1、内蒙古医学杂志InnerMongoliaMedJ2023年第55卷第8 期DOI:10.16096/J.cnki.nmgyxzz.2023.55.08.020977非小细胞肺癌免疫治疗疗效预测生物标志物相关进展于静1，张翠英2，其力格尔1(1.内蒙古医科大学研究生院，呼和浩特2.内蒙古自治区人民医院，呼和浩特摘要 肺癌在所有癌症相关病死率中居首位，占2 8%。目前针对肺癌治疗的方式也在不断进展,从传统意义上的化疗、放射治疗到靶向治疗，再到新兴的免疫治疗，使癌症治疗进入了一个新的时代。但免疫治疗并非能使所有患者获益，甚至有的患者出现“超进展”。因此应用生物标志物来预测免疫治疗疗效的研究备受关注，
2、根据查阅相关文献，本文就目前有潜力预测免疫治疗在非小细胞肺癌疗效的生物标志物进行论述非小细胞肺癌使用免疫治疗药物的生物标志物进行描述。关键词 非小细胞肺癌；免疫治疗；生物标志物【中图分类号】R734【文献标识码】A【文章编号】10 0 4-0 951（2 0 2 3)0 8-0 97 7-0 5Progress in Biomarker Prediction of Immunotherapy Efficacy inNon-small Cell Lung CancerYU jing,ZHANG Cuiying,Qiligel(1.Inner Mongolia Medical University
3、,Huhhot 010050 China;2.Inner Mongolia Peoples Hospital,Huhhot 010017 China)Abstract Lung cancer still leads in cancer-related mortality,accounting for 28 percent of all cancerdeaths.At present,the treatment of lung cancer is also progressing,from the traditional chemotherapy,radio-therapy to targete
4、d therapy,and then to the emerging immunotherapy,so that cancer treatment has entered anew era.But not all patients benefit from immunotherapy,and some can even show superprogression.There-fore,the research on biomarkers to predict the efficacy of immunotherapy has attracted much attention.Basedon t
5、he review of relevant literature,this paper describes the current confirmed progress and the novel biomarkersthat have the potential to guide the use of immunotherapy drugs in non-small cell lung cancer.Keywordsnon-small cell lung cancer;immune checkpoint inhibitors;Biomarkers近些年化疗仍然是晚期非小细胞肺癌（non-sm
6、all cell lung cancer,NSCLC)治疗的基石，多种铂类药物联合治疗为患者提供了生存获益。近年来，关于NSCLC的治疗疗效的预测，生物标志物已经成为一种基本工具，用于更好地理解和预测不同患者的异质性。PD-L1的表达水平仍然是被充分验证的免疫治疗的预测生物标志物。而正在研究性生物标志物如循环肿瘤DNA、肿瘤浸润淋巴细胞、血清炎症标志物、某些致癌基因等，已经成为临床有用的预测生物标志物的可能，然而需要进一步验证。手0 10 0 50;010017)1循环肿瘤DNA循环肿瘤 DNA(circulating tumor DNA，c t D-NA)指的是循环系统中的一些DNA片段,而
7、这些DNA片段会携带相关的遗传学特征，基于ctDNA的无创液体活检可作为评估治疗疗效及预后风险分层的重要指标。GOLDBERG S B et al 的研究验证了接受免疫检查点抑制剂（immune checkpoint in-hibitors,ICIs)治疗的 NSCLC患者 ctDNA较基线时水平下降,是NSCLC患者使用 ICIs治疗的早期疗效的指标,并且ctDNA水平的纵向变化可预测患者一在读硕士研究生通信作者 主任医师，硕士研究生导师。E-mail：c e n y a o-2 0 0 6 12 6.c o m978生存期延长，而ctDNA的测量测序法测定血浆中与癌症相关的体细胞突变的等位
8、基因分数来定量ctDNA1。并定义了ctDNA反应为突变基因等位分数从基线下降 50%，结果显示ctDNA反应与X线反应高度一致，ctDNA获得应答的中位时间为24.5d,而影像学检查为7 2.5d。c tD NA 应答者的治疗时间明显长于无应答者（中位数为2 0 5.5d对69d），c tD NA 反应与高PFS和总生存率（Overallsurvival rate,OS)有关。此外，在I 期NADIM试验中,低基线ctDNA水平的期NSCLC患者接受新辅助nivolumab加化疗，与基线ctDNA水平高的患者相比,显著改善了PFS和Os2。目前,通过多项研究在免疫治疗期间对ctDNA进行动态
9、监测，可以证实免疫治疗过程中 ctDNA水平下降与患者PFS和OS提高具有相关性，并从观察到ctDNA出现反应的时间要早于影像学出现反应的时间（2 4.5d比72.5d)3,所以给我们一个提示可以通过对外周血ctDNA的检测较影像学更早地发现对免疫治疗的反应。总的来说，ctDNA有潜力成为使用免疫治疗的NSCLC患者指导管理临床决策标准的一部分，在免疫治疗中，疾病进展的放射学监测可能被假进展现象所掩盖，从而导致治疗决定的不确定性，ctDNA的动态变化可以在这种情况下提供一种替代工具，在监测复发方面可以超过放射学监测，从而导致更早地治疗干预。但上述报道中样本量较少，还需要更多研究者进一步验证，且
10、各个研究中，ctDNA变化阈值及评估分子反应的时间点不统一，因此，一系列标准仍待确立。使用ctDNA去预测免疫治疗的疗效，仍然面临着重大障碍，并具有一些分析前和分析的局限性，特别是在疾病早期,敏感性和特异性仍然不完善。2肿瘤浸润淋巴细胞肿瘤微环境指的是一个复杂的生物元素网络，其相互作用，驱动癌细胞和免疫系统之间相互作用的动态。肿瘤内炎症细胞的浸润受到一组复杂的趋化信号影响，并可以通过一种称为免疫监视的机制干扰肿瘤进展4,5。肿瘤浸润淋巴细胞(Tumor in-filtrating lymphocyte,TIL)包括 CD4+和 CD8+T细胞亚群，是调节免疫监测的关键因素。事实上，一些研究表明
11、,TIL的密度和肿瘤微环境中的某些表型可能与临床结局的改善有关6,7 。在非小细胞肺癌免疫治疗中,肿瘤组织中 TIL 上的 PD-L1 表达是一种潜在的反应预测标志物。在 HERBST et al的一项研究中,阿特利珠单抗治疗的反应与 IHC评分测定的 TIL上PD-L1 表达水平呈正相关6 。最高的客观缓解率(Objective response rate,ORR)出内蒙古医学杂志InnerMongoliaMedJ2023年第55卷第8 期现在IHC评分为3的患者中,其中8 3%的患者对治疗有反应。这种相关性与 PD-L1在肿瘤细胞上的表达水平无关。MAZZASCHI et al 也研究了
12、TIL细胞中PD-1的表达水平,数据显示,CD8+TIL细胞中该标志物的低表达对生存有积极影响，而缺乏PD-1抑制受体的高 CD8+TIL细胞患者的总生存率较高8 。肿瘤组织中TIL密度被认为是NSCLC中具有预后和预测价值的潜在标志物9。wU et al报道称,高的CD8+TIL总水平可作为一种预测性生物标志物,因为它与基于纳武利珠单抗的NSCLC患者较高的PFS相关10 。在一项使用纳武利珠单抗治疗复发晚期NSCLC的研究中，肿瘤标本显示肿瘤内CD8+TIL较高的患者有更高的应答率11。HU-LIESKOVAN etal研究发现肿瘤微环境和CD8+TIL中 PD-L1 的表达互相关联,在一
13、组接受帕博利珠单抗治疗的晚期NSCLC患者中,两者均与更高的ORR和PFS相关12 。但是,TIL作为免疫治疗的生物标志物具有局限性，因为国际上目前没有统一的方法来测量TIL水平，且上述研究中样本量有限，仍然需要一个大样本去验证，因此探索更直接有效的标志物成为研究的重点。3细胞因子白介素（interleukin,IL）8 是由体内的细胞生理性产生的，它是一种趋化因子，通过与两个趋化因子受体（CXCR1）或（CXCR2）结合来介导其作用13。小型回顾性队列的数据提示，治疗期间动态监测血清中IL-8的水平对免疫治疗的耐药有预测作用,在免疫治疗前对晚期NSCLC患者进行IL8水平的检测与免疫治疗后I
14、L8 的水平进行对比，可以反映免疫治疗的疗效从而起到监测和预测作用,研究显示治疗期间IL-8水平的升高与更差的预后可能呈正相关性14。PARK et al 研究发现较高的治疗前血清IL-8与不同肿瘤类型的较低OS相关15。YUEN et al 评估了循环 IL-8 与癌症患者预后之间关联的方法，与 SCHAIPERetal研究类似,报道了患者在治疗前IL8 的水平较高且临床结局较差16 ,但血浆IL-8对临床结局的影响在ICI单药组中似乎比ICI联合组更明显，这一发现提示,较高的基线IL8 可能选择地预测哪些患者不太可能从ICI单药治疗中收益。所以引起了我们的思考,IL-8在单药组和联合组中是
15、否更有差异，这需要更多的临床数据去验证，为不同治疗方式选择不同的预测指标带来希望。此外，有研究还发现治疗期间对血清IL-8水平动态监测还可以提示假性进展的出现。一项研究显示，动态监测3例NSCLC患者的影像学及IL-8水平的变化,影像学在肿瘤发生假性进展时可以发现肿瘤增大,而在此内蒙古医学杂志InnerMongoliaMedJ2023年第55卷第8 期期间检测IL-8的水平可以发现其水平仍低于基线；当影像学评估肿瘤的质量减少时,血清IL8 水平也显著降低；在之后出现进展时,IL-8的水平较基线有所增加，提示肿瘤出现进展14。这也提示IL-8在肿瘤假性进展方面也会有一定的作用。关于细胞因子的研究
16、样本量仍然较少，关于检测方法和阅值的设定仍然存在不统一的问题，得到的结论仍有差异，不完全统一，因此真正的临床转化方面仍有一定的距离。4中性粒细胞与淋巴细胞的比值中性粒细胞与淋巴细胞的比值(NLR)可以作为多种疾病炎症状态的标志17 。比值升高标志着中性粒细胞升高伴淋巴细胞减少为特征的炎症反应紊乱。中性粒细胞分泌促进肿瘤发生的生长因子，并且抑制淋巴细胞的细胞毒性活性，已被证明与肿瘤进展相关18 。REN et al 指出,NLR2.5相比,OS显著升高，NLR升高已被研究者证明是接受 ICI 治疗的晚期 NSCLC 患者生存不良的预测因素19。LI et al 的一项 Meta 分析也有类似的发
17、现，进一步支持了高NLR与低生存率之间的相关性2 0 。随后关于NLR预测作用的数据来自对随机期试验数据的分析,CORTELLINI et al研究表明,与接受多西他赛的 NLR相似的患者相比,使用阿特利珠单抗与低 NLR(4)相比低NLR组，阿特利珠单抗组的mOS从7.8 个月增加到17.1个月，而多西他赛组从7.8 个月增加到12.5个月2 1。除了NLR，一些类似的血液生物标志物和预测评分已经在NSCLC患者中进行了评估。例如，衍生的绝对中性粒细胞计数(dNLR)3预测使用ICI治疗 NSCLC患者 OS较低2 2 。血小板与淋巴细胞的比值也被研究者研究过，据报道，在接受ICI治疗的大队
18、列患者中,血小板与淋巴细胞的比值与较差的预后呈负相关2 3。新评分系统包括系统性免疫炎症指数(血小板计数绝对中性粒细胞计数/绝对淋巴计数)，该指标被认为与ICI患者的不良生存结局相关2 4。以及晚期肺癌炎症指数(体质量指数白蛋白/NLR),也被证明在晚期NSCLC中预测ICI的预后更差2 5。HOLTZMAN et al 的一项研究收集了一大批接受帕博利珠单抗的患者，以回顾性的方式评估了所有患者的血液基础生物标志物的预测作用，在接受帕博利珠单抗亚组患者中，NLR5、dNLR3、血小板与淋巴细胞比值 16 9、晚期肺癌炎症指数 18 时,OS结局较好2 6 。以上研究中可以表明这些血液学的生物标
19、记物可以识别免疫治疗效果不佳的患者。尽管这几项研究都可以证实这些血液学基础生979物标志物的预后价值，但该领域仍然缺乏前瞻性临床试验来验证这些工具在临床实践中的应用，并且这一比率缺乏更加明确的阈值来建立标准。因此在临床实践应用中还有一定的距离。5作为生物标志物的致癌基因通过扩大分子检测进行生物标记物检测是目前晚期NSCLC患者治疗的关健，也是发现可操作突变、确定合适的靶向治疗候选基因的关键。尽管靶向治疗在临床中的收益颇多，但是大多数患者会产生耐药性，导致疾病的进展，后续仍需要使用其他疗法2 7 。在一项KEYNOTE0 0 1 等早期临床试验中,表皮生长因子受体(EGFR)突变的患者使用ICI
20、缺乏临床益处，因此，ICI在关键驱动突变（如EGFR、A LK)仍然存在疑问，特别是这些患者被排除在许多研究药物NSCLC关键临床试验中。这种排除通常是基于以往的研究表明，肺癌患者具有典型的致癌驱动基因突变,其中最常见的是EGFR突变,肿瘤突变负荷低,免疫原性差2 8 。来自免疫单药治疗的早期临床试验的几个亚组分析显示，伴有EGFR和ALK改变的NSCLC患者从免疫治疗中没有生存获益。在 GARASSINO M C etal 的研究中,无论PDL1表达水平如何，与那些没有EGFR/ALK突变的患者相比，三线及以上的度伐利珠单抗与更低的ORR相关2 9。一些探究已经观察了多种致癌驱动基因突变（E
21、GFR182 1外显子、HER220外显子激活突变、KRAS突变、BRAF15外显子突变、MET扩增、ALK重排等），并评估了免疫治疗后的临床反应和生存数据30 。在多数亚组中临床获益较弱，其中最弱的是EGFR和ALK突变组。少数有一定吸烟史的患者以及KRAS、BRA F和MET外显子14缺失的患者确实受益。总的来说，这些数据不鼓励靶向治疗和化疗结束后EGFR/ALK/ROS/RET改变的患者单独使用ICI。然而,对KRAS突变患者的治疗方法应该明显不同,在与其他许多致癌基因亚群相比,KRAS突变倾向于在有吸烟史的患者中更频繁地发生。GAIN-ORetal研究揭示了EGFR突变或者ALK重排的
22、患者与KRAS突变的患者在肿瘤突变负荷方面的重要差异31。在他们的研究中,对NSCLC 患者活检样本分析显示，与EGFR/ALK突变相比，KRAS突变与肿瘤突变负荷中的 PD-L1 联合高表达(50%）和CD8+TIL联合高表达率显著相关。KRAS突变效应细胞的收集表明，与EGFR/ALK突变相比，这些患者在理论上可以通过免疫治疗获得更好的抗肿瘤免疫反应。以往的临床试验显示，与KRAS野生型患者相比,具有KRAS突变的患者更有预后趋势，在KEYNOTE42 中，帕博利珠单980抗单药治疗在 ORR、O S 方面都有获益2 7 。KRAS突变的肿瘤通常与炎症性肿瘤突变负荷相关，具有明显的肿瘤免疫
23、原性，具有较高的TIL密度，肿瘤突变负荷和PD-L1表达，而这些都是已知的高潜力预测ICI反应的元素，表明免疫治疗在KRAS突变的肿瘤中很有前景32 。分子驱动肿瘤患者使用ICI的另一个迭代是IMpower150试验，在这项期试验中，化疗和免疫治疗之间的潜在协同作用也在非鳞状NSCLC患者中进行了探索，一项EGFR突变的患者在关键亚组分析比较联合了PDC、贝伐珠单抗和阿特利珠单抗的使用，显示没有显著的OS获益33。对于EGFR突变或者ALK 重排的患者，尽管靶向治疗仍有进展，但是其治疗方法仍有争议，这在肿瘤学家中是一个难题，少数患者有 EGFR/ALK重排中ICI试验包含的其他突变体，限制了对
24、该患者群体建立可靠结论。此外，与联合治疗相关的高毒性方面仍然是一个相当大的挑战，限制了这些策略的使用。晚期肺癌的免疫治疗已经进入了一个全新的时代，所以寻找更加安全和有效的生物标志物已经成为重中之重,探索更有效的治疗模式是重点,以预防免疫不良反应的发生。通过上述研究的生物标志物有潜力成为免疫治疗疗效预测更加安全和有效的指标，在治疗期间的动态监测会为临床工作提供思路，相信随着研究的更加深入，免疫治疗会为肿瘤治疗带来新的希望。参考文献1 GOLDBERG S B,NRAAYAN A,KOLE A J,et al.Early As-sessment of Lung Cancer Immunothera
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