1、岭南急诊医学杂志2023年8月第28卷第4期作者单位：1.中山大学孙逸仙纪念医院呼吸与危重症医学科（510120）2.广东省广州市花都区第二人民医院全科医学科*通信作者肺腺癌相关肺栓塞肿瘤基因突变及危险因素分析赖健1，2李建国1颛孙永勋1*摘要目的：探讨肺腺癌并发肺栓塞（PE）的危险因素及其与肿瘤基因突变的关系。方法：选取肺腺癌合并PE患者30例，随机抽取性别、年龄、肿瘤分期匹配的肺腺癌不合并PE患者90例患者作为对照。收集患者临床资料及瘤基因检测结果，分析其与 PE 发生的相关性。结果：PE 组 D 二聚体水平显著高于非 PE 组（P=0.001），PE组高密度脂蛋白胆固醇水平显著低于非PE
2、组（P=0.006）。PE组抗血管治疗（P=0.018）及靶向治疗（P=0.004）的比例显著高于非PE组。两组患者EGFR、ALK、ROS1、ERBB2、BRAF、MET、RET、KRAS、PIK3CA突变频率差异无统计学意义（P0.05）。D 二聚体升高（OR1.404，95%CI 1.138-1.732，P=0.002）、高血压病史（OR11.176，95%CI1.388-89.971，P=0.023）、抗血管生成治疗（OR19.649，95%CI1.651-233.872，P=0.018）与肺腺癌患者并发PE相关。结论：肺腺癌相关体细胞基因突变与PE的发生无显著关联。D二聚体升高、高血
3、压病史、抗血管生成治疗是肺腺癌患者并发PE的危险因素。关键词肺癌；肺腺癌；肺栓塞；基因DOI：10.3969/j.issn.1671301X.2022.04.005Tumor Gene Mutation And Risk Factors Analysis Of Lung AdenocarcinomaAssociated Pulmonary EmbolismLAI Jian1，2，LI Jianguo1，ZHUANSUN Yongxun1*1.Department of Respirology，Sun Yatsen Memorial Hospital，Sun Yatsen University，
4、Guangzhou，5101202.Department of General Practice，The Second Peoples Hospital of Huadu，Guangzhou*Corresponding authorAbstractObjective：To explore the risk factors oflung adenocarcinoma（LUAD）associated pulmonary embolism（PE）and its relationship with tumor gene mutations.Methods：30 cases with LUAD asso
5、ciated PE were selected and 90gender，age，tumor staging matched controls of LUAD without PE were random sampled.Collect patients clinical dataand tumor genetic testing results and analyze its correlation with PE.Results：The level of Ddimer in PE group was significantly higher than that in nonPE group
6、（P=0.001）.The level of highdensity lipoprotein cholesterol in PE group wassignificantly lower than that in nonPE group（P=0.003）.The proportion of antiangiogenesis therapy（P=0.018）and targeted therapy（P=0.004）in the PE group was significantly higher than that in the nonPE group.There was no statistic
7、ally significant difference in the frequency of EGFR，ALK，ROS1，ERBB2，BRAF，MET，RET，KRAS，and PIK3CAmutations between the two groups（P0.05）.The increase of Ddimer（OR1.404，95%CI 1.1381.732，P=0.002），hypertension（OR11.176，95%CI1.388-89.971，P=0.023），and antiangiogenesis therapy（OR19.649，95%CI1.651-233.872，P
8、=0.018）were associated with PE in patients with LUAD.Conclusion：Tumor gene mutations were not significantly associated with LUAD associated PE.The increase of Ddimer，hypertension，and antiangiogenesis therapy wererisk factors of LUAD associated PE.Key wordslung cancer；lung adenocarcinoma；pulmonary em
9、bolism；gene肺栓塞（PE）是临床常见的急危重症，是导致患者急诊就诊及死亡的常见病因。肺血栓栓塞是PE的最常见类型，PE的危险因素包括恶性肿瘤、长期卧床和长途旅行、外科手术、妊娠和口部避孕药、凝血因子异常和遗传因素、免疫系统异常和医源性因素。近些年来，随着恶性肿瘤的发病率增加，恶性肿瘤相关PE发生率也逐渐增加。319岭南急诊医学杂志2023年8月第28卷第4期肺癌是全球负担最重的恶性肿瘤之一，同时也是我国最常见的恶性肿瘤之一，其中肺腺癌是最常见的组织学类型。肺腺癌相关的 PE 发生的危险因素目前尚无定论，已知高肿瘤分期与肺腺癌相关PE有关，但其他肿瘤相关的因素如肺腺癌相关体细胞基因突变
10、与 PE 发生的关系尚不明确。本研究通过回顾性病例对照研究的方法分析了肺腺癌相关 PE 肿瘤体细胞基因突变发生率及肺腺癌相关PE发生的危险因素。1临床资料1.1一般资料2017年03至2022年03月于我院住院的肺腺癌合并PE患者30例，以 1 3 比例随机抽取性别、年龄、肿瘤分期匹配的肺腺癌不合并PE住院患者90例患者作为对照。纳入标准：（1）肺腺癌：经组织活检或脱落细胞学病理确诊的肺腺癌患者。（2）PE：PE 诊断符合急性 PE 诊断与治疗中国专家共识（2015）。排除标准：（1）合并其他类型肿瘤组织成分的混合型肺腺癌患者，包括但不限于腺鳞癌、合并神经内分泌肿瘤成分的患者。（2）合并活动性
11、其他系统恶性肿的患者，已经治愈的其他系统恶性肿瘤患者可纳入。收集患者临床资料及肿瘤基因检测结果等指标。本研究经中山大学孙逸仙纪念医院伦理委员会批准（SYSKY-2023-099-01），知情同意豁免。1.2统计学方法使用 SPSS25.0 软件进行统计分析。符合正态分布的定量变量，以（xs）表示，组间比较采用t检验；非正态分布定量变量以中位数及四分位数表示，组间比较采用秩和检验；定性变量以百分率（%）表示，组间比较采用c2检验；有序多分类资料组间比较采用秩和检验；应用多因素logistic回归分析筛选PE的影响因素；使用多重插补法对基因突变结果进行缺失值填补和分析。2结果2.1两组患者基线资料
12、比较见表1。2.2两组患者治疗方式比较见表2。2.3两组患者基因突变结果比较见见表3。2.4肺腺癌并发PE危险因素分析见表4。3讨论肺癌患者易并发PE的因素包括腺癌、高肿瘤分期（-期）、及高龄等1，已知肺癌病理类型、肿瘤分期、性别等因素与肺癌体细胞基因突变有关，我们为了更为准确的评估肺腺癌相关体细胞基因突变对 PE 的影响，我们通过分层抽样的方法，随机抽取与肺腺癌合并PE组肿瘤分期、年龄、性别匹配的肺腺癌不合并PE患者作为对照，从而基线资料性别，n（%）年龄肿瘤分期，n（%）ECOG PS，n高血压，n（%）糖尿病，n（%）心脏疾病，n（%）房颤，n（%）COPD，n（%）哮喘，n（%）慢性肾
13、病，n（%）BMI（kg/m2）DDimer（mg/L）HDLC（mmol/L）LDLC（mmol/L）TC（mmol/L）TG（mmol/L）男x s60岁，n（%）01234x sM（QL，QU）M（QL，QU）x sx sM（QL，QU）非肺栓塞（N=90）36（40）61.529.4648（53.3）3（3.3）87（96.7）681632118（20）9（10）6（6.7）1（1.1）4（4.4）2（2.2）0（0）22.322.861.16（0.47，2.95）1.16（1，1.33）3.260.785.041.031.16（0.9，1.54）肺栓塞（N=30）12（40）61.9
14、711.5216（53.3）1（3.3）29（96.7）20523011（36.7）3（10）4（13.3）2（6.7）3（10）2（6.7）1（3.3）22.823.2616.37（6.75，33.08）1.05（0.9，1.13）3.270.774.951.001.34（1.08，1.82）表1两组患者基线资料比较QL=下四分位数，QU=上四分位数，HDLC=高密度脂蛋白胆固醇，LDLC=低密度脂蛋白胆固醇，TC=总胆固醇，TG=甘油三酯表2两组患者治疗方式比较治疗方式手术，n（%）化疗，n（%）免疫治疗，n（%）靶向治疗，n（%）吉非替尼阿法替尼埃克替尼阿美替尼奥希替尼厄洛替尼达可替尼抗
15、血管生成治疗，n（%）深静脉置管，n（%）非肺栓塞（N=90）21（23.3%）45（50%）18（20%）33（36.7%）9（10%）7（7.8%）4（4.4%）3（3.3%）9（10%）3（3.3%）0（0.0%）9（10%）39（43.3%）肺栓塞（N=30）4（13.3%）13（43.3%）7（23.3%）20（66.7%）3（10%）2（6.7%）2（6.7%）3（10%）6（20%）2（6.7%）1（3.3%）9（30%）9（30%）320岭南急诊医学杂志2023年8月第28卷第4期去除了病理类型、肿瘤分期、年龄以及性别作为混杂因素对研究结果的影响。本研究的结果表明，肺腺癌患者P
16、E组与非PE组 相 比，两 组 患 者 EGFR、ALK、ROS1、ERBB2、BRAF、MET、RET、KRAS、PIK3CA突变频率差异无统计学意义，临床常规检测的几个常见基因突变可能不是肺腺癌患者并发 PE 的危险因素。一项关于所有实体肿瘤的汇总分析显示，某些肿瘤基因 突 变 如 KRAS、STK11、KEAP1、CTNNB1、CDKN2B以及MET基因突变可能与肿瘤相关静脉血栓栓塞症相关2，但这一研究没有分析具体肿瘤类型中肿瘤基因突变与静脉血栓栓塞发生的关系。在肺癌相关PE的一些研究中，发现ALK融合及ROS1融合基因突变可能与肺癌相关PE的发生有关3，4，但这些研究未完全排除混杂因素
17、（如肿瘤分期、性别、组织学类型）对肿瘤基因突变的潜在影响。因此，需要大样本前瞻性研究进一步探讨肺腺癌相关体细胞基因突变与PE发生的关系。肿瘤治疗相关的因素如手术、中心静脉导管和化疗可能与 PE 的发生相关5，但本研究中，肺腺癌合并PE组与未合并PE组相比，手术、化疗和深静脉置管的比例无显著性差异，这主要是因为这两组患者以-期患者为主，行手术治疗的患者比例较低，而行化疗的患者比例较高，平衡两组肿瘤分期因素后，使得手术、中心静脉置管和化疗在两组间差异无显著性。因此，本研究不能排除手术、中心静脉导管和化疗与PE的相关性。我们的研究结果表明抗血管生成治疗是肺腺癌患者并发PE的危险因素，这与既往的研究结
18、论一致。本研究发现 D 二聚体升高是肺腺癌并发 PE的危险因素，D二聚体是辅助诊断PE的一个常用的实验室检查指标，D二聚体升高在PE的诊断过程中具有较高的灵敏性，但特异性较低6。D二聚体还受其他因素的影响，如在肿瘤患者中常常检测到D二聚体升高，本研究表明在肺腺癌患者中，D二聚体升高仍可预测PE的发生。本研究中，肺癌合并 PE 的患者以晚期肺癌为主（-期占96.7%），说明晚期肺癌患者更易并发 PE，在晚期肺癌患者中，要注意排查PE。综上所述，肺腺癌合并PE的危险因素包括D二聚体升高、高血压病史以及抗血管生成治疗等，临床需注意识别及处理。肺腺癌相关体细胞基因突变与PE的关系尚需进一步研究。参考文
19、献1 吴巧莉，蔡晓平，吴月瑛，等.影响肺癌患者合并肺栓塞的相关危险因素分析 J.中国现代医生，2021，59（32）：109.2 Dunbar A，Bolton KL，Devlin SM，et al.Genomic profiling identifies somatic mutations predicting thromboembolic risk in patients with solid tumors J.Blood，2021，137（15）：2103.3 Yi J，Chen H，Li J，et al.The association betweenROS1 rearrangement
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21、RBB2，n（%）BRAF，n（%）MET，n（%）RET，n（%）KRAS，n（%）PIK3CA，n（%）非肺栓塞（N=90）52（57.8）3（3.3%）25（27.8%）5（5.6%）22（24.4%）7（7.8%）5（5.6%）6（6.7%）2（2.2%）4（4.4%）3（33.3%）17（18.9%）6（6.7%）肺栓塞（N=30）20（66.7%）1（3.3%）9（30.0%）5（16.7%）10（33.3%）0（0%）2（6.7%）3（10%）2（6.7%）0（0%）0（0%）5（16.7%）1（3.3%）表4肺腺癌并发肺栓塞多因素logistic回归分析结果危险因素D二聚体白细
22、胞血红蛋白高密度脂蛋白胆固醇血脂异常高血压靶向治疗抗血管生成治疗深静脉置管EGFR突变汇总ROS1基因突变ERBB2BRAFKRASOR1.4040.9010.9780.3481.74211.1765.0719.6490.8980.4610.1340.26915.0340.388（95%CI）（1.138-1.732）（0.65-1.248）（0.931-1.028）（0.004-31.003）（0.216-14.049）（1.388-89.971）（0.224-114.997）（1.651-233.872）（0.136-5.923）（0.016-13.298）（0-46.803）（0.005
23、-16.016）（0.446-507.023）（0.029-5.115）（下转第339页）321岭南急诊医学杂志2023年8月第28卷第4期application to practice J.Nurs Forum，2021，56（3）：520.2 Dehghanzadeh S，Jafaraghaee F.Comparing the effects oftraditional lecture and flipped classroom on nursing students critical thinking disposition：A quasiexperimental study J.Nur
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