1、中国循证心血管医学杂志2023年7月第15卷第7期 Chin J Evid Based Cardiovasc Med,July,2023,Vol.15,No.7 880 综述 非心房颤动性心力衰竭预防性抗凝治疗的研究进展李彦轩1，司道远1，杨萍1基金项目：国家自然科学基金(81970209);吉林省科技发展计划项目(20190905007SF)作者单位：1 130033 长春,吉林大学中日联谊医院心血管内科通讯作者：杨萍,E-mail:doi：10.3969/j.issn.1674-4055.2023.07.29心力衰竭（心衰，HF）常与恶性心律失常、泵衰竭、住院及死亡等多种不良预后相关，随着
2、研究的不断深入，人们发现心衰患者具有血栓形成的倾向。越来越多研究表明，即使不伴发心房颤动（房颤，AF），心衰也可能与脑卒中、心肌梗死、心腔内血栓等血栓栓塞事件相关。近年来对非房颤的心衰患者的预防性抗凝越来越受到重视，但目前仍有很大争议，可能与未找到适宜预防性抗凝治疗的人群等原因有关。本文将回顾现有文献及研究，针对非AF的心衰血栓形成机制与血栓相关预后，对非房颤的心衰的预防性抗凝治疗研究，非房颤的心衰预防性抗凝治疗可能获益亚人群进行综述。1 非房颤的心衰血栓的形成机制与以血栓为主要表现的预后心衰时，机体内存在血流淤滞、血管内皮破坏、高凝状态，即血栓形成的Virchow三要素1。心脏泵功能障碍，射
3、血分数下降、心腔扩大及静脉回流受阻，导致血流淤滞而容易形成血栓。在心衰患者中，内皮功能障碍相关的生物标志物血管性血友病因子（vWF）升高，内皮细胞分泌一氧化氮的能力受损，外周血管收缩促进单核细胞和血小板粘附于血管内皮细胞表面，从而导致血栓形成1-3。此外，在心衰时，炎症因子水平升高和神经内分泌激活可导致凝血酶形成增加，同时存在D-二聚体的升高，即使窦性心律患者也仍然存在纤维蛋白原、血浆粘度及血小板功能相关的可溶性P-选择素的升高，提示高凝状态的存在4-6。随着心衰与血栓形成的研究的深入，越来越多证据表明心衰患者即使不伴发房颤，也存在血栓栓塞风险的升高。大型研究7,8显示，与非心衰人群相比，即使
4、不伴房颤及心房扑动（房扑），缺血性卒中发病率仍显著增高，且在各年龄段中均有这种风险的升高。冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）是心衰的常见病因，且心衰与再发心肌梗死（心梗）相关。有研究9显示，既往心衰病史和随访期间因心衰住院都与心梗后人群1年内心梗复发显著相关。小样本研究10发现，在窦性心律心衰患者中发现，13.3%的患者出现左室血栓（LVT），68.9%的患者出现左心耳血栓，且左室舒张末期内径与上述两处血栓均有直接或间接关联。同样，在ST段抬高型心肌梗死（STEMI）后的人群中，存在LVT的患者更可能并发心衰，且降低的射血分数（EF）和增大的左室舒张末期内径均是LVT的独立危险因子11。静脉血
5、栓栓塞症（VTE）包括深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE），【中图分类号】R541.75 【文献标志码】A 开放科学（源服务）标识码（OSID）两者是同一疾病的两种不同临床表现12。回顾性研究13表明，心衰患者较非心衰患者更易罹患VTE，且随着左心射血分数的下降，VTE的发生率显著上升。另有一项Meta分析14显示，住院患者伴有心衰，尤其是慢性心衰与VTE相关。新近大型研究15,16显示，心衰较非心衰患者有更高的肺栓塞风险，且女性患者更易罹患PE。在非房颤的心衰患者中，血栓栓塞风险的升高常与不良预后相关。一项研究17显示，在急性失代偿心衰的患者中，发生缺血性卒中的患者有更高的全因死亡和心血
6、管死亡风险、更长的住院时间和更差的出院后功能状态。另有研究11表明，左室血栓是主要心脑血管不良事件的独立危险因子。而在PE患者中，合并心衰与更高的院内死亡率相关15。此外，有研究显示抗凝治疗改善了心衰患者的血栓栓塞风险，降低了猝死发生率18,19。2 当前针对非房颤的心衰的预防性抗凝治疗心衰患者即使不伴有房颤也出现了血栓栓塞事件的风险增高，相应人群可能从抗凝治疗中获益。当前，陆续有相关抗凝治疗的随机对照试验发表，这些研究主要集中在华法林和以利伐沙班为代表的直接作用口服抗凝药。2.1 针对华法林的研究 关于华法林的研究大多表明，华法林并不能降低不伴房颤的心衰患者血栓栓塞风险，且增加患者出血风险。
7、有分析20显示，华法林未能改善无房颤、既往血栓栓塞史及人工瓣膜的晚期慢性收缩性心衰患者的心血管相关死亡及住院风险。随机对照试验同样未能取得理想的结果。在WASH研究21中，华法林、阿司匹林及无抗栓治疗之间心血管不良事件的发生风险并未观察到统计学差异，而华法林增加了出血风险。HELAS研究22显示，对于不伴房颤的心衰患者，华法林在缺血性心肌病和扩张型心肌病（DCM）患者中分别与阿司匹林和安慰剂相比均未能显著降低复合终点事件发生率，而出血事件仅出现在华法林组。WATCH研究23相较前两项研究纳入了更大的样本量，针对窦性心律心衰人群，阿司匹林、氯吡格雷及华法林三组间除卒中外，主要心血管不良事件风险无
8、显著差异，且华法林增加了出血风险。同样，在WARCEF研究24中，华法林除降低缺血性卒中风险外，其余主要结局事件风险未见显著改善，同时大出血风险相较于阿司匹林显著升高。然而，值得注意的是，年龄60岁的患者，无论是否将大出血事件纳入到主要结局事件中，华法林均相对阿司匹林显示出显著优势25，提示较年轻的人群可能是非房颤的心衰的潜在抗凝适应症。基于上述研究，目前尚不推荐将华法林运用到不伴房颤的心衰患者的常规治疗中。2.2 针对利伐沙班的研究 当前，关于利伐沙班应用于心衰 881 中国循证心血管医学杂志2023年7月第15卷第7期 Chin J Evid Based Cardiovasc Med,Ju
9、ly,2023,Vol.15,No.7患者的研究结论并不完全一致，部分支持利伐沙班预防性抗凝治疗在心衰患者中的应用，而另一部分不足以或并非支持性的证据，而专门针对非房颤的心衰患者的支持性证据仍然缺乏。2.2.1 利伐沙班抗凝治疗达到目标效果的研究 当前，利伐沙班预防性抗凝治疗仅在未特指不伴房颤的心衰患者中出现阳性结果。一项b期研究26显示，稳定的症状性慢性心衰患者凝血酶原片段1.2（F1.2）随时间升高，利伐沙班反而使F1.2降低了，同时还有降低D-二聚体和凝血酶-抗凝血酶复合体水平的趋势，显著延长了凝血酶原酶诱导的凝血时间。当前，部分大型研究呈现出阳性结果。ATLAS ACS 2-TIMI
10、51研究27显示，在近期急性冠脉综合征（ACS）患者中，利伐沙班相对于安慰剂显著降低了主要心血管不良事件风险，虽增加了出血风险，但未见致命出血风险的升高。其中，1694例在基线时已有充血性心衰病史的患者（组间基线房颤率差异无统计学意义）中，利伐沙班降低主要心血管不良事件风险的程度达到了总体人群的2倍，且与总体人群不同，两种剂量的利伐沙班（2.5 mg，bid；5 mg，bid）均显著降低了心血管和全因死亡风险，同时均未显著增加非冠状动脉（冠脉）旁路移植术相关大出血和颅内出血风险28。另外，亚组分析显示，非心衰人群利伐沙班与安慰剂的疗效差异无统计学意义，而心衰人群中仍有统计学意义。总体而言，有慢
11、性心衰病史的ACS患者更可能从利伐沙班抗凝治疗中获益。COMPASS研究29中，排除了需要双抗血小板、抗凝或其他抗栓治疗的患者，冠脉疾病或外周动脉疾病的患者在接受利伐沙班与阿司匹林联合治疗后，与阿司匹林单药治疗相比显著降低了主要心血管不良事件风险，同时心血管及全因死亡风险均显著降低，虽有大出血风险升高，但致命出血风险无统计学差异且净临床获益。其中心衰人群，排除了纽约心功能（NYHA）级或EF值30%的患者，联合治疗同样显著降低了主要心血管不良事件风险，未增加出血风险，且在心衰人群中显著降低全因死亡风险的情况，非心衰人群中未出现30。结果提示，心功能无严重障碍的心衰的冠脉或外周动脉疾病患者人群可
12、能更能从利伐沙班与阿司匹林的联合治疗中获益。在MAGELLAN研究31中，对于急性内科疾病的患者的10 d DVT及PE相关事件风险，利伐沙班非劣效于短期应用依诺肝素，而延期应用利伐沙班显著降低了35 d前述风险。在其中心衰人群中，随着N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）升高的DVT及PE相关事件风险仅出现在依诺肝素组，且在35 d时，利伐沙班组D-二聚体水平较依诺肝素组显著下降32，提示在相应人群中利伐沙班可能疗效更佳，但应注意非小剂量的利伐沙班（10 mg，qd）与出血事件相关。此外，非房颤的心衰患者常处于LVT风险中。对于心梗后LVT，回顾性研究33显示，利伐沙班较华法林能更快溶解血栓
13、且有显著更少的净不良临床事件，随机对照试验34显示，在DAPT背景下短期应用小剂量利伐沙班显著减少了LVT风险，且不显著增加出血风险。而在非房颤的心衰患者中，相应研究欠缺，仍需进一步研究证实利伐沙班的疗效及安全性。2.2.2 利伐沙班抗凝治疗未达到目标效果的研究 对于非房颤的心衰，在大型研究COMMANDER-HF35中，至少3个月的慢性心衰病史、EF40%、伴有冠心病且21 d内因心衰急性加重而接受治疗的患者，利伐沙班2.5 mg，bid与安慰剂相比，未见心血管相关不良事件风险显著降低，仅显著降低卒中风险，但显著增加主要由血红蛋白下降2 g/dl引起的ISTH定义的大出血风险。在亚组分析中，
14、体质指数（BMI）25 kg/m2及脑钠肽（BNP）或N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）大于中位数更可能从低剂量利伐沙班获益，但在增加BNP200 pg/ml或NT-proBNP800 pg/ml作为入选标准36后，利伐沙班的疗效未较总人群改善。值得注意的是，在COMMANDER-HF研究中，主要疗效终点大部分事件来源于全因死亡，其较高的死亡率可能掩盖了利伐沙班在降低心肌梗死、卒中等涉及血栓栓塞机制事件风险方面的获益，此外，COMPASS研究中心衰人群排除了EF30%的患者，且大部分EF40%，进一步提示两个研究结果的差异可能是因为COMMANDER-HF研究中的人群心衰加重后泵衰竭或心律
15、失常是预后不良的主要因素而非血栓栓塞事件30。此外，利伐沙班预防性治疗在具有较高VTE风险的患者（其中有40%的心衰患者）中，也未能降低VTE相关事件风险37。前述研究提示，在非房颤的心衰患者中，应用利伐沙班预防血栓事件应谨慎，需进一步随机对照试验验证其疗效和安全性。2.2.3 当前相关大型研究的比较 ATLAS ACS 2-TIMI 51、COMPASS和COMMANDER-HF研究结果之间呈现一定程度的矛盾，基于这几项研究的分析进行的对比发现其中存在的差异。与COMPASS研究的心衰亚组相比30，COMMANDER-HF研究的入选人群具有明显升高的心血管死亡风险及全因死亡风险。同样，对比C
16、OMMANDER-HF研究的人群与ATLAS ACS 2-TIMI 51研究中的心衰人群18，前者最终的心血管死亡风险较后者有所升高，同时也是两者心血管不良事件风险差异的主要原因。三项研究中，仅COMMANDER-HF要求受试者存在心衰失代偿加重的情况，因此，利伐沙班的疗效可能被较重的心血管病情所掩盖。基于COMMANDER-HF的分析18显示，利伐沙班显著降低了由心肌梗死、缺血性卒中、猝死/无人目击的死亡、症状性肺栓塞和症状性DVT组成的复合终点风险，即使不包含猝死/无人目击死亡，复合终点风险仍然降低。另一项分析38中，利伐沙班显著降低了缺血性卒中及TIA风险，且未见出血性卒中及蛛网膜下腔出
17、血风险升高。由此可推测，利伐沙班降低的血栓相关事件风险很可能并不是心衰加重后的心血管预后不良的主要原因。与COMMANDER-HF不同，COMPASS研究中的心衰人群均为EF30%的患者，即使如此，在COMPASS中，仅EF%40%的患者显现出了利伐沙班的显著疗效30。综上所述，利伐沙班降低了心衰人群的血栓栓塞事件风险，但仅在心功能无严重障碍的心衰患者中观察到心血管获益，提示利伐沙班在相应人群预防性应用的潜力。当前的心衰抗凝研究主要集中在与冠心病或外周动脉疾病相关的患者中，而其他病因所致心衰也出现了血栓栓塞风险的升高。在窦性心律、EF35%的DCM患者中存在4%的栓塞事件率39。一项研究40显
18、示，NYHA/级是肥厚型心肌病（HCM）血栓栓塞的独立预测因子。欧洲心肌病登记处41报告了较高的成人HCM、DCM、限制性心肌病（RCM）和致心律失常性右室心肌病的既往卒中率分别为中国循证心血管医学杂志2023年7月第15卷第7期 Chin J Evid Based Cardiovasc Med,July,2023,Vol.15,No.7 882 3.4%、4.5%、4.5%和2.1%。而在儿科患者中，DCM、RCM和左室心肌致密化不全的栓塞风险分别与EF或左心室缩短分数降低、心房扩张和严重收缩功能障碍相关42。当前对于相应人群的抗凝研究仍缺乏，需进一步的随机临床试验验证抗凝治疗的疗效及安全性
19、。3 非房颤的心衰预防性抗凝治疗的可能获益亚人群当前，仍无足够的证据表明预防性抗凝治疗能改善非房颤的心衰患者的血栓及心血管相关预后，可能与未找到适宜抗凝的亚人群有关，以下对可能获益的亚人群进行阐述。3.1 CHA2DS2-VASc评分 在房颤的患者中，CHA2DS2-VASc评分指导抗凝治疗的应用已非常成熟。同样在不伴发房颤的心衰患者中，CHA2DS2-VASc评分也显现出了预测血栓栓塞事件的能力。大型队列研究43,44显示，在不伴房颤的心衰患者中，随着CHA2DS2-VASc评分的升高，血栓栓塞相关风险也升高，且评分为9分的患者血栓栓塞事件风险1分患者的9倍，同时评分4分的患者甚至出现了比伴
20、有房颤患者更高的血栓绝对风险。然而，CHA2DS2-VASc评分仅对上述人群呈现中等预测能力。回顾性研究45显示，在亚洲人群中随着CHA2DS2-VASc评分的升高，窦性心律心衰人群血栓栓塞风险也升高，而将独立预测血栓栓塞事件的慢性肾脏病和慢性缺血性心脏病纳入评分中后，改善了评分的预测能力。基于WARCEF研究的分析46显示，无论接受华法林还是阿司匹林治疗，非房颤的心衰患者的缺血性卒中、死亡及出血风险均随CHA2DS2-VASc评分升高。基于COMMANDER-HF的研究38显示，对于CHA2DS2-VASc评分4分的患者，利伐沙班降低了全因卒中及TIA风险，且未增加出血风险，而在评分4分的患
21、者中无该表现，提示CHA2DS2-VASc评分具有指导利伐沙班对相应人群预防性抗凝治疗的潜力。目前尚缺乏针对CHA2DS2-VASc评分分层后心衰人群的抗凝治疗的随机对照试验，需进一步验证抗凝治疗在相应人群当中的有效性。3.2 根据超声心动图、检验结果及心衰相关指标划分的亚人群 超声心动图广泛应用于心衰人群，其中的部分指标对预测血栓及心血管相关事件展现了一定作用。EF常与心衰不良预后相关。病例对照研究13表明对于充血性心衰，随着EF的下降，静脉血栓栓塞的风险升高，且在EF20%时与未行EF检查者相比OR值达38.3。在一个心衰相关预后模型47中，EF是死亡和缺血性卒中的独立预测因子。而对于心梗
22、后的人群11,48，EF的下降是LVT及卒中的独立风险因子，且抗凝治疗似乎对心肌梗死后卒中有保护作用。除了EF外，其他超声心动图参数或表现同样对血栓及心血管相关事件具有预测价值。一项研究49指出，除EF外，左室舒张末期内径及心尖室壁瘤也是射血分数减低型心衰（HFrEF）患者自发超声显影（SEC）/LVT的独立危险因子，且无论是否窦律，SEC/LVT独立预测缺血性卒中，而抗凝治疗使这种预测能力消失了。另外，前壁心肌梗死与LVT风险升高相关50，在超声心动图表现为室壁节段运动障碍。这些研究提示根据超声心动图参数或表现对非房颤的心衰患者进行分层可能是指导抗凝治疗的潜在方法。HF患者的检验结果对血栓及
23、心血管相关风险也具有一定的预测价值。BNP对评价HF患者的预后非常重要。对于不伴房颤的心衰患者，产生卒中结局的患者具有更高的基线NT-proBNP水平，NT-proBNP是卒中的独立预测因子51,52。另有研究32指出，心衰住院的患者，NT-proBNP与短期VTE相关，而D-二聚体与相对长期的VTE相关。D-二聚体较高的窦律HF患者有较低的EF值，且与较高的死亡、卒中和VTE风险相关，此外，利伐沙班显著降低了该人群的卒中绝对与相对风险，而在D-二聚体较低人群中未见此疗效53。有研究54指出，在DCM患者中，前述与血栓风险相关的NT-proBNP与死亡、住院和心脏移植风险相关，而对轻度DCM（
24、MDCM）超敏C反应蛋白（hs-CRP）展现了其预测终点事件价值。对于前壁STEMI伴有左心功能不全患者，血小板与淋巴细胞比率是LVT的独立预测因子55，而其同样能独立预测STEMI后30 d内主要心血管不良事件56。NYHA分级与心衰严重程度相关，同样也对血栓及心血管相关事件有一定的预测作用。两项分析51,52显示，较高的NYHA分级与卒中风险升高相关。新近大样本量研究8中，NYHA 级同样与更高的缺血性卒中风险相关。此外常与心衰并存的因素，如不能活动7 d、需要在ICU/CCU进行监护与更高的静脉血栓栓塞风险相关57。3.3 伴有冠心病及外周动脉疾病的心衰患者 一项分析58显示，在左心室收
25、缩功能不全的患者中，发生了缺血性卒中的患者具有更高的冠心病基线水平。而对于急性失代偿心衰患者，ACS显示出了独立预测缺血性卒中的能力17。另外，已有研究50表明，前壁心肌梗死引起心室节段性运动障碍，导致左室内血栓形成风险升高。此外，动脉粥样硬化的危险因素，包含高血压、糖尿病、吸烟等在多个研究中展现出对心衰不良预后及血栓栓塞事件的预测能力47,51,58,59。纳入ACS患者的ATLAS ACS 2-TIMI 51研究27和纳入冠脉疾病或外周动脉疾病的COMPASS研究29中，利伐沙班均成功地降低了主要心血管不良事件风险。在COMPASS研究中，冠脉疾病和血脂异常亚组人群在阿司匹林基础上加用利伐
26、沙班，显著降低了主要心血管不良事件风险，而基线吸烟者有更低的HR值。基于前述两项研究的分析28,30中，利伐沙班均降低了心衰亚组人群主要疗效终点风险，且不增加出血风险。总体来说，抗凝治疗应用于伴有冠心病或外周动脉疾病的心衰患者中可能使相应的人群受益，将会是进一步的研究方向。3.4 初诊心衰的患者 两项研究60,61显示，在初诊心衰后1个月内，心衰患者卒中风险分别是无心衰人群的17.4倍和4.27倍，其中一项研究缺血性卒中风险达5.79倍，且对包括房颤在内的多个因素进行调整之后风险仍显著升高，随着随访时间延长，前述风险的增高均逐渐缓解，一项研究6个月至5年的缺血性卒中风险在调整了房颤等因素后要低
27、于非心衰人群。同样，第一次因心衰住院的患者与普通人群相比，30 d内缺血性卒中风险显著升高，随后风险逐渐下降，130年间的风险升高仍显著，而即便在不伴有房颤及房扑的人群中，心衰依然与缺血性卒中风险升高显著相关，且随时间变化的趋势仍存在7。一项新近研究17显示，随访过程中出现缺血性卒中的急性失代偿心衰患者既往心衰住院史21.0%，而无缺血性卒中的患者该既往史达到36.5%，且大于一半的缺血性卒中事件（54%）发生于入院1周内，其中64%被认为是心源性栓塞。上述研究虽仅关注了卒中事件，但表明新发或初诊心衰短期内可能具有更高的血栓风险，883 中国循证心血管医学杂志2023年7月第15卷第7期 Ch
28、in J Evid Based Cardiovasc Med,July,2023,Vol.15,No.7进一步的研究需要关注初诊心衰后短期抗凝治疗能否使相应人群获益。4 总结与展望心衰患者即使不伴有房颤仍有较高的血栓栓塞风险，多种血栓栓塞事件增加了患者死亡及住院的风险。对非房颤的心衰患者进行抗凝治疗预防血栓及心血管不良事件仍备受争议。对于相应人群，华法林的治疗并未能达到预期疗效且具有较高的出血风险，利伐沙班的治疗仍呈现出矛盾的状态，但COMPASS的心衰亚组和COMMANDER-HF研究的后续分析提示心功能无严重障碍的心衰患者更可能从利伐沙班获益。因此，识别非房颤的心衰患者中预防性抗凝的获益亚
29、人群显得尤为重要，可能是未来的研究方向。此外，对于不伴有冠心病或外周血管疾病的心衰患者，有血栓栓塞风险上升的证据，而利伐沙班相关的预防性抗凝研究仍缺乏。尽管如此，当前抗凝治疗在非房颤的心衰患者中的应用仍未在指南上推荐，需根据患者自身情况进行个体化选择，在相应人群中进行抗凝治疗预防血栓及心血管不良事件仍需更多的循证医学证据支持。参 考 文 献1 Lip GY,Gibbs CR.Does heart failure confer a hypercoagulable state?Virchows triad revisitedJ.J Am Coll Cardiol,1999,33(5):1424-6
30、.2 Chong AY,Freestone B,Patel J,et al.Endothelial activation,dysfunction,and damage in congestive heart failure and the relation to brain natriuretic peptide and outcomesJ.Am J Cardiol,2006,97(5):671-5.3 Zuchi C,Tritto I,Carluccio E,et al.Role of endothelial dysfunction in heart failureJ.Heart Fail
31、Rev,2020,25(1):21-30.4 Lin AY,Dinatolo E,Metra M,et al.Thromboembolism in Heart Failure Patients in Sinus Rhythm:Epidemiology,Pathophysiology,Clinical Trials,and Future DirectionJ.JACC Heart Fail,2021,9(4):243-53.5 Cugno M,Mari D,Meroni PL,et al.Haemostatic and inflammatory biomarkers in advanced ch
32、ronic heart failure:role of oral anticoagulants and successful heart transplantationJ.Br J Haematol,2004,126(1):85-92.6 Gibbs CR,Blann AD,Watson RD,et al.Abnormalities of hemorheological,endothelial,and platelet function in patients with chronic heart failure in sinus rhythm:effects of angiotensin-c
33、onverting enzyme inhibitor and beta-blocker therapyJ.Circulation,2001,103(13):1746-51.7 Adelborg K,Szpligeti S,Sundbll J,et al.Risk of Stroke in Patients With Heart Failure:A Population-Based 30-Year Cohort StudyJ.Stroke,2017,48(5):1161-8.8 Hjalmarsson C,Fu M,Zverkova Sandstrm T,et al.Risk of stroke
34、 in patients with heart failure and sinus rhythm:data from the Swedish Heart Failure RegistryJ.ESC Heart Fail,2021,8(1):85-94.9 Wang Y,Leifheit E,Normand ST,et al.Association Between Subsequent Hospitalizations and Recurrent Acute Myocardial Infarction Within 1 Year After Acute Myocardial Infarction
35、J.J Am Heart Assoc,2020,9(6):e014907.10 Bakalli A,Georgievska-Ismail L,Koinaj D,et al.Prevalence of left chamber cardiac thrombi in patients with dilated left ventricle at sinus rhythm:the role of transesophageal echocardiographyJ.J Clin Ultrasound,2013,41(1):38-45.11 Zhang Q,Zhang Z,Jin L,et al.Pro
36、gnosis and New Predictors of Early Left-Ventricular Thrombus Following ST-Elevation Myocardial InfarctionJ.Int J Gen Med,2021,14:8991-9000.12 杨萍,李相冬.浅谈静脉血栓栓塞症J.中西医结合心血管病电子杂志,2015,3(15):1-4,9,211.13 Howell MD,Geraci JM,Knowlton AA.Congestive heart failure and outpatient risk of venous thromboembolism
37、:a retrospective,case-control studyJ.J Clin Epidemiol,2001,54(8):810-6.14 Tang L,Wu YY,Lip GY,et al.Heart failure and risk of venous thromboembolism:a systematic review and meta-analysisJ.Lancet Haematol,2016,3(1):e30-44.15 de-Miguel-Diez J,Lpez-de-Andrs A,Hernandez-Barrera V,et al.The significance
38、of heart failure in hospitalised patients with pulmonary embolism.A gender-specific analysisJ.Int J Clin Pract,2021,75(10):e14558.16 Melgaard L,Nielsen PB,Overvad TF,et al.Sex differences in risk of incident venous thromboembolism in heart failure patientsJ.Clin Res Cardiol,2019,108(1):101-9.17 Iguc
39、hi M,Kato T,Yaku H,et al.Ischemic Stroke in Acute Decompensated Heart Failure:From the KCHF RegistryJ.J Am Heart Assoc,2021,10(21):e022525.18 Greenberg B,Neaton JD,Anker SD,et al.Association of Rivaroxaban With Thromboembolic Events in Patients With Heart Failure,Coronary Disease,and Sinus Rhythm:A
40、Post Hoc Analysis of the COMMANDER HF TrialJ.JAMA Cardiol,2019,4(6):515-23.19 Dries DL,Domanski MJ,Waclawiw MA,et al.Effect of antithrombotic therapy on risk of sudden coronary death in patients with congestive heart failureJ.Am J Cardiol,1997,79(7):909-13.20 Mujib M,Rahman AA,Desai RV,et al.Warfari
41、n use and outcomes in patients with advanced chronic systolic heart failure without atrial fibrillation,prior thromboembolic events,or prosthetic valvesJ.Am J Cardiol,2011,107(4):552-7.21 Cleland JG,Findlay I,Jafri S,et al.The Warfarin/Aspirin Study in Heart failure(WASH):a randomized trial comparin
42、g antithrombotic strategies for patients with heart failureJ.Am Heart J,2004,148(1):157-64.22 Cokkinos DV,Haralabopoulos GC,Kostis JB,et al.Efficacy of antithrombotic therapy in chronic heart failure:the HELAS studyJ.Eur J Heart Fail,2006,8(4):428-32.23 Massie BM,Collins JF,Ammon SE,et al.Randomized
43、 trial of warfarin,aspirin,and clopidogrel in patients with chronic heart failure:the Warfarin and Antiplatelet Therapy in Chronic Heart Failure(WATCH)trialJ.Circulation,2009,119(12):1616-24.24 Homma S,Thompson JL,Pullicino PM,et al.Warfarin and aspirin in patients with heart failure and sinus rhyth
44、mJ.N Engl J Med,2012,366(20):1859-69.25 Homma S,Thompson JL,Sanford AR,et al.Benefit of warfarin compared with aspirin in patients with heart failure in sinus rhythm:a subgroup analysis of WARCEF,a randomized controlled trial J.Circ Heart Fail,2013,6(5):988-97.26 Gheorghiade M,Thyssen A,Zolynas R,et
45、 al.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of rivaroxaban and its effect on biomarkers of hypercoagulability in patients with chronic heart failureJ.J Heart Lung Transplant,2011,30(2):218-26.27 Mega JL,Braunwald E,Wiviott SD,et al.Rivaroxaban in patients with a recent acute coronary syndromeJ.N Engl
46、J Med,2012,366(1):9-19.28 Korjian S,Braunwald E,Daaboul Y,et al.Usefulness of Rivaroxaban for Secondary Prevention of Acute Coronary Syndrome in Patients With History of Congestive Heart Failure(from the ATLAS-ACS-2 TIMI-51 Trial)J.Am J Cardiol,2018,122(11):1896-901.29 Eikelboom JW,Connolly SJ,Bosch
47、 J,et al.Rivaroxaban with or without Aspirin in Stable Cardiovascular DiseaseJ.N Engl J Med,2017,377(14):1319-30.中国循证心血管医学杂志2023年7月第15卷第7期 Chin J Evid Based Cardiovasc Med,July,2023,Vol.15,No.7 884 30 Branch KR,Probstfield JL,Eikelboom JW,et al.Rivaroxaban With or Without Aspirin in Patients With He
48、art Failure and Chronic Coronary or Peripheral Artery DiseaseJ.Circulation,2019,140(7):529-37.31 Cohen AT,Spiro TE,Bller HR,et al.Rivaroxaban for thromboprophylaxis in acutely ill medical patientsJ.N Engl J Med,2013,368(6):513-23.32 Mebazaa A,Spiro TE,Bller HR,et al.Predicting the risk of venous thr
49、omboembolism in patients hospitalized with heart failureJ.Circulation,2014,130(5):410-8.33 Zhang Z,Si D,Zhang Q,et al.Rivaroxaban versus Vitamin K Antagonists(warfarin)based on the triple therapy for left ventricular thrombus after ST-Elevation myocardial infarctionJ.Heart Vessels,2022,37(3):374-84.
50、34 Zhang Z,Si D,Zhang Q,et al.Prophylactic Rivaroxaban Therapy for Left Ventricular Thrombus After Anterior ST-Segment Elevation Myocardial InfarctionJ.JACC Cardiovasc Interv,2022,15(8):861-72.35 Zannad F,Anker SD,Byra WM,et al.Rivaroxaban in Patients with Heart Failure,Sinus Rhythm,and Coronary Dis
