1、中国心血管病研究2023年10月第21卷第10期Chinese Journal of Cardiovascular Research，October 2023，Vol.21，No.10临床研究临床研究【摘要】目的 分析非瓣膜性房颤患者基因多态性对华法林抗栓治疗疗效的影响。方法选取甘肃省武威肿瘤医院心血管内科2020年3月至2023年3月收治的非瓣膜性房颤患者102例，以数表法随机分为2组，对照组51例以华法林（3.00.5）mg/d治疗，观察组51例进行CYP2C9和VKORC1基因多态性检测，并根据国际华法林遗传药理学联盟的权威公式计算的初始剂量进行个体化治疗；2组常规监测国际标准化比值（I
2、NR），随访3个月，比较2组服药后INR达标所需时间以及药物相关不良事件发生率，并观察华法林稳态剂量与基因多态性的相关性。结果观察组 51 例中 CYP2C9*3 基因型有 40 例为野生型纯合子 AA 型（78.43%），9例为杂合子AC型（17.65%），2例为突变CC型（3.92%）；VKORC1基因型有38例为突变纯合子AA型（74.51%），11例为杂合子GA型（21.57%），2例纯合子GG型（3.92%）。CYP2C9AC型患者的华法林预测剂量及稳态剂量低于AA型患者，CC型患者的华法林预测剂量低于AA型患者（P0.05）。VKORC1GA型患者的华法林预测剂量及稳态剂量高于 A
3、A 型患者，GG 型患者的华法林预测剂量高于 AA 型患者（P0.05）。观察组 INR 达标所需时间及不良事件发生率均小于对照组（P0.05）。多元线性回归分析显示，CYP2C9*3、VKORC1基因与华法林稳态剂量显著相关。结论对非瓣膜性房颤患者进行CYP2C9和VKORC1基因多态性检测，能够使INR达标时间更早，疗效更佳，有助于正确指导华法林个体化抗凝治疗策略，从而减少不良事件发生。【关键词】非瓣膜性心房颤动；华法林；抗栓治疗；基因多态性；疗效Study on the effect of gene polymorphism on the antithrombotic efficacy
4、of warfarin in patients withnonvalvular atrial fibrillationZHANG Ya-fang，YANG Ping，WU Cheng-bin.Department of Cardiovascular Medicine（ZHANG Ya-fang），Department of Geriatrics（WU Cheng-bin），Wuwei Cancer Hospital，Wuwei 733000，China；AnesthesiologyDepartment of Wuwei People s Hospital，Wuwei 733000，China（
5、YANG Ping）【Fund program】Project of the Science and Technology Bureau of Wuwei City，Gansu Province（WW2101129）【Abstract】ObjectiveTo analyze the effect of gene polymorphism on the antithrombotic efficacy ofwarfarin in patients with nonvalvular atrial fibrillation.MethodsA totle of 102 patients with non
6、valvular atrialfibrillation admitted to the Cardiovascular Department of Gansu Wuwei Cancer Hospital from March 2020 toMarch 2023 were randomly divided into two groups by numerical table method.51 cases in the control group weretreated with warfarin(3.00.5)mg/d,51 patients in the observation group w
7、ere tested for CYP2C9 and VKORC1gene polymorphism,and the initial dose calculated according to the authoritative formula of the InternationalWarfarin Inheritance Pharmacology Alliance was individualized.The international standardized ratio(INR)wasmonitored routinely in the two groups,followed up for
8、 three months.The time required for reaching the INRstandard and the incidence of drug-related adverse events were compared between the two groups after taking thedrug,and the correlation between Warfarin steady-state dose and gene polymorphism was observed.ResultsAmong 51 cases in the observation g
9、roup,40 cases of CYP2C9*3 genotype were wild type Zygosity#HomozygousAA(78.43%),9 cases were Zygosity#Heterozygous AC(17.65%)and 2 cases were mutant CC(3.92%);38 cases非瓣膜性房颤患者基因多态性对华法林抗栓非瓣膜性房颤患者基因多态性对华法林抗栓治疗疗效的影响研究治疗疗效的影响研究张亚芳 杨平 吴成斌基金项目：甘肃省武威市科学技术局课题项目（WW2101129）作者单位：733000 甘肃省武威市，甘肃省武威肿瘤医院心血管内科（张亚
10、芳），老年医学科（吴成斌）；武威市人民医院麻醉科（杨平）doi：10.3969/j.issn.1672-5301.2023.10.010中图分类号R541.7文献标识码 A文章编号 1672-5301（2023）10-0921-06921中国心血管病研究2023年10月第21卷第10期Chinese Journal of Cardiovascular Research，October 2023，Vol.21，No.10非瓣膜性心房颤动（non-valvular atrial fibrilla-tion，NVAF）是一种心律失常疾病，常见于老年人，患者易发生血栓形成引起卒中等严重后果1。华法林抗
11、凝治疗已经成为预防NVAF患者发生栓塞事件的重要手段，但是该药物在不同患者中可能出现明显的个体差异性反应2。因此，研究NVAF患者基因多态性对华法林抗栓治疗疗效的影响至关重要。NVAF患者华法林抗栓治疗存在许多困难和挑战。华法林是一种维生素K拮抗剂，能够抑制凝血因子合成，从而防止血栓形成3。但是，华法林剂量需要个体化调整，给患者和医师带来了不小的工作量和责任。另外，华法林具有窄治疗窗口、剂量-反应关系复杂等特点，容易导致出血或栓塞等不良反应4,5。NVAF患者个体化治疗的需要从基因水平得到了进一步支持。近年来，越来越多的研究表明，NVAF患者体内某些基因的多态性可以显著影响华法林的抗凝效果和毒
12、副反应风险6,7。例如，CYP2C9、VKORC1、APOE等基因的多态性与华法林代谢、药效、出血等方面密切相关8。因此，了解患者基因背景并对其进行个体化治疗，可有效提高华法林治疗的安全性和有效性。本文旨在阐述NVAF患者基因多态性对华法林抗栓治疗疗效的影响，并提供可行的个体化用药策略，以期为NVAF患者治疗提供一定的理论指导和临床实践参考。现将结果报告如下。1 资料与方法1.1研究对象选取甘肃省武威肿瘤医院心血管内科2020年3月至2023年3月收治的NVAF 患者102例，以数表法随机分为2组，对照组51例以传统方案经验性给药治疗，观察组51例进行CYP2C9和VKORC1基因多态性检测，
13、并根据国际华法林遗传药理学联盟的权威公式计算的初始剂量进行个体化治疗。本研究已征得医院医学伦理委员会批准（批准文号：2020-伦理审查-3），所选对象均已签署相关文书。纳入标准：年龄18岁及以上；CHA2DS2-VASc评分2，HAS-BLED 评分Trs1799853）、CYP2C9*3（1075AC rs1057910）和 VKORC1（一1639 AGrs9923231）。1.2.3 观察组华法林初始剂量预测每一位患者的CYP2C9*2、CYP2C9*3 和 VKORC1（G-1639A）基因型、年龄、性别、种族、身高、体质量、合并用药等信息输入国际华法林遗传药理学联盟的权威计算公式（w
14、ww.WarfarinDos-ing.org），计算华法林初始给药周剂量，再换算为日剂量进行治疗。of VKORC1 genotype were mutant Zygosity#Homozygous AA(74.51%),11 cases were Zygosity#HeterozygousGA(21.57%)and 2 cases were Zygosity#Homozygous GG(3.92%).The predicted Warfarin dose and steady-statedose of CYP2C9AC patients were lower than those of AA
15、 patients,and the predicted Warfarin dose of CC patientswas lower than those of AA patients(P0.05).The predicted dose and steady-state dose of Warfarin in patientswith VKORC1GA type were higher than those in patients with AA type,and the predicted dose of Warfarin inpatients with GG type was higher
16、than those in patients with AA type(P0.05).The time required for INRcompliance and the incidence of adverse events in the observation group were lower than those in the controlgroup(P0.05).Multiple linear regression analysis showed that CYP2C9*3 and VKORC1 genes were significantlyrelated to Warfarin
17、 steady-state dose.ConclusionThe detection of CYP2C9 and VKORC1 gene polymorphisms inpatients with nonvalvular atrial fibrillation can make the INR reach the standard earlier and have better efficacy,which is helpful to correctly guide Warfarin individualized anticoagulant treatment strategies,thus
18、reducingadverse events.【Keywords】Nonvalvularatrialfibrillation；Warfarin；Antithrombotictherapy；Geneticpolymorphism；Efficacy922中国心血管病研究2023年10月第21卷第10期Chinese Journal of Cardiovascular Research，October 2023，Vol.21，No.101.2.4给药方法对照组51例（3.00.5）mg/d给药治疗，观察组51例进行CYP2C9和VKORC1基因多态性检测，按照预测剂量给药；告知患者保持饮食恒定并避免
19、服用明显影响华法林代谢的食物，抗凝治疗目标要求患者INR维持在2.03.0。1.2.5 疗效及安全性判定记录所有患者基线常规生化检查指标（包括血常规、肝肾功能等），随访3个月，比较两组患者INR达标稳定所需时间、观察主要出血/血栓栓塞事件（包括缺血性卒中/TIA脑出血，其他系统栓塞/出血），卒中需经头颅 CT 或MRI确诊。1.3 统计学方法数据以统计学软件SPSS 22.0处理。计数资料用例数及百分率（%）描述，行 2检验；计量资料用xs描述，行t检验；多因素采用多元线性回归分析。P0.05）。详见表1。2.2 观察组不同基因型患者的资料和华法林剂量比较观察组 51 例中 CYP2C9*3
20、基因型有 40 例为野生型纯合子AA型（78.43%），9例为杂合子AC型（17.65%），2例为突变CC型（3.92%）；VKORC1基因型有38例为突变纯合子AA型（74.51%），11例为杂合子 GA 型（21.57%），2 例纯合子 GG 型（3.92%）。CYP2C9*3和VKORC1各基因型在年龄、身高、体质量等一般资料上无显著差异（P0.05），但在华法林预测剂量、稳态剂量上存在显著差异（P0.05）。CYP2C9AC型患者的华法林预测剂量及稳态剂量均低于AA型患者（P0.05）；CC型患者的华法林预测剂量低于AA型患者（P0.05）。VKORC1GA 型患者的华法林预测剂量及稳
21、态剂量均高于AA型患者；GG型患者的华法林预测剂量高于AA型患者（P0.05）。详见表2。2.3两组疗效及安全性比较观察组INR达标所需时间明显短于对照组，不良事件发生率明显低于对照组（0.00%比7.84%，P0.05）。详见表3。表1 两组基线资料比较xs，例数及百分率（%）指标男性年龄（岁）CHA2DS2-VASc评分（分）HAS-BLED评分（分）初始INR合并用药胺碘酮他汀类利尿剂受体阻滞剂尿素氮（mmol/L）肌酐（mmol/L）观察组（n=51）25（49.02）61.657.003.451.241.330.681.160.0915（29.41）16（31.37）15（29.41
22、）5（9.80）5.580.4794.799.46对照组（n=51）27（52.94）60.676.223.471.271.310.651.190.1213（25.49）14（27.45）16（31.37）8（15.69）5.720.2491.888.24t/2值0.1570.7480.0790.1491.4781.0010.8011.8941.656P值0.6920.4560.9370.8820.1420.0620.101表2 观察组不同基因型患者的资料和华法林剂量比较（xs）基因型CYP2C9*3AAACCCF值P值VKORC1AAGAGGF值P值注：与CYP2C9*3AA比较，aP0.0
23、5；与VKORC1AA比较，bP0.05例数409238112年龄（岁）62.207.2859.115.4762.008.490.7100.49760.956.8263.647.8864.005.660.7400.483身高（cm）165.368.32167.779.88167.104.380.3140.732165.088.58166.577.29176.605.521.8960.161体质量（kg）67.9510.9867.5411.3769.207.500.0190.98167.2811.3569.558.5171.3015.410.2820.755华法林预测剂量（mg/d）2.770.
24、641.440.42a1.500.43a20.6630.0002.180.693.330.31b3.600.28b17.7590.000华法林稳态剂量（mg/d）2.520.791.510.33a1.400.288.7790.0012.030.723.160.50b2.701.1311.9590.000表3 两组疗效及安全性比较xs，例数及百分率（%）组别观察组对照组t/2值P值例数5151-INR达标时间（d）7.063.9913.065.446.3490.000血栓栓塞0（0.00）1（1.96）-轻微出血0（0.00）3（5.88）主要出血0（0.00）0（0.00）不良事件总发生率0（
25、0.00）4（7.84）4.1630.041923中国心血管病研究2023年10月第21卷第10期Chinese Journal of Cardiovascular Research，October 2023，Vol.21，No.102.4 华法林稳态剂量与基因多态性线性回归分析以华法林稳态剂量为因变量，以 CCYP2C9*3 和VKORC1 基因型为自变量，进行多元线性回归分析，结果显示，CCYP2C9*3 和 VKORC1 是华法林推荐治疗剂量的独立影响因素（P0.05）。详见表4图1。3 讨论NVAF是一种心律失常疾病，通常指没有明显的心瓣膜病变引起的房颤。患者的心脏上部（心房）会失去规
26、律的跳动，导致血流加快或变缓、不规则，容易形成血块，增加了患者发生卒中和其他血栓性并发症的风险9。根据统计数据，NVAF是老年人的常见疾病，全球NVAF患者约为3300万，其中中国占世界总数40%以上10。随着人群逐渐老龄化，NVAF的患病率逐渐增加。据统计，65岁以上人群中，NVAF的患病率约为10%左右，75岁以上则高达20%以上11。NVAF的死亡率较高，主要与卒中及其他血栓性并发症有关12。NVAF患者发生卒中的风险是正常人的5倍以上，卒中后的死亡率也相对较高13。目前治疗NVAF的主要方式包括抗凝治疗和控制心律。抗凝治疗以华法林和NOAC（新型口服抗凝药）为主，能有效降低患者的卒中和
27、栓塞的风险。传统方案经验性给药治疗非瓣膜性房颤的效果在一定程度上是有限的，因为这些药物存在许多局限性。华法林是一种口服抗凝血药物，也被称为维生素K拮抗剂。它通过干扰维生素K的作用，抑制凝血因子、和的合成，从而降低血液的凝固性。CYP2C9 和 VKORC1基因多态性是影响华法林代谢和药效的重要因素14。对于非瓣膜性房颤患者，进行 CYP2C9 和VKORC1基因多态性检测可以为华法林给药提供参考价值和借鉴意义。本研究中，通过对对照组51例以传统方案经验 性 给 药 治 疗，观 察 组 51 例 进 行 CYP2C9 和VKORC1基因多态性检测，并根据国际华法林遗传药理学联盟的权威公式计算的初
28、始剂量进行个体化治疗。结果发现CYP2C9AC型患者的华法林预测剂量及稳态剂量低于AA型患者，CC型患者的华法 林 预 测 剂 量 低 于 AA 型 患 者（P0.05）。VKORC1GA 型患者的华法林预测剂量及稳态剂量高于AA型患者，GG型患者的华法林预测剂量高于 AA 型患者（P0.05）。分析认为，华法林的剂量表4 华法林稳态剂量与基因多态性线性回归分析变量（常量）CYP2C9*3VKORC1B2.286-0.6120.603S.E.0.3820.1860.180Beta-0.3870.394t5.979-3.2973.354显著性0.0000.0020.002共线性统计容许0.927
29、0.927VIF1.0791.079图1 华法林稳态剂量与基因多态性线性回归分析924中国心血管病研究2023年10月第21卷第10期Chinese Journal of Cardiovascular Research，October 2023，Vol.21，No.10受到多种基因和环境因素的影响。虽然CYP2C9*3基因型和VKORC1基因型与华法林的代谢和敏感性存在一定的关联，但它们可能并不是唯一的决定因素。其他基因和环境因素也可能对华法林的剂量需求产生影响。研究结果的差异也可能与研究的样本量和设计有关。不同的研究可能使用了不同的样本量和研究设计，这可能导致结果的不一致。此外，不同地区和族
30、群的基因多态性也可能影响研究的结果。华法林的剂量也可能受到医生和患者的个体差异的影响。医生可能会根据患者的具体情况，如年龄、体重、健康状况等因素来调整华法林的剂量。而患者的个体差异，如生活方式、饮食习惯、合并疾病等也可能对华法林的剂量需求产生影响。因此，对于华法林稳态剂量的确定，需要考虑多种因素的综合影响，而不能简单地归结于某个特定的基因型或因素。观察组INR达标所需时间及不良事件发生率均小于对照组（P0.05）。对于华法林的个体化治疗，参考CYP2C9和VKORC1基因多态性检测结果，并根据国际华法林遗传药理学联盟的权威公式计算出的初始剂量给予华法林治疗，相较于传统方案经验性给药治疗的非瓣膜
31、性房颤患者，采用个体化方案给予华法林治疗，可以更加准确地控制每个患者的剂量，有效缩短INR达标时间。华法林治疗存在出血、血栓等不良反应的风险，个体化治疗可以根据患者的基因型、年龄、性别、身高、体重等因素进行精准调整，避免过量或剂量不足等情况，从而降低不良事件的发生率。采用经验性治疗时，由于患者个体差异、药物代谢率的不同等因素，容易导致剂量误差较大，而基于基因检测结果和权威公式的个体化治疗方案可以更加准确地计算出每个患者的初始剂量，从而避免药物剂量误差。总之，个体化华法林治疗方案可以提高治疗效果，降低患者不良反应的风险，缩短治疗时间，增强患者的治疗依从性，同时也符合以患者为中心的医疗理念，是未来
32、发展的方向。多元线性回归分析显示，CYP2C9*3、VKORC1基因与华法林稳态剂量显著相关。CYP2C9基因多态性会影响华法林的代谢速率。CYP2C9*1是正常型，而CYP2C9*2和CYP2C9*3是突变型，携带突变体的患者代谢较慢，需要更低的剂量才能达到相同的抗凝效果。因此，在针对华法林的个体化治疗中，CYP2C9 基 因 型 可 作 为 调 整 剂 量 的 依 据。VKORC1基因编码维生素K环还原酶，它是合成凝血因子的关键酶；而华法林则通过抑制维生素K环还原酶对维生素 K 的作用来达到抗凝目的。VKORC1基因多态性将直接影响华法林的作用机制，携带突变体的患者需要更低的剂量才能达到相
33、同的抗凝效果。因此，VKORC1基因型也是个体化华法林治疗的关键因素之一。CYP2C9和VKORC1基因型差异会直接影响华法林的代谢速率和作用机制，因此被认为是决定华法林推荐治疗剂量的独立影响因素。在针对华法林的个体化治疗中，通过基于患者的基因检测结果进行剂量调整，可以更好地达到抗凝治疗效果，降低出血等不良反应的风险。综上所述，对非瓣膜性房颤患者进行CYP2C9和VKORC1基因多态性检测，能够使INR达标时间更早，疗效更佳，有助于正确指导华法林个体化抗凝治疗策略，从而减少不良事件发生。利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突作者贡献 张亚芳：文章设计、文章撰写、数据分析、资料收集、数据整理；吴
34、成斌和杨平：研究指导、论文审阅4 参考文献1蒋超,张妍,李松南,等.左心耳封堵用于心房颤动患者脑卒中二级预防的有效性和安全性 J.中国医药,2018,13(1):1-4.DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-4777.2018.01.001.2刘冬霞,张厚贞.高龄非瓣膜性房颤患者应用利伐沙班抗凝防治轻中度认知功能障碍的护理策略 J.中国全科医学,2021,24(1):212-216.3胡瑶瑶,朱业,顾翔.基因检测在华法林致全身多处出血的老年心房颤动患者个体化抗凝应用一例 J.中华老年心脑血管病杂志,2023,25(2):205-206.DOI:10.3969/j.issn.1
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