1、狮狮狮狮狮狮狮狮狮狮狮狮狮狮狮狮狮狮狮狮狮狮狮狮狮狮狮狮狮狮狮狮狮狮狮狮狮狮狮狮狮狮狮狮狮狮狮10Yamaguchi T,Ehara S,Shibata A,et al.Acute pulmonary embolismwith high鄄intensity signals on magnetic resonance direct thrombusimaging.J.European Heart Journal鄄Cardiovascular Imaging,2021,22(11):159鄄159.11廖艳洁,尤丽,胡振春.动脉血乳酸、氧合指数、D鄄二聚体对老年重症肺炎患者并发急性呼吸窘迫综合征的
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7、 2(SHOX2)和 RAS 相关区域家族 1A(RASSF1A)基因甲基化联合癌胚抗原(CEA)、气道径向超声在肺癌诊断的价值。方法摇 选取 2019 年 7 月至 2020 年 6 月于佛山市第二人民医院就诊经胸部 CT 提示肺结节或占位患者 114 例,根据病理诊断确认肺癌 62 例(肺癌组),肺良性病变 52 例(对照组)。在气道径向超声定位后收集患者 BALF 样本、外周静脉血,对 BALF 样本进行细胞学检查及实时荧光 PCR 法检测 SHOX2 和 RASSF1A 基因甲基化阳性率,对外周静脉血血清 CEA 水平进行检测。结果摇肺癌组 SHOX2、RASSF1A 基因任一甲基化阳
8、性 40 例(64郾 52%),阴性22 例,对照组任一甲基化阳性2 例(3郾 85%),阴性50 例,差异有统计学意义(P0郾 05);肿瘤直径与肺泡灌洗液甲基化阳性率呈负相关(P0郾 05);23 例肺癌患者肺泡灌洗液 CEA 水平异常 20 例(86郾 96%),CEA 联合任一甲基化阳性 22例(95郾 65%);17 例对照组 CEA 小于 5 ng/ml 的 12 例(70郾 59%),CEA 联合基因甲基化双阴性的 11 例(64郾 71%);49 例肺癌患者气道径向超声可探及明显回音图像,其中任一基因甲基化阳性 34 例(71郾 4%),无探及回音图像有 13 例,其中基因甲基
9、化阴性 8 例(38郾 4%),差异有统计学意义(P0郾 05)。结论摇 肺癌组患者经气道径向超声定位后获取的肺泡灌洗液甲基化阳性率更高。肺泡灌洗液 SHOX2 和 RASSF1A 基因甲基化联合癌胚抗原、气道径向超声有助于肺癌的早期诊断。揖关键词铱摇 矮小同源盒基因 2;RAS 相关区域家族 1A;甲基化;癌胚抗原;肺癌;气道径向超声揖中图分类号铱 R734郾 2摇 摇 摇 揖文献标志码铱 A摇 摇 摇 揖文章编号铱 1672鄄6170(2023)06鄄0095鄄05The valueof SHOX2 and RASSF1A methylation detection in alveolar
10、 lavage fluid combinedwith carcinoembryonic antigen and airway radial ultrasound in the diagnosis of lung cancer摇CHEN Lu,HU Pei鄄cun,CHEN Shao鄄sen 摇(Department of Respiratory and Critical Care Medicine,FoshanSecond People忆s Hospital,Foshan 528000,China)揖Abstract铱摇Objective摇To investigate the value of
11、 short homeobox gene 2(SHOX2)and RAS鄄related region family 1A(RASSF1A)gene methylation detection in broncho alveolar lavage fluid(BALF)combined with carcinoembryonic antigen(CEA)andairway radial ultrasound in the diagnosis of lung cancer.Methods摇 From July 2019 to June 2020,114 patients with pulmona
12、ry nodulesor mass detected by chest CT in our hospital were selected.According to pathological diagnosis,62 patients with lung cancer(lungcancer group)and 52 patients with benign lung lesions(control group)were confirmed.After radial ultrasound positioning of the59摇 实用医院临床杂志 2023 年 11 月第 20 卷第 6 期摇a
13、irway,BALF samples were collected.Peripheral venous blood was also collected.The BALF samples were subjected to cytological ex鄄amination and real鄄time fluorescent PCR method to detect the positive methylation rates of SHOX2 and RASSF1A genes.CEA levels inperipheral venous blood were also measured.Re
14、sults 摇In the lung cancer group,40 cases(64郾 52%)were positive for anymethylation of SHOX2 and RASSF1A genes,and 22 cases were negative methylation.In contrast,there were only 2 cases(3郾 85%)ofpositive methylation of any gene in the control group,and 50 cases of negative methylation.The difference b
15、etween the two groups wasstatistically significant(P0郾 05).The tumor diameter was negatively correlated with the positive rate of methylation in BALF(P0郾 05).In 23 lung cancer patients,there were 20 cases(86郾 96%)with abnormal CEA level and 22 cases(96郾 65%)with any meth鄄ylation positive combined hi
16、gh level of CEA.In 17 controls,there were 12 cases(70郾 59%)with CEA less than 5ng/ml,and 11 cases(64郾 71%)with double negative gene methylation combined low levels of CEA.There were 49 lung cancer patients had obviousechogenic images detected by radial ultrasound,of which 34(71郾 4%)were positive for
17、 any gene methylation,and 13(38郾 4%)werenot detected by echogenic images,of which 8(38郾 4%)were negative for gene methylation(P0郾 05)。见表 1。本研究已通过佛山市第二人民医院临床科研项目伦理委员会审批(编号:KJ2019003)。表 1摇 两组一般资料比较组别n性别(男/女)年龄(岁)BMI(kg/m2)吸烟指数既往病史n(%)慢性阻塞性肺疾病肺结核高血压/冠心病肺癌组6232/3068郾 85依12郾 322郾 80依3郾 15257依3郾 153(4郾 8%
18、)1(1郾 6%)15(24郾 4%)对照组5228/2461郾 65依15郾 320郾 67依3郾 89207依3郾 894(7郾 7%)0(0%)20(38郾 4%)统计量字2=0郾 057t=2郾 79t=4郾 67t=17郾 24字2=1郾 58字2=1郾 264字2=0郾 069P0郾 8120郾 6830郾 8160郾 780郾 620郾 5350郾 9031.2摇 方法摇1.2.1摇 样本采集摇 淤血清样本:抽取入组患者空腹外周静脉血 5 ml,1200 r/min 离心 10 分钟,留存上清液待测;于气道径向超声操作:患者经局麻或全麻后于内镜室进行常规气管镜检查,均经鼻入镜,并
19、根据胸部 CT 提示的病变部位,予气道径向超声分别于各肺亚段进行检测,采集超声图像并标记超声进入深度。盂BALF 样本:气道径向超声定位后,退出超声,将气管镜远端楔在相应肺段管腔,注入37 益生理盐水,灌洗 3 次,每次 20 ml,以负压 13kPa 尽可能吸尽灌洗液,收集约 40 ml 灌洗液,保存待测。1.2.2摇 样本的检测摇淤CEA 的检测:采用酶联免疫法(ELISA)测定血清中 CEA 水平(试剂盒购自金域有限公司),检测值5郾 2 ng/ml 判断为阳性结果。于SHOX2 和 RASSF1A 基因甲基化检测:按照说明书步骤对肺泡灌洗液进行 DNA 提取,DNA 修饰,RT鄄PCR
20、 检测,两基因甲基化检测结果任一项阳性69摇 实用医院临床杂志 2023 年 11 月第 20 卷第 6 期摇即判读为阳性(DNA 提取试剂盒,亚硫酸盐修饰试剂盒,SHOX2 和 RASSF1A 基因甲基化检测试剂盒均购自金域检验公司)。盂气道径向超声阳性结果判读为探及病灶超声图像。榆细胞学检查:根据中华医学会呼吸病学分会 BALF 细胞学检测技术规范9方法,将细胞检查结果分为阴性、可疑、阳性。1.3摇统计学方法摇使用 SPSS 26郾 0 统计软件进行数据分析。计量资料以均数依标准差描述,组间比较采用 t 检验;计数资料以例数(%)描述,组间比较采用卡方检验;相关性分析采用 Pearson
21、相关分析法。P0郾 05 为差异有统计学意义。2摇 结果2.1摇 两组 SHOX2 和 RASSF1A 基因甲基化结果比较摇 两组 SHOX2 基因阳性、RASSF1A 基因阳性与任一甲基化阳性所占比例比较,差异均有统计学意义(P0郾 05)。见表 2。2.2摇 肺癌组中甲基化结果与 LDCT 结果相关性分析摇 甲基化阳性的 40 例肺癌患者中,根据胸部 CT报告,肺占位最大直径均值 50郾 39 mm,中位数 43mm,最大直径 30 50 mm 有 20 例(50%);甲基化阴性的 22 例肺癌患者中,肺占位最大直径均值40郾 28 mm,中位数 28郾 5 mm,最大直径 10 30 m
22、m有 13 例(59郾 09%)。肺癌组中基因甲基化与胸部CT 中恶性结节大小呈负相关(r=-0郾 287,P 0郾 05)。见表 3。2.3摇细胞学检查、SHOX2 和 RASSF1A 基因甲基化、血清 CEA 水平对肺癌诊断价值比较摇单一检测指标诊断肺癌,细胞学检查特异性最高(100%),任一基因甲基化敏感性最高,细胞学检查联合任一基因甲基化,血清 CEA 联合任一基因甲基化敏感性均高于单一检测指标(P0郾 05)。见表 4。表 2摇 两组 SHOX2 和 RASSF1A 基因甲基化结果比较 n(%)组别nSHOX2 阳性RASSF1A 阳性任一阳性肺癌组6238(61郾 29)24(38
23、郾 71)40(64郾 41)对照组522(3郾 85)1(1郾 92)2(3郾 85)字240郾 97322郾 35444郾 737P0郾 050郾 0570 mm甲基化阳性405(12郾 5)20(50)8(20)5(12郾 5)甲基化阴性2213(59郾 09)5(22郾 72)3(13郾 63)1(4郾 54)表 4摇 细胞学检查、SHOX2、RASSF1A、血清 CEA 对肺癌诊断价值比较指标细胞学检查(n)+-敏感性(%)特异性(%)SHOX2 基因甲基化+38261郾 2996郾 15-2450RASSF1A 基因甲基化+24138郾 7198郾 07-3851任一基因甲基化+4
24、0264郾 2596郾 15-2250细胞学检查联合任一基因甲基化+52285郾 4895郾 34-1050血清 CEA+39863郾 6484郾 44-2344血清 CEA 联合任一基因甲基化+50281郾 8297郾 78-12502.4摇BALF 中 CEA 联合 SHOX2、RASSF1A 基因甲基化诊断效能摇本研究 40 例 BALF 中同时进行SHOX2、RASSF1A 的基因甲基化及 CEA 水平检测,根据病理诊断肺癌患者 23 例,肺良性病变患者 17例。肺癌患者 BLAF 中 CEA 水平逸5 ng/ml 有 20例,CEA 联合任一基因甲基化阳性有 22 例;肺良性病变患者
25、中 CEA5 ng/ml 的有 12 例,CEA 联合基因甲基化阴性的有 11 例。BALF 中检测指标 CEA联合任一基因甲基化敏感性均高于单一指标检测(P0郾 05)。见表 5。79摇 实用医院临床杂志 2023 年 11 月第 20 卷第 6 期摇表 5摇 CEA 联合基因甲基化对肺癌诊断价值效能指标肺癌肺良性病变敏感性(%)特异性(%)CEA逸5 ng/ml20586郾 9670郾 595 ng/ml312任一甲基化+18378郾 2682郾 35-514CEA 联合任一基因甲基化+22695郾 6564郾 71-111合计23172.5摇 不同 病 理 类 型 的 肺 癌 BALFS
26、HOX2、RASSF1A 基因甲基化情况摇肺癌患者病理类型分布:鳞癌 19 例,小细胞肺癌 6 例,腺癌 29 例,肺肉瘤样癌 1 例,组 织 类 型 不 确 定 肺 癌 8 例。其 中SHOX2、RASSF1A 甲基化阳性分布情况见表 6。表 6摇 肺癌亚组 SHOX2 和 RASSF1A 基因甲基化结果分布情况 n(%)病理类型n鳞癌小细胞肺癌腺癌不确定SHOX2 甲基化阳性3815(84郾 2)5(85郾 71)17(60)1(15郾 7)RASSF1A 甲基化阳性2411(57郾 89)3(42郾 85)9(31郾 85)1(11郾 76)2.6摇 气道径向超声阳性与阴性患者肺癌 SH
27、OX2、RASSF1A 基因甲基化阳性率比较摇 62 例肺癌患者中,气道径向超声可探及明显回音图像的有 49 例,其中任一基因甲基化阳性的为 34 例(71郾 4%),气道径向超声无探及回音图像有 13 例,其中基因甲基化阴性的为 8 例(38郾 4%)。径向超声阳性患者基因甲基化阳性率高于径向超声阴性患者(字2=4郾 88,P0郾 05)。见表 7。表 7摇 气道径向超声阳性与阴性患者肺癌 SHOX2、RASSF1A基因甲基化阳性率比较 n(%)基因甲基化n径向超声阳性径向超声阴性阴性2315(30郾 6)8(61郾 5)任一阳性3934(69郾 3)5(38郾 4)3摇 讨论早期肺癌的缺乏
28、特异性症状,导致大部分患者在就诊时已处于肺癌晚期,错过最佳诊断和治疗时机,晚期肺癌 5 年总体生存率小于 15%2。早期肺癌患者得到有效治疗后,5 年总体生存率可上升到90%2,因此,肺癌的早期诊断至关重要。本研究对肺部病变患者肺泡灌洗液中 SHOX2和 RASSF1A 基因甲基化检测结果和 CEA 水平进行了分析,证实了 BALF 中 SHOX2 和 RASSF1A 基因甲基化联合血清 CEA 可提高肺癌的诊断效能,同时在 BALF 中 CEA 有类似表现。另外,根据气道径向超声定位后收集肺泡灌洗液可提高 BALF 基因甲基化阳性率。表观遗传学机制主要是关于基因特定的表达以及个体的正常生 长
29、 发 育 的 研 究9,2010 年,Schmidt 等首次发现 SHOX2 甲基化可区分肺部良恶性病变(敏感性68%,特异性95%)5,10。RASSF1A是 Ras 信号通路的一部分,其表达缺失与肺腺癌相关10 12。肺癌相关 DNA 甲基化用于诊断早期肺癌成为研究热点13 15。在本研究中,肺癌组 SHOX2和 RASSF1A 基因甲基化阳性率明显高于对照组,说明 SHOX2 或 RASSF1A 基因甲基化均具有鉴别肺部良恶性病变的潜能。同时,对各肺癌亚组进行分析,发现在各种类型的肺癌患者的 BALF 中 SHOX2阳性率均高于 RASSF1A 基因,提示单一 SHOX2 甲基化对肺癌监
30、测可能更具有敏感性。SHOX2 和RASSF1A 甲基化阳性率在小细胞肺癌和鳞状细胞癌中的表现优于腺癌,这可能与中央型肺癌可释放更多肿瘤细胞至 BALF 中有关。本研究显示,肺腺癌两组基因单独监测的阳性率均相对较低,SHOX2基因阳性率为 60%,而 RASSF1A 为 31郾 85%,与双阳性率(30%)接近,提示对于肺腺癌,RASSF1A 基因甲基化特异性可能优于 SHOX2。为进一步分析肿瘤大小是否影响 BALF 甲基化结果,本研究根据胸部 CT 提示的病变部位,予气道径向超声分别于各肺亚段进行检测,采集超声图像并标记超声进入深度,随后将气管镜远端楔在相应肺段管腔,灌洗及收集灌洗液送检,
31、通过增加定位采集方式,提高操作的同质性及灌洗液的阳性率。本研究发现,甲基化阳性的肺肿瘤直径范围处于 3050 mm的阳性率占 52郾 63%,肿瘤直径越大 BALF甲基化阳性率越低,这可能与晚期巨大肿物发生坏死、出血等影响 BALF 内肿瘤细胞的获取有关;而甲基化 阴 性 的 肺 肿 瘤 直 径 有 59郾 09%处 于 10 30 mm,提示对于早期微小恶性肺结节,甲基化假阴89摇 实用医院临床杂志 2023 年 11 月第 20 卷第 6 期摇性可能性大,但这可能与肺肿瘤位置、BALF 技术等因素相关,尚需扩大样本量进一步探讨。诊断肺癌的金标准是细胞学检查,但敏感性低(38郾 71%),联
32、合 BALFDNA 甲基化测显著提升细胞学检测敏感性,同时保持较高的特异性,提示基因甲基化检测可作为细胞学诊断的重要补充。CEA最早应用于筛查以及评价恶性肿瘤的标志物之一6,包括原发性肺癌在内的多器官肿瘤中均可见血清 CEA 水平增高2。BALF 中 SHOX2、RASSF1A基因甲基化阳性联合血清 CEA 水平,诊断肺癌的敏感性由 63郾 64%提升至 81郾 82%,特异性由 84郾 44%升至 97郾 78%,诊断效能明显提高。肿瘤标志物是由肿瘤细胞代谢、分泌所产生,最先积聚在病灶处,继而进入血液循环2,对 BALF直接进行肿瘤标志物检测可能更有利于肺癌的早期诊断。故在研究后期,对收集到
33、的 40 例肺癌患者BALF 进行基因甲基化检测的同时进行 CEA 检测,发现 BALF 中 SHOX2、RASSF1A 基因甲基化联合CEA 检测同样可提高诊断的敏感性以及特异性。受限于一定客观条件,后续研究样本量较少,需进一步研究验证。同时,通过对比不同标本 CEA 水平联合基因甲基化在肺癌的诊断效能,血清 CEA 诊断肺癌的灵敏度及特异度均高于 BALF,提示基因甲基化联合血清 CEA 对肺癌的诊断效能优于联合BALF 中的 CEA,这可能与 BALF 容易收到回收率、操作者熟练程度、可溶性成分等影响。气道径向超声对肺周围型病变诊断阳性率为61郾 5%16。本研究中纳入的肺部病变患者,肺
34、癌患者在收集 BALF 之前均进行了气道径向超声定位,结果提示气道径向超声可探及回音图像的患者,相应获得的 BALF 基因甲基化阳性率较高。同时,本研究注意到肺癌患者中 13 例无法获得满意的超声定位图像,但在这些患者当中,5 例 BALFSHOX2 或RASSF1A 基因甲基化阳性,提示支气管内径向超声联合 BALF 甲基化检测可能更有利于肺癌的诊断。另外,BALF 中细胞学检查结果容易收到标本可溶性成分影响,使检测结果产生差异,细胞学检查的临床价值有限9;而甲基化检测作为补充,可很好地提高诊断准确率,同时 BALF 样本容易获取,降低了对基层医院的呼吸介入技术的要求17;CEA 检测与甲基
35、化检测优点相似,两者结合检测在操作和经济方面具有一定优势。本研究仍存在着不足,包括 BALF CEA 收集例数过少、SHOX2 和 RASSF1A 基因甲基化定量情况与肺癌诊断的关联未完全明确等,均需要进一步研究。综上,BALF SHOX2 和 RASSF1A 基因甲基化联合癌胚抗原、气道径向超声检查有助于肺癌的诊断,敏感性和特异性高,操作简单,可作为早期肺癌筛查工具。揖参考文献铱1 Sung H,Ferlay J,Siegel RL,et al.Global Cancer Statistics 2020:GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortalit
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