1、隆海燕等 肥大细胞活化综合征的最新诊疗进展 第 8 期肥大细胞活化综合征的最新诊疗进展隆海燕 韦江红（桂林医学院附属医院呼吸与危重症医学科，桂林 541000）中图分类号 R593 文献标志码 A 文章编号 1000-484X（2023）08-1781-03摘要 肥大细胞活化综合征（MCAS）是临床罕见病，是由肥大细胞分泌的介质导致的自发性系统性过敏反应，同时影响至少两个器官系统的临床综合征。由于MCAS可累及多个系统，其症状不典型，易漏诊及误诊，而MCAS重症患者可危及生命，给临床诊断治疗带来巨大挑战。本文就MCAS诊断、治疗的最新进展及其与遗传性胰蛋白酶血症（HAT）的关系以及 COVID
2、-19流行下MCAS患者的治疗管理进行综述，以期提高临床对MCAS的认识。关键词 肥大细胞活化综合征；遗传性胰蛋白酶血症；COVID-19Recent progress in diagnosis and treatment of mast cell activation syndromeLONG Haiyan，WEI Jianghong.Department of Respiratory and Critical Care Medicine，Affiliated Hospital of Guilin Medical College，Guilin 541000，ChinaAbstract Mas
3、t cell activation syndromes（MCAS）is a clinical disorder characterized by spontaneous systemic anaphylaxis caused by mediators secreted by mast cells and affecting at least two organ systems simultaneously.MCAS can involve multiple systems，its symptoms are atypical，easy to miss diagnosis and misdiagn
4、osis，and severe MCAS patients can endanger their lives，bringing great challenges to clinical diagnosis and treatment.In this review，the latest progress in diagnosis and treatment of MCAS，its relationship with hereditary trypsinemia（HAT），and management of MCAS patients under COVID-19 epidemic are rev
5、iewed，with a view to improving understanding of MCAS.Key words Mast cell activation syndrome；Hereditary trypsinemia；COVID-19肥大细胞（mast cell，MC）的发育、异质性和活化是相互关联的，任何过程异常均可能导致肥大细胞活化综合征（mast cell activation syndrome，MCAS）。MC由骨髓中的祖细胞发展而来，这些祖细胞要么在骨髓中成熟，要么在干细胞因子（stem cell factor，SCF）与MC表面的Kit酪氨酸激酶受体相互作用下被招募至
6、组织位点1。不同类型MC被激活的能力和介导途径不同。MC 介质分泌可通过 FcR和FcR/a受体或相关表面G蛋白偶联受体参与，这些受体包括补体过敏毒素受体（C3aR和C5aR）、质相关 G 蛋白受体（mas-related G protein receptor，MRGPRX2）及 Toll样受体2。根据激活 MC的物质不同，MC分泌的颗粒介质和新生成介质也不同3。MC被过敏原、微生物（包括病毒）或毒素激活时释放多种促炎物质和脂质介质，从而促进组织炎症和过敏反应2，4-5。MC增多症特征为肿瘤性MC在包括皮肤、骨髓和胃肠道在内的各种器官不受控制地扩张和积累。原发性MC增多症分为皮肤肥大细胞增多症
7、（cutaneous mastocytosis，CM）和系统性肥大细胞增多症（systemic mastocytosis，SM）。多数CM患者为儿童，成年患者通常被诊断为SM6-9。多数SM患者携带活化KIT突变，典型的是D816V。少部分年纪较大的患者可诊断为 SM 晚期10-11。此外，MC增多症患者可能大量释放MC衍生介质，严重时可能诊断为MCAS。1 诊断标准与分类 2010年9月欧美临床免疫学专家提出MCAS诊断应该符合以下3个标准12：MCAS典型的临床体征和症状；生物液体中MC衍生介质大量和短暂增加（首选血清总胰蛋白酶）；MC膜稳定剂或针对MC过敏介质产生、分泌或受体结合的药物治
8、疗后症状能够缓解。但某些情况下患者可能对药物无反应，甚至可能需要重症监护和肾上腺素注射，这些患者如出现典型症状和MC介质增加，且已知doi：10.3969/j.issn.1000-484X.2023.08.038本文受国家自然科学基金（81960007）资助。作者简介：隆海燕，女，硕士，主要从事免疫相关呼吸疾病发病机制研究，E-mail：。通信作者及指导教师：韦江红，女，主任医师，副教授，主要从免疫相关呼吸疾病发病机制研究，E-mail：。1781中国免疫学杂志2023 年第 39 卷原发的潜在MC疾病（如SM）或潜在IgE介导的疾病（如过敏）仍可认为是MCAS。否则须排除对症状的其他解释。根
9、据病因不同，MCAS又可分为：原发性MCAS、继发性MCAS及特发性MCAS。需要注意的是，原 发 性 MCAS 包 括 CM、SM 及 单 克 隆 性MCAS9-10。MC激活症状是MC中介效应的直接结果，症状多为急性和复发性；此外，至少2个器官应同时受到影响。MC介质释放可影响皮肤、胃肠、心脏、呼吸和神经系统。潮红和晕厥等症状高度提示 MC 活化。原发性MCAS患者表现为皮肤潮红、心动过速、低血压、胃肠道痉挛、恶心、呕吐和腹泻，慢性荨麻疹几乎与系统性 MC 增多症不相关13。而继发性MCAS常继发于过敏性疾病、躯体性荨麻疹、慢性自身免疫性荨麻疹、特发性过敏性反应、血管性水肿、荨麻疹，并与慢
10、性炎症或肿瘤疾病相关。继发性MCAS症状可从罕见到频繁，导致的疾病是散发性或慢性的。特发性MCAS发生无明确原因。必须继续研究这些特发性疾病的原因，包括这些疾病中MC激活可能与尚未确定的内源性或环境刺激、内在 MC 缺陷或两者有关，从而导致 MC 过度活跃表型14。2 治疗进展 MC活化发作的急性处理相当于系统性过敏反应的急性处理。低血压发作应采取仰卧位，然后给予肾上腺素灌肠。喉血管性水肿需肾上腺素灌肠；支气管痉挛也可用肾上腺素灌肠或吸入支气管扩张剂（如沙丁胺醇）治疗。有此类事件风险的患者应携带肾上腺素自动注射器，以避免治疗过敏反应时不必要和潜在的有害延误。20%50%SM患者发生全身性过敏反
11、应，通常伴有低血压，较少伴有喉头血管性水肿，此类患者应了解仰卧位的重要性，并携带肾上腺素自动注射器15-16。如使用肾上腺素，应考虑通过救护车送往急诊室，同时保持仰卧位。MCAS预防首先需识别和避免触发因素，如昆虫毒液、极端温度、机械刺激、乙醇或药物（如阿司匹林、放射造影剂、某些麻醉药）。第二步通过减少MC介质产生或通过适当药物阻断MC介质的作用减弱MC激活的临床反应。第三步减少MC对激活触发器的反应能力或减少MC数量。昆虫毒液敏感的SM患者，尤其是有昆虫蜇伤系统性过敏史的患者应接受终身毒液免疫治疗。免疫治疗期间使用奥马朱单抗似乎可减少蛇毒免疫治疗引起过敏的风险17。不建议通过混合消除用于治疗
12、或预防过敏反应药物中的添加剂。虽然添加剂对MCAS患者的作用尚未评估，但对100例慢性荨麻疹患者（其中43例患者抱怨添加剂过敏）的单或双盲测试可排除通过混合消除添加剂的可能性18。目前MCAS的治疗药物主要抑制激活后的相关介质，包括抗组胺药、半胱氨酸白三烯受体拮抗剂或5-脂氧合酶抑制剂、前列腺素D2抑制剂（阿司匹林）、色甘酸、糖皮质激素、抗IgE治疗（奥马珠单抗）以及细胞减灭治疗药物。尚无研究评估MCAS患者预后，部分MCAS患者可能发展为静止期SM，Mayo诊所随访了 664 例患者超过 15 年，无一例发生SM19。静止期 SM 患者数据显示其预期寿命正常20-22。2019年肥大细胞紊乱
13、委员会工作组提出基于症状和MC介质水平升高的治疗3。如MCAS患者尿LTE4水平升高，则推荐使用白三烯拮抗剂；如尿PG代谢产物水平升高，阿司匹林治疗可能会有帮助。因此，治疗干预应根据不同患者进行调整。3 MCAS与遗传性胰蛋白酶血症 遗传性胰蛋白酶血症（hereditary alpha-tryptasemia，HAT）是一种患者及其家属血清胰蛋白酶升高的新疾病，以常染色体显性方式遗传，发病率约为4%23。HAT患者是特应性的，常表现为多种特应性疾病、结缔组织、胃肠道和神经精神障碍。HAT患者症状严重程度与血清胰蛋白酶水平直接相关，且存在胰蛋白酶基因重复。16p13.3染色体的胰蛋白酶基因位点有
14、 4 个同源基因：TPSG1、TPSB2、TPSAB1和TPSD124。血清胰蛋白酶由表达-和-亚型的2个基因编码。-胰蛋白酶由TPSB2编码；而 TPSAB1 可编码-或-胰蛋白酶。TPSG1 编码 -胰蛋白酶，是膜结合的，不会在循环中释放。TPSD1不表达。HAT患者编码-胰蛋白酶TPSAB1基因拷贝数增加，其结果为血清胰蛋白酶水平升高。血清胰蛋白酶水平反映了TPSAB1拷贝数25。基因拷贝数越高，血清胰蛋白酶水平越高，患者症状及并发症越严重。HAT患者临床表现与MCAS有重叠，HAT患者中发现的许多症状和条件均与MCAS相关，环境过敏、哮喘、过敏反应、荨麻疹、潮红、腹痛和腹泻发病率较高，
15、可能伴随结缔组织疾病、高活动关节疾病、神经精神病诊断、慢性肌肉骨骼疼痛和直立性心动过 速 综 合 征（postiural orthostatic tachycardia syn1782隆海燕等 肥大细胞活化综合征的最新诊疗进展 第 8 期drome，POTS）等26。目前唯一识别出与胰蛋白酶接近的基因是 CACNA1H。CACNA1H 可与胰蛋白酶基因共遗传，但这种共遗传的临床意义尚不明确27。并非所有不寻常症状患者都患有HAT，但有这些症状的患者都希望得到诊断。HAT不是MCAS定义的一部分，因此 MCAS 与 HAT 鉴别诊断是有益的。4 COVID-19与MCAS 2019年COVID-
16、19大流行严重威胁了医疗保健系统，并造成了灾难性后果。COVID-19的致病和致死危险因素包括高龄、免疫系统受损、心血管或肺部疾病、肥胖、糖尿病和接受化疗的癌症。MCAS患者发展为COVID-19的风险是否增加？MCAS患者COVID-19感染期间如何管理及治疗？目前尚无公开发表数据。2020年美国过敏、哮喘及免疫学会专家意见主要是基于经验和患者的报告28-29。虽然MC 相关疾病中感染 SARS-CoV-2 病毒的总体风险可能不会升高，但某些情况可能增加感染患者发展为严重COVID-19的风险，包括某些共病、影响心血管或支气管肺系统的MC激活事件及化疗或免疫抑制药物。因此，COVID-19感
17、染期间应仔细评估此类治疗，应继续其他疗法，如抗介质类药物、毒液免疫疗法或维生素D。总体而言，MC相关疾病患者应遵循COVID-19大流行期间的一般和当地指南及医疗提供者建议。5 总结与展望 MC分泌的介质是MC相关疾病与其他疾病的最大区别，需注意药物可能会选择性影响这些介质或MC本身。精确测量其他介质（如血小板活化因子、肝素、糜酶或羧肽酶A3）能否提供有效临床建议需进一步研究。此外，目前研究并未解决局部MC激活的发生机制问题。胃肠道或其他部位MC数量增加本身并不能诊断MC活化或表明MC活化受到影响。人MC的可塑性主要受其局部组织或炎症环境控制，但局部组织或炎症环境能否显著影响MC激活并表现出临
18、床症状需进一步探索。在外周血或组织中检测1个激活的KIT突变（如D816V）证明了MC的克隆性，MC表面表达CD25是克隆性的替代标记。纺锤形MC密集聚集存在提示潜在的MC增多。发现其他基因家族或体细胞突变以识别高激活MC有利于丰富诊断手段，并可能针对突变基因或相关分子途径发现新的治疗靶点。参考文献：1 DUDECK A，KBERLE M，GOLDMANN O，et al.Mast cells as protectors of healthJ.J Allergy Clin Immunol，2019，144（4s）：S4-S18.DOI：10.1016/j.jaci.2018.10.054.2
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