1、:409229 JIANG D,HE Y,MO Q,et al.PRICKLE1,a Wnt/PCP signalingcomponent,is overexpressed and associated with inferior prognosisin acute myeloid leukemia J.J Transl Med,2021,19(1):211.30PREBET T,LHOUMEAU A C,ARNOULET C,et al.The cell po-larity PTK7 receptor acts as a modulator of the chemotherapeuticre
2、sponse in acute myeloid leukemia and impairs clinical outcomeJ.Blood,2010,116(13):2315-2323.31 CHEN Y,CHEN Z,TANG Y,et al.The involvement of noncanoni-cal Wnt signaling in cancers J.Biomed Pharmacother,2021,133;110946.32NITZKI F,ZIBAT A,KONIG S,et al.Tumor stroma-derivedWnt5a induces differentiation
3、 of basal cell carcinoma of Ptch-mutant mice via CaMKII J.Cancer Res,2010,70(7):2739-张晓洁，等非编码RNA调控铁死亡参与非小细胞肺癌发病机制的研究进展2748.33LEWUILLON C,LAGUILLAUMIE MO,QUESNEL B,et al.Put ina Ca(2+)I to acute myeloid leukemia J.Cells,2022,11(3):543.34KANG X,CUI C,WANG C,et al.CAMKs support development of acute mye
4、loid leukemia J.J Hematol Oncol,2018,11(1):30.35 SCHNOEDER TM,SCHWARZER A,JAYAVELU AK,et al.PLCG1is required for AML1-ETO leukemia stem cell self-renewalJ.Blood,2022,139(7):1080-1097.36SHORT NJ,RYTTING ME,CORTES JE.Acute myeloid leukae-mia J.The Lancet,2018,392(10147):593-606.(编校：李祥婷）非编码 RNA 调控铁死亡参与
5、非小细胞肺癌发病机制的研究进展张晓洁，潘德福，朱小敏，王玉敏31赤峰学院附属医院呼吸与危重症医学科，内蒙古赤峰0 2 40 0 0；解放军31438 部队，辽宁沈阳110 0 0 0；3航天中心医院北京大学航天临床医学院呼吸与危重症医学科，北京10 0 0 49【指示性摘要】越来越多的证据表明，非编码RNA（n c RNA s），如微RNA（m i RNA s）、长非编码RNA（l n c RNA s）和环状RNA（c i r c RNA s），通过调节一种新发现的铁依赖性脂质过氧化驱动的细胞死亡,即铁死亡,在非小细胞肺癌(NSCLC)的发生和发展中起着重要作用。尽管取得了一些研究进展,但到目
6、前为止，NSCLC中ncRNAs调节铁死亡的作用仍缺乏系统的综述。本文简要介绍了铁死亡,并介绍了非小细胞肺癌中非编码 RNA调节NSCLC铁死亡的分子机制的最新进展，以期揭示非编码RNA通过调节铁死亡参与NSCLC发病的分子机制,进而从ncRNA角度阐述铁死亡参与NSCLC提供理解和思路。【关键词】非小细胞肺癌；铁死亡;非编码RNA【中图分类号】R734.2【文章编号】16 7 2-4992-(2 0 2 3)2 1-40 92-0 5Recent progress of non-coding RNAs regulate tumour genesis of non-small cell lun
7、gcancer through modulation of ferroptosisZHANG Xiaojie,PAN Defu,ZHU Xiaomin,WANG Yumin3Department of Respiratory and Critical Care Medicine,the Afiliated Hospital of Chifeng University,Inner Mongolia Chifeng 024000,China;31438 Troops of the Chinese Peoples Liberation Army,Liaoning Shenyang 110000,Ch
8、ina;Department of Respiratory and CriticalCare Medicine,Aerospace Center Hospital,Peking University Aerospace School of Clinical Medicine,Beijing 100049,China.Abstract)Accumulating evidence have shown that non-coding RNAs(ncRNAs),such as microRNAs(miRNAs),long non-coding RNAs(lncRNAs),and circular R
9、NAs(circRNAs)have been found to play an important role in theinitiation and development of non-small cell lung cancer(NSCLC)through modulation of ferroptosis,an iron-de-pendent form of regulated cell death(RCD),attributed to the accumulation of lipid hydroperoxides and redox imbal-ance.Despite these
10、 advances,a systematical review insight into the role of ncRNAs modulate ferroptosis in NSCLC isstill lacking till date.The current review briefly introduces ferroptosis,and then provided the recent progress in elucidating【收稿日期】2022 03-13【修回日期】2022 05-27【基金项目】北京市海淀区卫生健康发展科研培育计划（编号：HP2021-19-50701)；中
11、国航天科工集团课题（编号：2 0 2 0-LCYL-009)；航天中心医院院级课题（编号：YN202104）【作者简介】张晓洁（198 0 一），女，内蒙古赤峰人，硕士，副主任医师，研究方向：肺肿瘤防治。E-mail:【通信作者】朱小敏（197 9一），女，内蒙古赤峰人，硕士，副主任医师，研究方向：呼吸感染性疾病。E-【文献标识码】AD0I:10.3969/j.issn.1672-4992.2023.21.036现代肿瘤医学2 0 2 3年11月第31卷第2 1期the molecular mechanism of ncRNAs modulate ferroptosis in NSCLC,ho
12、ping to uncover the molecular mechanism bywhich ncRNA sengages in the pathogenesis of NSCLC through modulatig ferroptosis.Key words NSCLC,ferroptosis,non-coding RNAs铁死亡（ferroptosis）是一种新发现的铁依赖性、脂质过氧化驱动的调节性细胞死亡 ，与凋亡等都是肿瘤抑制因素，而铁死亡抵抗促进肿瘤发生、介导耐药。近年来研究显示铁死亡已被广泛认为是影响包括非小细胞肺癌（non s m a llcell carcinoma,NSCL
13、C)在内的各种癌症发生和发展的关键因素。NSCLC约占肺癌的8 0%,NSCLC主要包括肺腺癌（lungadenocarcinoma,LUAD）、肺鳞癌（lung squamous cell carcino-ma,LUSC)和大细胞癌（large cell carcinoma,LCC）。对于早期NSCLC,通常可以手术切除肿瘤，当肿瘤发生局部转移时，一般采用放化疗同步治疗2 。随着化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗等传统治疗手段逐渐失效，治疗耐药已经是摆在抗癌面前的最大难题，寻找新的治疗策略或耐药机制已迫在眉睫。近年研究显示铁死亡可通过介导耐药、放疗抵抗和调控免疫治疗抑制参与 NSCLC 的发病机
14、制4-5。越来越多的证据表明，非编码RNA（n c RNA s）通过调节铁死亡6-8 ，在NSCLC的发生和发展中起着重要作用，因此,阐明ncRNAs对铁死亡的调控作用有助于加深铁死亡在NSCLC中的作用的理解。目前为止,NSCLC中ncRNAs调节铁死亡的作用仍缺乏系统综述。本文简要介绍了铁死亡，然后重点介绍了NSCLC中 ncRNAs 调节铁死亡的分子机制的最新进展,以期揭示ncRNAs通过调节铁死亡参与NSCLC发病的分子机制，进而从ncRNA角度阐述铁死亡参与NSCLC提供理解和思路。1铁死亡铁死亡(ferroptosis)是一种由细胞膜中含有磷脂的多不饱和脂肪酸(polyunsatu
15、rated-fatty-acid-containing phos-pholipids,PL-PUFA）的过氧化损伤驱动的、铁依赖性的调节性细胞死亡(regulated cell death,RCD)方式9-10 。铁死亡主MODERN ONCOLOGY,Nov.2023,VOL.31,No.21要包括铁的聚集，铁依赖的活性氧（reactive oxygen species，ROS)产生和脂质过氧化三个过程。这种特殊形式的细胞死亡不会被caspase 依赖性凋亡、自噬以及其它细胞死亡形式的抑制剂阻断,而是被铁螯合剂以及一些亲脂性抗氧化剂，脂质过氧化抑制剂等显著抑制。形态上，典型特征是线粒体固缩，
16、消失，双层膜密度增加。生物化学上，细胞内CSH的耗竭和谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathioneperoxidase4,GPX4)的失活导致细胞铁死亡12-13 。目前研究发现主要有三种途径参与铁死亡机制14（图1)。第一,铁代谢途径。这是由氧化应激、铁和酶介导的磷脂脂质过氧化通路。多不饱和脂肪酸（PUFAs）和过量铁介导的过氧化被认为是铁死亡的另一个重要因素。通过转铁蛋白受体（transferrin recep-tor,TfR1)摄取铁或降解铁蛋白铁储备增强动态铁池（labileironpool）,这些二价铁通过Fenton反应（芬顿反应）生成脂质过氧化物从而促进细胞铁死亡的发生15。第二
17、,GSH-GPX4途径。首先胱氨酸/谷氨酸逆向转运体（systemXc）负责将CSH的合成原料半胱氨酸（cysteine）转运至胞内，调节GSH生成16 。GSH是一种重要的细胞抗氧化物质,在清除细胞内过量ROS的过程中发挥至关重要的作用。谷氨酰胺可以通过SLC1A5转运体转运到细胞内，然后通过谷氨酰胺酶（glutaminase,GLS)转化为谷氨酸,从而影响 GSH的利用率。GSH是GPX4清除脂质过氧化物的关键辅因子。铁死亡激活剂erastin或RSL3可以通过抑制SystemXc-的CPX4活性,最终导致细胞铁死亡。第三,甲羟戊酸途径(me-valonate pathway）。甲戊酸途径
18、主要通过控制硒（Se）和辅酶Q10(coenzymeQ10)的产生来调节细胞对铁死亡的敏感性，这一通路激活发挥对铁死亡的抑制作用,从而调节铁死亡的过程17?4093Modern Oncology 2023,31(21):4092-4096PUFAPUFADSJLipophagyMUFAPUFAACSL4PUFA-COAACSLIPUFA-COAHLIPL-PUFA人Ferritin摩TFRIPROM2Fe3LCN2Nf2EndosomeupakelTP53CystineFerritinFeFerritinophagyFeETCACSL3NOXMPOOHPLA22GPL-PUFA-OOHHIIU
19、biquinol具(CoQi-H.)LipidperoxidationFerroptosFeTransferrinHO2FentonreactionCystineGlutamateLCN2SLC7AICysteineGSHHSP90HSPASGPX4GCHIBH4GlutamineAGLSlGlutamateGlitamineTCAAcetyl-CoAAOXPHOSHIMG-COAMevalonateTsopentenyl-pyrophosphateFarnesylpyrophosphateUbiquinone(CoQ0)图1铁死亡机制Fig.1 Main regulatory mechani
20、sm of ferroptosis:4094:2ncRNA调控铁死亡参与 NSCLC发病机制非编码RNA(non-coding RNAs,ncRNAs）是具有有限或无蛋白编码功能的一类功能性转录本。是被转录但未被翻译成蛋白质的分子，从而在转录水平、翻译水平和翻译后水平改变基因表达从而发挥作用18 。根据转录本的大小，ncRNAs可分为二大类：即小于2 0 0 个核苷酸的small ncRNAs和大于2 0 0 核苷酸的long neRNAsl18。n e RNA s 作为调节分子发挥作用介导一系列细胞过程，如染色质重塑、转录以及NcRNATumor typeMicro-RNAmiR-302a-
21、3pmiR-338miR-324-3pmiR-4443miR-27a-3pCircRNACircDTLcircFOXP1circRNA_10109LncRNAASMTL-AS1LncRNA P53RRALncNEAT1LncMT1DPLINC00336LncRNA H19Note:Promote.:Inhibit.2.1 miRNA 调控铁死亡参与 NSCLC 发病机制microRNA能够诱导NSCLC 的铁死亡。MicroRNA-302a-3p通过靶向铁转运蛋白（ferroportin,FPN)诱导非小细胞肺癌细胞铁死亡19。人NSCLC细胞和癌组织中miR-302a-3p表达降低，miR-
22、302a-3p过表达诱导脂质过氧化、铁超载和铁死亡，从而抑制NSCLC细胞的生长和集落形成。相反,miR-302a-3p抑制剂可阻断铁死亡诱导剂（ed-erastin或RSL3)导致的铁死亡和肿瘤抑制。机制研究发现miR-302a-3p直接与FPN的3-非翻译区结合以降低其蛋白表达,而FPN的过度表达显著阻止了miR-302a-3p过表达诱导的铁死亡和肿瘤抑制。miR-302a-3p过表达增强NSCLC 细胞对顺铂和紫杉醇的化疗敏感。因此,我们可以认为miR-302a-3p作为抑癌基因,通过靶向 FPN诱导NSCLC 铁死亡发挥抗癌作用19。最近研究发现,miR-338通过负向调控CPX4表达
23、进而促进肿瘤细胞铁死亡,最终抑制 NSCLC 细胞增殖2 0 。NSCLC 组织和细胞系中miR-338表达水平低于癌旁组织和对照细胞系；NSCLC组织和细胞系中GPX4 mRNA及蛋白表达水平高于癌旁组织和对照细胞张晓洁，等表1ncRNA通过调控铁死亡在非小细胞肺癌的总结Tab.1Regulation of ferroptosis by ncRNA in NSCLCMechanismNSCLCDirectly bind ferroportin.Increase the lipidperoxidation and cellular iron levelNSCLCLUADNSCLCNSCLCNS
24、CLCNSCLCLUADLUADLUADNSCLCNSCLCNSCLCNSCLC非编码 RNA 调控铁死亡参与非小细胞肺癌发病机制的研究进展转录后修饰等18 ,因此,某些ncRNAs能够作为癌基因或肿瘤抑制因子发挥作用。在肿瘤中发挥重要作用的主要调节性ncRNAs包括小RNA（m i c r o RNA s,m i RNA s）、长链非编码RNA（l o n g n o n -c o d i n g RNA s,Ln c RNA s）以及环状 RNAs（c ir c u la r RNA s,c ir c RNA s）。越来越多的研究表明，ncRNAs通过调节铁死亡，在NSCLC的发生和发展中
25、起着重要作用(表1)。Ref个In vitro and In vivoDirectly bind GPX4,working as a GPX4 inhibitorIn vitro and In vivoDirectly bind GPX4,working as a GPX4 inhibitorIn vitroDirectly bind METTL3.Regulate FSPI in a mA mannerIn vitro and In vivoDirectly bind to SLC7A11.Reduction of erastin-caused ferroptosisIn vitro and
26、 In vivoNegatively regulate the expression of miR-1287-5p,In vitroby which bind and inhibit GPXUpregulate SLC7A11Upregulate FABP3 to reduce global AA via reactions with taurineNAT prevent AA incorporation into the plasma membrane via suppressingACSL4,LPCAT3 and PLTP.Desensitizing LUAD cells to ferro
27、ptosisPositively regulated SAT1 to promote ferroptosis and couldstabilize SAT1 mRNA via recruiting U2AF2Nuclear sequestration of p53Bind ACSL4 to regulate SCL7A11 and GPX4Negatively regulate NFR2.Increase the Fe2+,ROS,and MDA level.Decrease the GSH levelBind ELAVLl.Compete miR6852 to regulate CBS le
28、velSponging miR-19b-3p,thereby enhanced the transcriptionactivity of its endogenous target,ferritin heavy chain 1(FTH1)Ferroptosis系;Starbase软件分析发现GPX4mRNA序列中含有miR=338特异作用位点，荧光素酶报告基因实验结果证实miR-338直接靶向调节GPX4表达；过表达miR-338提高肿瘤细胞中脂质氧化及活性氧水平,并抑制肿瘤细胞增殖；而铁死亡抑制剂预处理可以逆转miR-338 的抑癌作用2 1。同时，microRNA也可以抑制NSCLC的铁死
29、亡发生。SONG等人发现在顺铂耐药的NSCLC 肿瘤中miR-4443表达是升高的,而其机制是通过抑制铁死亡促进 NSCLC 细胞产生顺铂耐药性2 。机制研究同时发现,miR-4443 与其下游基因METTL3直接结合，当NSCLC细胞在体外暴露于顺铂时，miR-4443增加，其上调是以mA的修饰方式调节铁死亡抑制蛋白1(ferroptosis suppressor protein 1,FSP1)。mi R-4443和METTL3的结合，加剧了化疗耐药的发生，这一研究发现为NSCLC的化疗耐药性提供了更深入的了解,并提供了一种可以通过恢复METTL3/FSP1介导的NSCLC肿瘤细胞铁死亡作为
30、一种新的抗瘤策略的思路2 。另有研究显示miR-27a-3p通过负调控SLC7A11从而抑制NSCLC中铁死亡的发生2 3。SLC7A11 在NSCLC 患者组织和肺瘤细胞ModelsIn vitro and In vivoIn vitro and In vivoIn vitro and In vivoIn vitro and In vivoIn vitroIn vitro and In vivoIn vitroIn vitro19202122 23 242526272829303132现代肿瘤医学2 0 2 3年11月第31卷第2 1期中表达均为升高,SLC7A11 的上调与 NSCLC 患
31、者预后不良有关。miR-27a-3p 可通过直接靶向 NSCLC 细胞中的SLC7A11,miR-27a-3p过表达抑制 SLC7A11,进而使铁死亡激活剂erastin诱导的铁死亡降低,而抑制miR-27a-3p导致 NSCLC 细胞对 erastin的敏感性增加,这充分表明,miR-27a-3p通过靶向NSCLC细胞中的SLC7A11调节铁死亡,这也提示miR-27a-3p/SLC7A11在铁死亡中起到了非常重要的作用，这同时说明了miRNA在铁死亡中的重要作用2 3。那么我们能否充分利用或开发这一作用机制研发出有利于抗癌治疗的新药或新策略。2.2LncRNA 调控铁死亡参与 NSCLC发
32、病机制许多研究已经证实,LncRNA能够诱导NSCLC的铁死亡。ASMTL-AS1在LUAD细胞中表达下调，ASMTL-AS1的上调可以通过激活铁死亡来导致LUAD细胞和异种移植瘤生长迟缓。可以认为 SAT1 在LUAD细胞中发挥了抑癌作用，而ASMTLA S1招募U2AF2以稳定SAT1mRNA。总之，ASMTL-AS1正调控SAT1以促进铁死亡，并能稳定 SAT1mRNA招募 U2AF2,这也揭示了 LUAD进展中的一种新分子机制2 7 。在细胞质中，LncRNAP53RRA可以结合RasGTPase 激活蛋白结合蛋白1（G3BP1）,二者结合后的作用是可以取代G3BP1复合体中的p53,
33、从而导致p53在细胞核中的滞留逐渐增加，进而导致细胞周期停滞、凋亡以及铁死亡。LncRNA P53RRA还可以通过影响代谢基因的转录，促进铁死亡和细胞凋亡。也有研究显示LncRNAP53RRA低表达与携带野生型p53的肺癌患者的低生存率显著相关。LncRNA可以直接与细胞质中信号蛋白的功能域相互作用，从而调节p53抑制肿瘤进展2 8 。WU等发现LncRNA NEAT1可与ACSL4结合，在 NSCLC中调控铁死亡。LncRNA NEATI 在NSCLC细胞系中表达降低,NSCLC 细胞中沉默LncRNANEAT1后，促进铁死亡,从而抑制NSCLC细胞的增殖能力，同时使erastin导致的AC
34、SL4的表达降低更明显，即LncRNANEAT1调控ASCL4依赖的铁死亡敏感性2 9。LncRNA同时也可以抑制NSCLC铁死亡发生。核lncRNA LINC00336在肺癌中上调,并作为内源性和竞争性RNA（c e RNA s）发挥癌基因的作用。LINC00336与RNA结合蛋白ELAV样RNA结合蛋白1(ELAV-like RNA-binding protein1,ELAVL1)结合进而抑制铁死亡。LINC00336作为microRNA6852的内源性海绵来调节胱硫醚-合酶（cystathionine-s y n t h a s e,CBS)的表达,后者是铁死亡的替代标志物。而micro
35、RNA6852通过促进铁死亡抑制肿瘤细胞生长。这些数据表明，LncRNA和ceRNA的网络在肿瘤发生和铁死亡中起着重要作用31。2.3CircRNA调控铁死亡参与NSCLC发病机制目前发现一些CircRNA调控铁死亡参与NSCLC发病机制。CircDTL在 NSCLC 细胞中上调并作为癌基因发挥作用。CircDTL基因敲除促进NSCLC细胞铁死亡从而抑制肿瘤。CircDTL通过CircDTL/miR-1287-5p/GPX4轴发挥致癌作用,GPX4抑制铁死亡。CircDTL的沉默提高了NSCLC细胞对化疗药物的敏感性，并抑制了体内肿瘤的生长2 4。CircFOXP1在临床 NSCLC肿瘤组织中
36、的表达显著上调。CircFOXP1敲除抑制了肺癌细胞的生存能力和集落形成计数。锌治疗抑制了肺癌细胞的细胞活力,CircFOXP1的过度MODERN ONCOLOGY,Nov.2023,VOL.31,No.21表达拯救了表型。同时,锌处理后丙二醛（MDA）、铁和脂质ROS水平升高。这也表明,CircFOXP1是一种潜在的诊断生物标记物,通过抑制肺癌细胞的铁死亡而促进肿瘤恶性进展2 5。LUAD细胞分泌的外小体提高LUAD细胞内CircRNA_101093。细胞内CircRNA_101093与脂肪酸结合蛋白3（fattyacid-bindingprotein3,FABP3）相互作用，从而减少脂质过
37、氧化和降低LUAD细胞对铁死亡的敏感性。因此，本研究证实了CircRNA_101093在减少脂质过氧化和使LUAD细胞对铁死亡脱敏方面的作用,可能有助于未来开发出对 LUAD 治疗的新方法2 6 。3小结与展望ncRNA是表观遗传机制的重要组成部分，在NSCLC的多个过程中扮演着重要角色，参与NSCLC 的发生发展机制。近年来ncRNA在调控铁死亡进而在调控肿瘤恶性生物学中发挥着重要作用。从本文可以看出ncRNA可以调控铁死亡多个靶点进而参与NSCLC的恶性生物学效应。而对于ncRNA在NSCLC中调控铁死亡的研究目前并不透彻。同时,探索其它ncRNA在 NSCLC 中调控铁死亡仍值得深人探索
38、。因此,深人研究其它miRNA在调控 NSCLC中铁死亡进程也是未来的重要研究方向，值得我们进一步深人关注。另外ncRNA通过铁死亡介导耐药等调控NSCLC恶性生物学作用,那么能否实现 ncRNA的靶向输运在肿瘤部位精准积聚实现对肿瘤的调控作用，值得思考。近年来纳米载体（nano-carriers）递送系统用于抗癌药物和基因转移到肿瘤技术的进步,尤其是纳米颗粒的表面修饰技术和刺激技术，使研究人员能够在靶向治疗技术方面取得巨大进展，这一“智能药物输送系统”（smart drug delivery systems，SD D Ss）能否实现ncRNA靶向输运至肺癌肿瘤部位，再结合抗铁死亡治疗实现对肺
39、癌的精准治疗,笔者将在未来的研究中进行探讨。1 庞敬瑶，李佩玲,Beilerli Aferin，等.基于铁死亡的癌症治疗新策略J.现代肿瘤医学,2 0 2 1,2 9（0 6）：10 58-10 6 1PANG JY,LI PL,BEILERLI AFERIN.New strategies of cancertherapy based on ferroptosi J.Modern Oncology,2021,29(06):1058-1061.2CHEN Y,ZITELLO E,GUO R,et al.The function of LncRNAs andtheir role in the pr
40、ediction,diagnosis,and prognosis of lung cancerJ.Clin Transl Med,2021,11(4):e367.3刘俊霞,王朝霞.长非编码RNA在非小细胞肺癌治疗抵抗中的作用及机制研究进展J.现代肿瘤医学,2 0 2 1,2 9（2 4）：4414-4418.LIU JX,WANG ZX.Research progress on the role and mechanismof long non-coding RNA in the therapeutic resistance of NSCLCcancerJ.Modern Oncology,20
41、21,29(24):4414-4418.4CHEN K,ZHANG S,JIAO J,et al.Ferroptosis and Its potential rolein lung cancer:Updated evidence from pathogenesis to therapy J.Journal of Inflammation Research,2021,14:7079-7090.5徐飞，陈维达，郭滇浩，等铁死亡调控机制及在肺癌治疗中的研究进展J.基础医学与临床,2 0 2 1,41（0 3）：442-447.XU F,CHEN WD,GUO MH,et al.Progress of
42、 ferroptosis mecha-nism and application in lung cancer therapy J.Basic&ClinicalMedicine,2021,41(03):442-447.6BALIHODZIC A,PRINZ F,DENGLER MA,et al.Non-coding.4095.【参考文献】:4096:RNAs and ferroptosis:potential implications for cancer therapyJ.Cell Death and Differentiation,2022,29(6):1094-1106.72ZUO YB,
43、ZHANG YF,ZHANG R,et al.Ferroptosis in cancer pro-gression:Role of noncoding RNAs J.International Journal of Bio-logical Sciences,2022,18(5):1829-1843.8HSIEH PL,CHAO SC,CHU PM,et al.Regulation of ferroptosis bynon-coding RNAs in head and neck cancers J.InternationalJournal of Molecular Sciences,2022,
44、23(6):3142.9LEI G,ZHUANG L,GAN B.Targeting ferroptosis as a vulnerabilityin cancerJ.Nature Reviews Cancer,2022,22(7):381-396.10ZHANG C,LIU X,JIN S,et al.Ferroptosis in cancer therapy:anovel approach to reversing drug resistance J.Molecular Canc-er,2022,21(1):47.11DIXON SJ,LEMBERG KM,LAMPRECHT MR,et
45、al.Ferroptosis:an iron-dependent form of nonapoptotic cell death J.Cell,2012,149(5):1060-1072.12 STOCKWELL BR,FRIEDMANN ANGELI JP,BAYIR H,et al.Ferroptosis:A regulated cell death nexus linking metabolism,red-ox biology,and diseaseJ.Cell,2017,171;273-285.13程峰,张庸,王祥，等.谷胱甘肽过氧化物酶 GPX4 在铁死亡中的作用与机制研究进展J.现
46、代肿瘤医学,2 0 2 1,2 9（0 7)：1254-1258.CHENG F,ZHANG Y,WANG X,et al.Research progress on therole and mechanism of GPX4 in ferroptosis J.Modern Oncology,2021,29(07):1254-1258.14 ZHENG K,DONG Y,YANG R,et al.Regulation of ferroptosis bybioactive phytochemicals:Implications for medical nutritional ther-apyJ.P
47、harmacol Res,2021,168:105580.15 CHEN Y,FAN Z,HU S,et al.Ferroptosis:A new strategy for cancertherapyJ.Frontiers in Oncology,2022,12:830561.16 SHI Z,ZHANG L,ZHENG J,et al.Ferroptosis:Biochemistry andbiology in cancersJ.Frontiers in Oncology,2021,11:579286.17 JIANG M,QIAO M,ZHAO C,et al.Targeting ferr
48、optosis for canc-er therapy:exploring novel strategies from its mechanisms and rolein cancers J.Translational Lung Cancer Research,2020,9(4):15691584.18BOLTON EM,TUZOVA AV,WALSH AL,et al.Noncoding RNAsin prostate cancer:the long and the short of it J.Clinical CancerResearch,2014,20(1):35-43.19 WEI D
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