒的的选择样品品溶溶液液的的制制备和和全全波波长扫描描图；辅料料的的干干扰；测定定方方法法的的摸摸索索（色色谱条条件件）；线性性（对照照品品的的称称量量）、线性性溶溶液液的的制制备，测定定数数据据（可可列列Excel表表）、线性性图、回回归方方程程；溶溶出出样品品溶溶液液的的稳定定性性（以以吸吸收收度度或或峰峰面面积表表示示）、溶溶出出溶溶液液的的过滤方方式式的的选择；回回收收率率（50%100%）；溶溶出出曲曲线（批批间）,均均一一性性（片片间）必必须详细记录各
18、数据及各数据及绘出曲出曲线；重复性、中；重复性、中间精密度不做。精密度不做。溶出度溶出度CMC浆浆法、法、转篮转篮法。法。转转速比速比较较50、75、100转转。溶溶出出介介质质比比较较水水、0.1N HCL、PH4.5 HAC、PH6.8 PBS（此此四四个个介介质质需需分分别别做做测测定定波波长长的的选选择择、辅辅料料干干扰扰），均均要要一一一一列列出出数数据据，并并附附上上应应名名的的溶溶出出曲曲线线及及均均一一性性曲曲线线。最最后后制制定出定出订订入入质标质标的溶出度方法。的溶出度方法。记记住住：凡凡是是资资料料中中出出现现的的数数据据，曲曲线线，原原始始记录记录必必须须有。有。溶出度
19、方法的比溶出度方法的比较CMC性状性状多批数据多批数据综合，范合，范围可稍可稍宽。溶溶解解度度常常用用酸酸、碱碱、水水、有有机机溶溶媒媒，为制制剂选择提供依据。提供依据。吸吸收收系系数数必必须用用对照照品品、扣扣除除水水分分、五五台台仪器器、稀稀释一一倍倍的的两两个个浓度度（0.7-0.8、0.3-0.4）、狭狭缝宽度。度。比旋度比旋度记录温度、管温度、管长、溶媒，、溶媒，仪器型号。器型号。一般理化一般理化检查CMC鉴 别 化化 学学 反反 应、光光 谱（UV、IR）色色 谱（TLC、HPLC），如如果果是是制制剂可可参参照照原原料料，必必须做做辅料料干干扰，其其中中化化学学反反应应记录取取样
20、量量、反反应的的具具体体条条件件（温温度度、时间等等）必必须写写清清楚楚。（UV记录溶溶媒媒、全全波波长扫描描，记录最最大大峰峰、最最小小峰峰、肩肩峰峰；IR，记录对照照图谱或或写写明明红外外光光谱集集编号号图谱）。）。熔熔点点仪器器型型号号、温温度度计校校正正数数据据，升升温温速速率率，初熔、初熔、终熔熔现象。至少一批象。至少一批样测三份，三份，结论。一般理化一般理化检查CMC溶溶液液的的颜色色和和澄澄清清度度记录溶溶媒媒、样品品溶液的制溶液的制备。PH仪器器型型号号、仪器器校校正正、测定定温温度度，至少一批至少一批测三份，三份，结论。水水分分结晶晶水水水水分分测定定法法：应记录水的水的标化
21、化值，结论。一般理化一般理化检查CMC干干燥燥失失重重吸吸附附水水的的残残留留溶溶剂，应记录干干燥燥条条件件（温温度度、时间），要要记录空空瓶瓶和和瓶瓶+样的恒重数据。的恒重数据。炽灼灼残残渣渣应记录温温度度、空空坩坩锅和和坩坩锅+样的恒重数据、坩的恒重数据、坩锅种种类。重重金金属属应记录样品品的的前前处理理、限限度度的的制定、制定、标准准铅液的取用量。液的取用量。一般理化一般理化检查CMC氯化化物物应记录样品品的的前前处理理、限限度度的的制制定定、标准准NaCl的的取取用用量量（一一般般取取用用量量5-8ml）硫硫酸酸盐应记录样品品的的前前处理理、限限度度的的制制定、定、标准准K2SO4的取
22、用量。的取用量。砷砷盐应记录样品品的的前前处理理、限限度度的的制制定定、标准准As的的取取用用量量（标准准砷砷斑斑必必须为2ml，根根据限度、改据限度、改变样品取用量）。品取用量）。一般理化一般理化检查CMC原原始始记录必必须实事事求求是是记录各各实验的的放放样时间、放放样条条件件、取取样时间，测定定时间，如如不不能能即即时测定定，必必须记录原原因因，记录取取出出样品品的的存存放放状状态。记录稳定定性性试验的的测定定项目目，（按按照照药典典附附录的指的指导原原则）测定方法定方法必必须按照按照质量量标准。准。稳定性定性试验这项工作被否定的很多工作被否定的很多CMC三、数据管理三、数据管理CMC数
23、数据据必必须真真实，原原始始记录中中牵涉涉的的数数据据必必须为实验者者记录，数数据据不不得得涂涂改改如如发现数数据据有有误，应将此数据用将此数据用线划去，并划去，并签上名。上名。称称量量的的数数据据如如果果有有打打印印纸，可可以以附附上上，但但仍仍应书写在写在记录本上。本上。只只有有HPLC、GC、原原子子吸吸收收等等仪器器产生生的的数数值可用可用Excel表表示。表表示。数据管理数据管理CMC数数据据必必须完完全全：原原始始记录中中必必须详细记录所有数据，不可所有数据，不可丢失。失。含含量量测定定中中对照照品品恒恒重重数数据据、对照照品品水水分分及及纯度数据、平均片重，平均囊重数据。度数据、平均片重，平均囊重数据。水分水分测定中，定中，标化水的有关数据。化水的有关数据。数据管理数据管理谢谢谢谢！
