1、1264非酒精性脂肪性肝病诊治进展与挑战Modern Practical Medicine,October 2023,Vol.35,No.10徐承富，厉有名doi:10.3969/j.issn.1671-0800.2023.10.002【中图分类号】R575.5非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是临床最常见的慢性肝病，我国成年人群患病率已超过2 5%,并呈现不断上升趋势。NAFLD以单纯性脂肪肝最为多见，但大约2 0%患者会进展为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，若不及时进行有效干预，会进一步向肝硬化甚至肝癌进展2-3。NAFLD还与2 型糖尿病、心脑血管疾病、慢性肾病患病风险升高显著相关,临床危
2、害巨大。近2 0 年来，NAFLD诊治研究受到国内外学者的广泛关注，但NAFLD危险因素、诊断技术、治疗方法等方面仍面临诸多挑战。近3年来，NAFLD两度更名受到广泛关注，或许可为推动NAFLD防治工作提供契机。本文就NAFLD诊治进展及挑战作一述评。1NAFLD危险因素研究NAFLD高危人群的识别以及预后的评估仍是一个挑战。肥胖是NAFLD最主要的危险因素，但是非肥胖人群中NAFLD也较为常见，提示还有其他因素参与NAFLD发生发展。深入揭示NAFLD发生发展的危险因素，并有针对性积极干预,对NA-FLD防治有积极意义。笔者所在团队前期研究发现，尿酸代谢紊乱与NAFLD密切相关。笔者团队通过
3、大样本临床研究发现，NAFLD患者血尿酸水平显著高于对照人群，高尿酸血症显著增加NAFLD发病风险和远期死亡风险4-；临床病理学分析结果显示，血尿酸水平与NAFLD患者肝脏小叶炎症及NAFLD活动度评分作者单位：3130 0 0 杭州，浙江大学医学院附属第一医院通信作者：厉有名，主任医师，教授，博士生导师。第十三届中华医学会内科学分会主任委员，中国医师协会内科医师分会副会长。Emai:【文献标志码】C【文章编号】16 7 1-0 8 0 0(2 0 2 3)10-12 6 4-0 3显著正相关7。细胞和动物实验结果进一步显示，高尿酸刺激能引发肝细胞脂质沉积，显著激活肝细胞NLRP3炎症小体并促
4、进肝脏炎症反应；降尿酸干预能显著改善高脂饮食、蛋氨酸胆碱缺乏饮食诱导的NAFLD小鼠肝脏脂变、炎症程度8 0 。笔者所在团队前期研究还发现，载脂蛋白B(ApoB)、残余胆固醇等脂代谢紊乱相关指标也与NAFLD风险密切相关。残余胆固醇是富含甘油三酯的脂蛋白胆固醇，包括所有非低密度脂蛋白胆固醇和非高密度脂蛋白胆固醇的胆固醇含量。血清残余胆固醇水平与心血管疾病、脑血管意外、2 型糖尿病及慢性肾病等多种代谢性疾病的具有相关性。本团队基于人群的横断面研究、前瞻性研究发现，血清残余胆固醇水平与NAFLD患病风险、发病风险及远期死亡风险均显著正相关，表明血清残余胆固醇水平或许可以作为NAFLD发病风险评估和
5、转归预测的指标I10II。2NAFLD诊断技术研究肝穿刺活检病理学检查是诊断NAFLD的“金标准”，但存在出血、感染等风险，费用相对较高，肝穿刺取材存在抽样误差，病理读片存在主观偏差等不足。相较于常规的经皮肝穿刺活检，超声内镜引导下肝穿刺更为安全，或许是新的穿刺路径选择1。基于人工智能技术的肝脏病理读片,能提高NAFLD患者肝脏病理诊断的准确性3。腹部超声是诊断NAFLD最常用的方法，但对轻度脂变不敏感，也不能准确评估肝脏脂变严重程度。肝脏弹性成像技术近年来广泛应用于临床，对评估NAFLD患者肝脏脂变、纤维化程度有一定参考价值，但测定结果受到患者腹壁脂肪厚度的影响。近年来越来越多的证据表明，磁
6、共振质子密度脂肪分数(MRI-PDFF)能准确评估肝脏脂变程度，被认为现代实用医学2 0 2 3年10 月第35卷第10 期是最佳的肝脏脂变程度无创诊断方法，在以肝脏脂变为主要终点指标的临床研究中被广泛采用。无创诊断标志物是NAFLD研究的热点之一。蛋白质组学、代谢组学等技术的发展，为NAFLD血清标志物的发现提供了新方法。NAFLD无创诊断模型的研究也备受关注,脂肪肝指数(FLI)是基于欧洲人群最早建立的NAFLD无创诊断模型。笔者所在团队根据中国NAFLD患者的临床特征，建立了基于体质量指数、空腹血糖、甘油三酯、ALT/AST的NAFLD无创诊断模型一ZJU指数，该模型能较好地评估NAFL
7、D发病风险，诊断效能优于FLI、肝脏脂肪变性指数（HIS)等无创诊断模型4。但NAFLD患者向NASH、肝硬化甚至肝癌进展的预测模型仍待建立。国外学者近期报道，基于年龄、2 型糖尿病、白蛋白、胆红素、血小板计数等指标建立的NAFLD结局评分(NOS)能较准确预测NAFLD患者远期不良结局，但该模型需要在不同患者群体中验证。3NAFLD治疗方法研究通过控制饮食和适度运动来减轻体质量是治疗NAFLD的基石，减少热量摄入、改善膳食结构、调整进食时间是饮食控制的三个方面。近年来越来越多的研究表明，间歇性断食有益于NAFLD防治。然而，间歇性断食的频率、断食时间段需个体化设计。笔者团队研究发现，不吃早饭
8、虽能减少热量摄入，但反而增加NAFLD患者远期心血管死亡风险。适度运动对NAFLD防治也至关重要，运动方式和强度需要因地制宜、因人而异。慢跑、快走、抗阻运动等均有助于改善NAFLD，但患者依从性不高是行为干预面临的主要问题。NAFLD患者对疾病缺乏充分的认知是导致依从性不高的重要原因。加强健康宣教、改进健康管理措施，比如以社区为基础的疾病管理、基于互联网的健康宣教，对于提高NAFLD防治效率有积极作用。NAFLD的治疗目前仍缺乏有效药物。NAFLD的发生发展是多因素多步骤的复杂过程，造成NA-FLD患者存在很大异质性，使得其药物治疗尤为困难。近年来开展的多项多中心临床试验结果显示，胰高血糖素样
9、肽-1(GLP-1)受体激动剂、成纤维细胞生长因子2 1(FGF21)模拟剂对NAFLD治疗有积极1265:作用，但需要更多更大样本的临床研究证实18-1。4NAFLD更名的争论与机遇1980年，JurgenLudwig最早提出了NASH这一术语；19 8 6 年,Fenton Schaffner在NASH的基础上，提出了NAFLD的概念。越来越多的证据表明，NA-FLD与机体代谢紊乱密切关联。鉴于“非酒精性”不能准确反映NAFLD的本质特征,MohammedEslam于2 0 2 0 年倡议将NAFLD更名为代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)20。2 0 2 3 年，美国肝病研究协会、欧洲肝脏
10、研究协会、拉丁美洲拉美健康研究协会等联合倡议将NAFLD更名为代谢功能障碍相关的脂肪性肝病(MASLD)21。MAFLD突出了代谢功能障碍的重要性，有助于提高对脂肪性肝病本质特征的认识并促进疾病防治工作。国内外临床研究结果显示,MAFLD比NAFLD更能预测脂肪性肝病患者的肝脏和心血管疾病不良结局2-2 。然而，值得指出的是,MAFLD的定义不尽完美，比如，超重/肥胖、2 型糖尿病、代谢功能障碍的诊断较为繁琐，胰岛素检测在基层医疗机构并非常规开展，超敏C反应蛋白水平易受感染影响。笔者团队基于中国NAFLD患者代谢紊乱特征，参考了代谢综合征的诊断标准，提出了超重/肥胖、血压升高、三酰甘油升高、血
11、糖异常及高尿酸血症等5选2的简化MAFLD诊断标准；对一万余人最长7 年随访结果显示，简化MAFLD诊断标准能更准确预测脂肪性肝病患者2 型糖尿病、高血压、颈动脉粥样硬化等代谢结局2 4。MASLD的定义也强调了代谢功能障碍的重要性，其诊断标准较MAFLD更为简化，但相对较为宽松。在诊断脂肪肝的基础上，仅合并一个代谢紊乱即诊断为MASLD,有可能把一部分代谢风险较低的脂肪性肝病患者纳入MASLD的诊断。事实上，笔者分析了美国国家健康和营养检查调查（NHANES）数据库发现，合并一个代谢异常的脂肪性肝病患者，远期死亡风险并未显著升高。因此，参考2 型糖尿病、高血压的诊断模式，把不合并或仅合并一个
12、代谢紊乱的脂肪性肝病患者定义为MASLD前期（pre-MASLD)或许更为合适。:12665总结与展望NAFLD已经成为临床最常见的慢性肝病，防治形势严峻。截止目前，不管是更名前的NAFLD,还是更名后的MAFLD/MASLD，治疗仍缺乏有效药物。从代谢紊乱的源头控制上开展工作，深入揭示NAFLD发生发展的危险因素，建立NAFLD转归预后的精准评估技术，总结形成患者依从性好的行为干预策略,对于提升NAFLD防治水平、降低疾病危害有积极意义。利益冲突所有作者声明无利益冲突参考文献1 ZHUOJ,ZHUOF,WANG W,et al.Epidemiological features ofNA-FL
13、D from 1999 to 2018 in ChinaJ.Hepatology,2020,71(5):1851-1864.2 LOOMBA R,FRIEDMAN SL,SHULMAN G I.Mechanisms anddisease consequences of nonalcoholic fatty liver disease.Cel,2021,184(10):2537-2564.3 SHAHP A,PATIL R,HARRISON S A.NAFLD-related hepatoc-ellular carcinoma:The growing challengeJ.Hepatology,
14、2023,77(1):323-338.4 LI Y,XU C,YU C,et al.Association of serum uric acid level withnon-alcoholic fatty liver disease:A cross-sectional studyJ.J Hepa-tol,2009,50(5):1029-1034.5 XU C,YUC,MA H,et al.Prevalence and risk factors for the devel-opment ofnonalcoholicfatty liver disease in a nonobese Chinese
15、 popu-lation:The Zhejiang Zhenhai StudyJ.Am J Gastroenterol,2013,108(8):1299-1304.6 LIUZ,WANG Q,HUANG H,et al.Association between serum uric acid levels and long-term mortality of metabolic dysfunction-associ-atedfatty liver disease:Anationwide cohort study.Diabetol MetabSyndr,2023,15(1):27.7 LIU J,
16、XU C,YING L,et al.Relationship of serum uric acid level with non-alcoholic fatty liver disease and its inflammation progressionin non-obese adults.Hepatol Res,2017,7(3):E104-E 112.8XUC,WAN X,XU L,et al.Xanthine oxidase in non-alcoholic fat-ty liver disease and hyperuricemia:One stone hits two birds.
17、JHepa-tol,2015,62(6):1412-1419.9 WAN X,XU C,LIN Y,et al.Uric acid regulates hepatic steatosisand insulin resistance through the NLRP3 inflammasome-depend-ent mechanismJ.J Hepatol,2016,64(4):925-932.10 HUANG H,GUO Y,LIU Z,et al.Remnant cholesterol predicts long-term mortality of patients with metabol
18、ic dysfunction-associated fat-ty liver diseaseJ.J Clin Endocrinol Metab,2022,107(8):e3295-e3303.Modern Practical Medicine,October 2023,Vol.35,No.1011 HUANG H,XIE J,ZENG Y,et al.Remnant cholesterol independen-tly predicts the development of nonalcoholic fatty liver diseaseJJ.JClin Endocrinol Metab,20
19、23.doi:10.1210/clinem/dgad272.12 ALI A H,NALLAPETA N S,YOUSAF MN,et al.EUS-guided ver-Sus percutaneous liver biopsy:A prospective randomized clinical tri-alJ.Endosc Ultrasound,2023,12(3):334-341.13 BRUNT E M,CLOUSTON A D,GOODMAN Z,et al.Complexityof ballooned hepatocyte feature recognition:Defining
20、a training at-las for artificial intelligence-based imag ing in NAFLDJ.J Hepatol,2022,76(5):1030-1041.14 WANG J,MA L,CHEN S,et al.Risk for the development of non-alcoholic fatty liver disease:A prospective studyJ.JGastroenterolHepatol,2018,33(8):1518-1523.15 CALZADILLA-BERTOT L,JEFFREY G P,et al.Pre
21、dicting liver-related events in NAFLD:A predictive modelJJ.Hepatology,2023,78(4):1240-1251.16 MINCIUNA I,GALLAGE S,HEIKENWALDER M,et al.Intermit-tent fasting-the future treatment in NASH patientsJ.Hepatology,2023,78(4):1290-1305.17 XIE J,HUANG H,CHEN Y,et al.Skipping breakfast is associatedwith an i
22、ncreased long-term cardiovascular mortality in metabolicdysfunction-associated fatty liver disease(MAFLD)but not MAFLD-free individualsJ.Aliment Pharmacol Ther,2022,55(2):212-224.18 NEWSOME P N,BUCHHOLTZ K,CUSI K,et al.A Placebo-controlled trial of subcutaneous semaglutide in nonalcoholic steatohepa
23、-titisJ.N Engl J Med,2021,384(12):1113-1124.19 LOOMBA R,SANYAL A J,KOWDLEY K V,et al.Randomized,controlled trial of the FGF21 analogue pegozafermin in NASHJ.N Engl J Med,2023,389(11):998-1008.20 ESLAM M,SANYAL A J,GEORGE J,et al.MAFLD:A consensus-driven proposed nomenclature for metabolic associated
24、 fatty liverdiseaseJ.Gastroenterology,2020,158(7):1999-2014.21 RINELLA M E,LAZARUS J V,RATZIU V,et al.A multi-societyDelphi consensus statement on new fatty liver disease nomenclature.J Hepatology,2023.doi:10.1016/j.jhep.2023.06.003.22 KIM D,KONYN P,SANDHU K K,et al.Metabolic dysfunction-associated
25、fatty liver disease is associated with increased all-causemortality in the United StatesJ.J Hepatol,2021,75(6):1284-1291.23 TSUTSUMI T,ESLAM M,KAWAGUCHI T,et al.MAFLD betterpredicts the progression of atherosclerotic cardiovascular risk thanNAFLD:Generalized estimating equation approachJ.Hepatol Res,2021,51(11):1115-1128.24 XIE J,XUL,HUANG H,et al.A simpler definition of MAFLD pre-cisely predicts incident metabolic diseases:A 7-year cohort studyJ.Hepatol Int,2023,17(5):1182-1191.收稿日期：2 0 2 3-0 9-2 9（本文编辑：吴迪汉）
