1、实用医学杂志 2023年第39卷第19期 The Journal of Practical Medicine 2023 Vol.39 No.19肺结核治疗过程中IL-6血清表达水平变化分析谢贝1，2 许婉华3 龚兰1，2 杨瑜1，2 董海平2，4 吴玲1，2孟繁荣1，2 王楠1，2 刘志辉1，2 李华1，21广州市胸科医院肺部疾病研究所，4重症结核科（广州 510095）；2呼吸疾病国家重点实验室（广州 510095）；3广州市结核病防治所二分所（广州 510095）【摘要】目的探究血清中白介素-6（IL-6）水平在肺结核治疗过程中的变化趋势及影响因素。方法分别收集56位肺结核患者治疗前、治疗
2、2个月（强化期结束）和治疗6个月时血清，通过流式细胞术测量其中IL-6的表达水平。结果肺结核患者治疗期间血清中 IL-6 的表达水平呈降低趋势，且其表达水平差异具有统计学意义（P=0.000）。ROC曲线分析显示，治疗前和治疗2个月时，血清中IL-6表达水平差异的线下面积为 0.627，界值为 3.840，鉴别的灵敏度为 71.40%，特异度为 51.80%。二元 logistic 回归显示治疗 2 个月后血清中 IL-6 表达水平是否降低至 3.840 pg/mL 以下与治疗周期、年龄有关。治疗前 IL-6 的血清表达水平在有无空洞组、治疗周期为 6 个月组和 12 个月组、治疗 2 个月时
3、对比未治疗前影像学病灶吸收组和无明显变化组、治疗前病原学检查结果阴阳性组之间的差异具有统计学意义。治疗 2 个月时，IL-6 的血清表达水平在不同年龄组、不同治疗周期组、治疗前及治疗 2 个月时病原学检查结果阴阳性组之间的差异具有统计学意义。治疗6个月时，IL-6的血清表达水平在是否有糖尿病组、不同治疗周期组、治疗 6 个月时病原学检查结果阴阳性组之间的差异具有统计学意义。ROC 曲线分析显示，将入组病例限制到治疗前病原学阳性时，治疗 6 个月和治疗 2 个月血清中 IL-6 表达水平差异的线下面积为0.805，界值为 5.450，鉴别的灵敏度为 81.25%，特异度为 75.00%；当将入组
4、病例年龄限制到 44 岁及以下时，治疗 2 个月和治疗前、治疗 6 个月和治疗 2 个月血清中 IL-6 表达水平差异的线下面积分别为 0.726、0.721，界值分别为 3.840、3.755，鉴别的灵敏度均为 70.59%，特异度分别为 70.59%、67.65%。结论肺结核治疗过程中 IL-6 在血清中的表达水平呈下降趋势，其水平与患者肺部有无空洞、病原学结果、年龄、病情进展、是否合并糖尿病等有关。【关键词】肺结核；白介素-6；表达水平变化【中图分类号】Analysis of changes in serum expression levels of IL-6 during pulmon
5、ary tuberculosis treatment XIE Bei*，XU WanHua，GONG Lan，YANG Yu，DONG Haiping，WU ling，MENG Fanrong，WANG Nan，LIU Zhihui，LI Hua.*Institute of Pulmonary Diseases，Guangzhou Chest Hospital Guangzhou 510095，China；*ICU of tuberculosis，Guangzhou Chest Hospital，Guangzhou 510095，ChinaCorresponding author：LI Hua
6、 Email：【Abstract】ObjectiveTo explore the trend and influencing factors of serum IL-6 level in the treatment of pulmonary tuberculosis.Methods The serum of 56 patients with pulmonary tuberculosis was collected before treatment，2 months of treatment（the end of the intensive period）and 6 months of trea
7、tment，and the expression level of IL-6 was measured by flow cytometry.ResultsThe expression level of IL-6 in serum during treatment in tuberculosis patients tended to decrease，and the expression level was statistically significant（P=0.000）.ROC curve analysis showed that before treatment and 2 months
8、 of treatment，the subline area of IL-6 concentration difference in serum was 0.627，the cut-off value was 3.840，the sensitivity for discrimination was 71.40%，and the specificity was 51.80%.Binary logistic regression showed that whether the serum IL-6 concentration decreased to less than 3.840 pg/mL a
9、fter 2 months of treatment was related to treatment cycle and age.The difference between the serum concentration of IL-6 before treatment was statistically significant between the group with or without cavi专 题 报 道：结 核 专 题doi：10.3969/j.issn.1006-5725.2023.19.004基金项目：广州市科技计划-重点研发项目（编号：202206010134）；广州
10、市卫生健康科技项目（编号：20231A011051）；广州市科技计划（编号：202002030152，202201010744）；广州市医学重点学科（编号：2021-2023）结核病学；国家重点研发计划“病原学与防疫技术体系研究”重点专项（编号：2022YFC2304800）通信作者：李华 E-mail：2434实用医学杂志 2023年第39卷第19期 The Journal of Practical Medicine 2023 Vol.39 No.19tation，the treatment period group with 6 months and 12 months，and the g
11、roup with no significant change in imaging lesions before treatment at 2 months，and the negative group with positive etiological test results before treatment.At 2 months of treatment，the difference between serum concentrations of IL-6 was statistically significant between different age groups，diffe
12、rent treatment cycle groups，and the group with negative etiological test results before treatment and at 2 months of treatment.At 6 months of treatment，the difference between the serum concentration of IL-6 was statistically significant in the group with diabetes，in the group with different treatmen
13、t cycles，and in the group with negative etiological test results at 6 months of treatment.ROC curve analysis showed that when the enrolled cases were limited to positive etiology before treatment，the off-line area of the difference in serum IL-6 concentration between 6 months of treatment and 2 mont
14、hs of treatment was 0.805，the cut-off value was 5.450，the sensitivity for discrimination was 81.25%，and the specificity was 75.00%.When the age of the enrolled cases was limited to 44 years and below，the off-line areas of IL-6 concentration differences in serum after 2 months of treatment and before
15、 treatment，6 months of treatment and 2 months of treatment were 0.726 and 0.721，the cut-off values were 3.840 and 3.755，and the sensitivity and specificity were 70.59%and 67.65%，respectively.Conclusion During the treatment of pulmonary tuberculosis，the concentration of IL-6 in serum show a downward
16、trend，and its level is related to whether the patients lungs have cavities，etiological results，age，disease progression，and whether diabetes is present.【Key words】tuberculosis；IL-6；changes in expression level结核病是一种古老而危害巨大的传染性疾病，在冠状病毒大流行之前，是全球死亡人数最多的单一传染病（高于艾滋病），也是全球第13大死因1。肺结核是由结核分枝杆菌引起的慢性呼吸道传染性疾病，结核
17、分枝杆菌感染后，机体可通过分泌细胞因子参与免疫反应，而影响疾病的感染结局2-3。结核病发病过程中，IL-6可由单核巨噬细胞、Th2 细胞等产生，通过促进中性粒细胞、巨噬细胞的募集和存活，诱导肝脏急性期反应，刺激蛋白酶的分泌等促进组织损伤4-5。此外，IL-6可通过介导单核细胞促炎细胞因子的产生以及淋巴细胞失调而诱导机体免疫失调6。IL-6的表达水平与结核病的严重程度有关，因此IL-6长期以来一直被认为是结核病活动度的非特异性标志物6。虽然多项针对于其它人种的研究7-13表明，患者血清中IL-6表达水平与细菌负荷、肺部病理学严重程度、结核病进展及预后均有关，然而针对汉族人种，该方面的研究14-1
18、6多集中在评估血清中IL-6的水平，并未深入剖析其变化规律及影响因素。为进一步明确肺结核治疗过程中血清IL-6水平的变化趋势及影响因素，本研究将对56位肺结核患者治疗前、强化期结束后（治疗 2 个月）及治疗 6 个月时血清中 IL-6 的表达水平进行监测，进而为优化IL-6在结核病诊断、化疗效果评估及预后预测等方面的作用提供科学依据。1材料与方法1.1患者纳入标准选择 2021 年 1 月至 10 月在广州市胸科医院就诊的临床确诊为肺结核的患者。排除标准：（1）肝肾等脏器存在器质性病变、血液病、恶性肿瘤等；（2）自身免疫性疾病（如类风湿关节炎、强直性脊柱炎、哮喘、系统性红斑狼疮等；（3）近三个
19、月内服用免疫抑制剂、激素类药物；（4）既往结核病史；（5）耐药结核病；（6）其它感染性疾病；（7）肺部其它疾病；（8）妊娠期或哺乳期妇女；（9）临床资料不全者。最终共有 56 位肺结核患者完成治疗，被纳入本研究。本研究符合医学伦理学标准，并经本院伦理委员会批准 胸医伦理（2020）61号。1.2患者资料收集收集所有受试者性别、年龄、基础疾病信息。于治疗前、强化期治疗 2 个月、治疗6个月及治疗结束时（部分受试者由于身体因素治疗 6 个月后仍需进一步治疗，故需要维持治疗直至结束），检测受试者痰液病原学（包括痰涂片、痰培养、痰液病原学相关的分子检测），肺部X线胸片，并收集信息，评估治疗结局。1.3
20、样本收集和保存所有受试者在治疗前、强化期治疗2个月、总体治疗6个月后，均抽取静脉血2 mL，血清分装于冻存管中，-80 保存。1.4血清中 IL6 表达水平测定利用细胞因子检测试剂盒（免疫荧光法，赛基生物）进行检测，具体如下：流式细胞管中按顺序加入 25 L 捕获微球混合液、25 L梯度稀释的标准品或解冻离心后的血清、25 L荧光检测试剂，涡旋混匀。室温避光孵育2.5 h后，1 mL PBS洗涤后加入200 L PBS，流式细胞仪（BD，FACSAriaTM II）检测。利用试剂盒自带软件分析血清中的IL-6表达水平。1.5统计学方法采用 SPSS 20.0 统计软件进行统计学分析；组间比较采
21、用Kruskal-Wallis和Mann-whitney检验，配对样本使用Friedman检验；P 3.840者赋值0。将单因素分析有统计学意义的治疗周期、年龄组赋值后采用逐步向前法进行二元 logistic回归分析，探寻影响治疗过程中血清IL-6下降的因素。结果表明治疗2个月后血清中IL-6表达水平是否降低至3.840 pg/mL以下与治疗周期、年龄有关，见表3。2.4既定分组肺结核患者血清中IL-6表达水平的检验效能为了进一步优化IL-6表达水平在肺结核治疗不同阶段之间的检验效能，选取不同分组患者，ROC曲线分析。结果发现，只有将入组病例限制到治疗前病原学阳性或入组病例年龄限制到44岁及以
22、下时，其检验效能较高，见表4。3讨论肺结核发病过程中，血清中 IL-6 表达水平升高17-18，长期以来，IL-6被认为是结核病活动度的非特异性标志物19-20。研究表明，肺结核患者血治疗前治疗2个月治疗6个月1 0001001010.1*IL6（pg/mL）图1肺结核治疗过程中IL-6血清表达水平变化分析Fig.1Analysis of changes in IL-6 expression levels in serum during pulmonary tuberculosis treatment表1肺结核患者血清中IL-6在治疗前、治疗2个月、治疗6个月表达水平差异的ROC曲线分析Tab
23、.1ROC curve analysis of expression level difference of IL-6 in serum between before treatment，2 months of treatment and 6 months of treatment in pulmonary tuberculosis比较组2个月 vs.治疗前6个月 vs.治疗前6个月 vs.2个月秩和检验Z-2.325-5.128-2.239P0.0200.0000.025AUC（95%CI）0.627（0.5230.730）0.703（0.6080.799）0.564（0.4570.671）
24、ROC曲线界值3.8405.6853.810灵敏度（%）71.4030.4071.40特异度（%）51.8087.5062.50注：界值单位pg/mL，计量资料均不符合正态分布，组间比较采用Friedman检验。2436实用医学杂志 2023年第39卷第19期 The Journal of Practical Medicine 2023 Vol.39 No.19清中IL-6的表达水平与疾病严重程度息息相关，如有研究7-13发现肺结核患者血清中 IL-6 的表达水平与细菌负荷、肺部放射学严重程度及肺结核的进展相关。对肺结核患者血清中IL-6表达水平表2不同特征肺结核患者治疗过程中血清IL-6表达
25、水平分析Tab.2Analysis of IL-6 expression levels in serum of pulmonary tuberculosis with different characteristics during treatmentM（P25，P75）因素性别 男 女年龄 44（青年）45 59（中年）60（老年）是否糖尿病 是 否有无肺部空洞 有 无治疗周期 6个月 9月 12个月影像学2个月/0月 病灶吸收 病灶增大 同前相似6个月/2个月 病灶吸收 病灶增大 同前相似病原学检查 治疗0月 阳性 阴性治疗2个月 阳性 阴性治疗6个月 阳性 阴性治疗结束 阳性 阴性例数（
26、%）38（67.9）18（32.1）34（60.7）10（17.9）12（21.4）7（12.5）49（87.5）6（10.7）50（89.3）19（33.9）23（41.1）14（25.0）31（55.4）4（7.1）21（37.5）22（39.3）1（1.8）33（58.9）16（28.6）40（71.4）4（7.1）52（92.9）6（10.7）50（89.3）3（5.4）53（94.6）治疗前4.94（3.90，10.64）4.31（3.05，8.53）4.45（3.23，6.05）6.39（3.61，8.53）10.78（3.47，15.21）8.34（5.69，18.26）4.63
27、（3.29，7.67）15.03（8.53，25.31）*4.59（3.23，7.67）4.08（2.92，4.74）*4.54（3.57，9.35）10.78（5.71，14.25）*5.71（4.10，11.17）*9.96（4.12，15.78）3.90（2.80，5.11）*5.63（4.07，11.02）338.404.17（3.23，6.66）9.63（5.60，20.56）*4.28（3.04，5.92）9.63（6.91，174.66）4.59（3.21，8.44）16.83（5.71，27.86）4.59（3.23，8.34）10.92（6.11，18.12）4.73（3.2
28、9，8.34）治疗2个月3.82（2.61，6.27）3.54（2.74，7.43）3.24（2.53，4.12）*&5.51（4.26，7.57）*6.18（3.33，16.65）&13.72（3.51，14.96）3.61（2.61，5.84）3.80（3.04，7.57）3.72（2.61，6.27）3.19（2.12，5.05）*3.42（2.84，4.76）&7.09（4.12，14.00）*&4.17（2.71，7.03）3.45（2.98，9.33）3.61（2.61，4.26）4.02（3.19，7.57）361.923.47（2.55，4.77）5.48（3.52，10.58
29、）*3.41（2.61，4.76）11.27（5.12，188.92）*3.57（2.61，5.87）9.81（5.05，15.91）3.54（2.61，5.84）3.61（2.69，8.67）3.78（2.67，6.27）治疗6个月3.47（2.57，4.81）3.42（2.72，4.63）3.32（2.49，4.08）3.67（2.80，5.42）4.14（2.76，7.59）5.42（3.42，7.32）*3.42（2.57，4.40）4.26（2.95，5.42）3.45（2.57，4.63）3.28（1.96，3.47）*3.60（2.78，3.96）&5.36（4.31，8.23）
30、*&3.42（2.55，5.27）3.61（2.41，4.61）3.47（2.80，4.31）3.54（2.61，4.81）114.723.42（2.72，4.63）4.05（3.07，5.48）3.39（2.53，4.36）4.81（3.49，60.13）3.42（2.59，4.69）5.48（5.24，6.94）*3.39（2.61，4.31）2.90（2.45，4.16）3.47（2.61，4.75）P值0.002*，0.008&0.038*0.021*0.000*，0.04*，0.001*；0.009&0.004*0.000*，0.032*0.034*0.022*注：由于计量资料均不符
31、合正态分布，故表中给出每组中位数；组间比较采用Kruskal-Wallis和Mann-whitney检验；*或者&：P 0.05；*或者&：P 0.01；*或&：P 0.001；单位pg/mL2437实用医学杂志 2023年第39卷第19期 The Journal of Practical Medicine 2023 Vol.39 No.19的监测可作为治疗效果评估的指标，治疗过程中IL-6 的下降预示着更好的预后10。总之，明确肺结核治疗过程中血清IL-6水平的变化趋势及其影响因素，可为其在肺结核诊断、化疗效果评估及预后预测等方面的应用提供科学依据。为进一步明确肺结核治疗过程中血清IL-6水
32、平的变化趋势，本研究比较了56位肺结核患者治疗前、强化期结束（2个月）后及治疗6个月时血清中IL-6的表达水平变化，发现就总体而言，肺结核患者治疗期间血清中IL-6的表达水平逐渐下降，差异具有统计学意义，三个时间点IL-6表达水平中位数分别为 4.66 pg/mL、3.54 pg/mL 和 3.45 pg/mL，降幅分别为24%和2.5%。IL-6由单核巨噬细胞、Th2细胞等分泌，可促进组织损伤，诱导机体免疫失调19，肺结核患者治疗2月时血清中IL-6的降幅较大推测与强化治疗期间患者病情的好转有关。进一步分析显示，对于治疗前和治疗 2 个月时，血清中IL-6表达水平差异的线下面积为0.627，
33、界值为 3.840，鉴别的灵敏度为 71.40%，特异度为51.80%。可见，对于纳入研究的整体患者而言，血清中IL-6表达水平对于强化期治疗前后的鉴别效能并不高。依据不同特征对纳入研究的患者进行了分组，分组因素包括年龄（其中由于年龄小于等于 18 岁者只有 2 位，故未单独列出）、性别、糖尿病、肺部有无空洞、治疗周期持续时间、治疗过程中影像学好转情况及病原学转归情况。治疗前肺部有空洞的患者血清IL-6表达水平显著高于无空洞组；治疗周期为12个月的患者血清IL-6表达水平显著高于治疗周期为6月的患者；治疗2个月时对比未治疗前影像学病灶吸收组血清IL-6表达水平显著高于无明显变化组；治疗前病原学
34、检查结果阳性组血清IL-6的表达水平显著高于阴性组，可见治疗前血清中IL-6的表达水平与疾病的严重程度相关，在治疗前对患者血清中IL-6表达水平的监测，可间接预测患者治疗的难易程度。治疗2个月时，中年组和老年组的血清IL-6表达水平均显著高于青年组；治疗周期为 9 月组和12 月组的血清 IL-6 表达水平均显著高于 6 月组；治疗前及治疗2个月时病原学检查结果阳性组的血清IL-6表达水平均显著高于阴性组。可见，强化期治疗结束时，血清中IL-6的表达水平与患者年龄、治疗难易程度及治疗效果有关，这与二元 logistic回归结果一致。因此，笔者推测血清中IL-6表达水平有作为判断患者是否结束强化
35、期治疗而改为巩固期治疗靶标的潜力。治疗6个月时，糖尿病组的血清IL-6表达水平均显著高于无糖尿病组；治疗周期为9月组和12月组的血清IL-6表达水平均显著高于6月组；治疗6个月时病原学检查结果阳性组的血清IL-6表达水平均显著高于阴性组。合并糖尿病的肺结核患者血清中IL-6表达表3治疗2个月后肺结核患者血清中IL-6表达水平影响因素的二元logistics回归分析Tab.3Logistic regression analysis of factors influencing IL-6 expression level in serum after 2 months treatment of p
36、ulmonarytuberculosis，respectively治疗2个月后 3.840影响因素治疗周期9月12个月年龄组中年老年常量回归系数1.260-2.976-4.000-1.7980.158标准误差0.9091.3081.3730.9890.614P值0.0200.1660.0230.0100.0040.0690.797OR（95%CI）3.524（0.59320.900）0.051（0.0040.660）0.018（0.0010.270）0.166（0.0241.150）1.172霍斯默-莱梅肖检验（P）0.165注：自变量筛选使用“Forward：Conditional”；治疗周
37、期以6个月为参照；年龄组以 44为参照；单位pg/mL表4部分分组肺结核患者血清中IL-6在治疗前、治疗2个月、治疗6个月表达水平差异的ROC曲线分析Tab.4ROC curve analysis of expression level difference of IL-6 in serum between before treatment，2 months of treatment and 6 months of treatment in special group pulmonary tuberculosis病例类型治疗前细菌学阳性年龄（44）比较组6个月 vs.2个月2个月 vs.治疗前
38、6个月 vs.2个月AUC（95%CI）0.805（0.647 0.962）0.726（0.605 0.848）0.721（0.600 0.842）界值5.4503.8403.755灵敏度（%）81.2570.5970.59特异度（%）75.0070.5967.65注：界值单位pg/mL2438实用医学杂志 2023年第39卷第19期 The Journal of Practical Medicine 2023 Vol.39 No.19水平较高，也侧面反应了IL-6与肺结核的严重程度及治疗难易程度相关。治疗期间，虽然影像学病灶增大、病原学持续阳性的患者占少数，但是这些患者各阶段血清中IL-6的
39、表达水平均高于其它组患者，其差异虽然不具有统计学意义，但是具有参考价值。尝试对所有不同分组患者的血清IL-6表达水平进行ROC曲线分析后，发现只有将入组条件设置到治疗前病原学阳性组或年龄为 44 岁及以下组时，血清中IL-6表达水平在不同治疗阶段之间的鉴别效能才最高。由于同时符合治疗前病原学阳性、年龄为 44 岁以下条件的患者较少，故没有对二者组合后性能进行评估。总之，肺结核患者治疗过程中血清 IL-6 的表达水平变化与患者肺部有无空洞、病原学结果、年龄、病情进展、是否合并糖尿病等有关，侧面反应了治疗前血清 IL-6 的表达水平与治疗的预后有关，在肺结核治疗过程中对血清中IL-6表达水平进行持
40、续的监测，可一定程度上反应抗结核治疗效果。由于本研究纳入的病例数有限，虽然发现治疗前及治疗过程中血清IL-6表达水平的影响因素及其可能作用。但是仍然需要进一步扩大病例数，构建不同年龄阶段、不同基础疾病、不同影像学表现及不同种类结核的病人，治疗前、强化治疗早期、中期、晚期及巩固期与血清中IL-6表达水平关系的模型，以指导临床结核病的治疗。【Author contributions】XIE Bei performed the experiments and wrote the article,XU Wanhua collected the serum.GONG Lan performed the
41、flow cytometry.YANG Yu followed the medical records.DONG Haiping provided professional advice as a doctor.WU Ling followed the medical records.MENG Fanrong revised the article.WANG Nan performed statistical analysis.LIU Zhihui revised the article.LI Hua dsigned the study and reviewed the article.All
42、 authors read and approved the final manuscript as submitted.参考文献1 WHO，WHO Global tuberculosis report R.2022.2 SIMMONS J D，STEIN C M，SESHADRI C，et al.Immunological mechanisms of human resistance to persistent Mycobacterium tuberculosis infectionJ.Nat Rev Immunol，2018，18（9）：575-589.3 LIU C H，LIU H，GE
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