1、临床药师园地肺曲霉病患者抗真菌治疗的药学监护 例沈绍清，刘峰群，陈君，王敏，谢甜基金项目：海南省科协青年科技英才学术创新计划（）海南省自然科学基金青年基金（）作者单位：海南省三亚市，解放军总医院海南医院药剂科（沈绍清、刘峰群）海口市，海南省人民医院药学部（沈绍清、陈君、王敏），呼吸与危重症医学科（谢甜）通信作者：谢甜，：【关键词】肺曲霉病；伏立康唑；治疗药物监测；药物基因检测；药学监护【】曲霉菌是一种机会性致病菌，免疫功能低下（如肿瘤、中性粒细胞缺乏、器官移植、自身免疫性疾病、长期使用免疫抑制剂等）患者肺部曲霉菌感染甚至侵袭性感染的风险增加 。伏立康唑是一种广谱的三唑类抗真菌药，被推荐作为曲霉
2、菌病长期治疗的一线用药 。由于该药在体内具有非线性药代动力学特征，血清暴露量难以预测，且不良反应及药物相互作用相对较多 ，患者往往会因为不能耐受而用药依从性降低，从而影响临床疗效。本文拟通过 例肺曲霉病患者的药学监护，探讨临床药师在抗真菌治疗中的作用，为促进临床合理用药提供参考。现报道如下。病例资料患者，男，岁，主因“反复咳嗽、咯痰伴气促 年余，复发加重”，于 年 月 日就诊于海南省人民医院。患者于 年前反复出现咳嗽，咯少量黄白色黏痰，多于受凉后或冬春季节时发作，伴气促，活动后加重，当地医院予以抗感染、祛痰等对症治疗后症状缓解。个月前，上述症状再次发作，外院诊断“慢性阻塞性肺疾病；间质性肺炎；
3、肺部感染”，予抗感染、茚达特罗格隆溴铵吸入粉雾剂、甲泼尼龙口服治疗，症状缓解，出院后长期服用泼尼松片（，每天 次）维持治疗。前，患者再发咳嗽加重，咯少量黄痰，偶有痰中带血，伴活动后胸闷、气促，活动耐量减弱，遂就诊于海南省人民医院门诊，予安妥沙星抗感染、辅以止咳、化痰等治疗后，患者症状稍好转。患者为求进一步治疗，于 月 日收入呼吸与危重症医学科。既往史及个人史：“肺结核”病史 余年，曾予抗结核治疗，自诉已自愈。否认“糖尿病、高血压、冠心病”病史。否认食物、药物过敏史。吸烟史 余年，已戒烟 余年，否认酗酒史。入院查体：体温（），心率（）次 ，呼吸（）次 ，血压（）。身 高 ，体 质 量 ，体质指数
4、 。双肺听诊呼吸音低，左下肺可闻及少许湿音，无胸膜摩擦音，无双下肢水肿。血常规：白细胞计数（）、中性粒细胞（）；丙氨酸氨基转移酶（）、天冬氨酸氨基转移酶（）、血清肌酐（）、肾 小 球 滤 过 率（）；反 应 蛋 白（），降钙素原（），血清曲霉菌半乳甘露聚糖（试验）。胸部 ：双肺肺气肿、多发肺大疱。双肺散在炎性灶，左肺部分空腔内多发类结节灶，合并霉菌感染。双肺多发支气管稍扩张，双侧胸膜增厚粘连，左侧明显，右侧伴钙化。入院诊断：（）慢性阻塞性肺疾病；（）支气管扩张；（）肺曲霉病；（）间质性肺炎；（）肺部感染。治疗经过患者入院后完善结核菌素（）试验、微生物培养、呼吸道感染病原体抗体、肿瘤标记物、肺功
5、能、心电图等各项检查，予注射用伏立康唑 静脉滴注每 小时 次（首日负荷剂量）静脉滴注每 小时 次（维持剂量）抗真菌，注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠 静脉滴注每 小时 次抗细菌治疗，予盐酸氨溴索注射液 静脉滴注每天 次化临床合理用药 年 月 日第 卷第 期 ，痰，硫酸特布他林雾化液 布地奈德雾化混悬液 雾化吸入每 小时 次舒张支气管、抗炎治疗。临床药师建议伏立康唑第剂给药前 监测血药谷浓度，医师予采纳意见。月 日（第 天）查房，患者近日感恶心、厌食，伴间断腹泻。伏立康唑血药浓度 。临床药师认为患者血药浓度偏高，以上不良反应可能与伏立康唑相关。医师考虑患者对伏立康唑治疗不耐受，遂予停药，更换为注射用醋
6、酸卡泊芬净 静脉滴注每天 次（首日），静脉滴注每天 次维持治疗。月 日（第 天），患者咳嗽、咯痰较前加重，为鲜红色血痰，予复查 试验 ，较前升高，复查胸部 提示：（对比月日片）双肺多发感染性病变，其中左肺部分空腔内软组织结节灶，较前增多，考虑合并霉菌感染。双肺肺气肿、多发肺大疱同前。双肺多发支气管扩张，较前相仿。临床考虑目前抗真菌治疗效果欠佳，予加用伏立康唑片 口服每 小时 次联合治疗，并加用注射用尖吻蝮蛇血凝酶 静脉滴注每 小时 次治疗咯血。月 日（第 天），患者诉头晕、视物模糊，查体见颜面及双下肢水肿。生化提示血清白蛋白 ，肝肾功能指标未见明显异常。临床药师认为上述不良反应不排除与伏立康唑
7、相关，建议急查伏立康唑血药浓度，并行 基因检测。临床采纳意见，并予人血白蛋白 静脉滴注每天次纠正低蛋白血症、呋塞米片 口服每天 次 螺内酯片 口服每天 次利尿。月 日伏立康唑血药浓度 ，基因检测结果 （）为 杂合突变、（）为 杂合突变、（）为 野生型，基因为慢代谢型（）。临床药师根据血药浓度和基因检测结果，建议将伏立康唑剂量调整为 每 小时 次，并复查血药浓度，医师予以采纳。月 日（第 天），患者头晕、视物模糊症状缓解，外周水肿消退，感心悸，测心率 次 ，床旁心电图示窦性心动过速，查心脏彩超示三尖瓣轻度反流，心脏形态结构及瓣膜活动未见明显异常，左室舒张功能减低。伏立康唑血药浓度回报 ，为安全有
8、效范围。心内科会诊建议加用伊伐布雷定片 口服每天次抗心力衰竭治疗。临床药师认为，伊伐布雷定主要经 代谢，与 抑制剂伏立康唑合用，可增加伊伐布雷定的血浆暴露，增加窦性心动过缓的风险，建议更换为比索洛尔，医师采纳意见，予富马酸比索洛尔片 口服每天 次控制心率。月 日（第 天），患者咳嗽、咯痰症状明显减轻，无咯血，无胸闷、气促，双下肢无水肿。，次 。复查肝肾功能指标、电解质未见异常，试验：，胸部 未见病灶进展。患者病情稳定，予办理出院，院外继续口服伏立康唑 每 小时 次治疗。临床药师嘱患者勿擅自中断伏立康唑，定时餐前服用，忌与西柚汁同服，定期门诊复查胸部 、肺功能、肝肾功能、电解质和伏立康唑血药浓度
9、。讨论慢性肺曲霉病（）是一种不常见的肺部疾病，可存在于既往或现患肺部疾病的无明显免疫功能受损患者中，病程通常大于 个月。慢性空洞性肺曲霉病（）是 最常见的形式，如不进行治疗，可能会进展为慢性纤维化性肺曲霉病（）。推荐长期口服伏立康唑或伊曲康唑抗真菌治疗，以改善患者整体健康状况和呼吸道症状 。具有肺部症状或全身症状的 患者至少应接受 个月的抗真菌治疗 。本病例既往存在 和支气管扩张疾病基础，有长期糖皮质激素用药史，结合临床症状和病程、胸部 表现及血清 试验结果，符合 临床诊断，具有长期应用伏立康唑治疗的指征。伏立康唑是第二代三唑类抗真菌药，主要通过抑制真菌细胞色素 酶介导的 甾醇去甲基化，从而抑
10、制麦角固醇的生物合成，导致真菌细胞膜通透性增加而死亡 。伏立康唑具有广谱的抗真菌作用，对大多数念珠菌、隐球菌、曲霉（如烟曲霉、土曲霉、黑曲霉）及双相真菌（如球孢子菌、组织胞浆菌）等均有抗菌活性，其中对曲霉的抗菌活性最强，是侵袭性曲霉菌感染的首选药物 。伏立康唑常见的不良反应包括胃肠道反应、肝功能损害、神经系统异常、视觉障碍、外周水肿等 。伏立康唑在体内表现为非线性药代动力学特征，且个体差异大，随着剂量增加，血药浓度显著增加。本品主要依赖肝脏 代谢，次要经 和 代谢 。已证实 基因多态性显著影响患者的伏立康唑血药谷浓度 。国内研究表明，（）和 （）临床合理用药 年 月 日第 卷第 期 ，突变者，
11、伏立康唑表现为 表型，其不良反应发生率为 ，显著高于快代谢（）和中间代谢（）组 。慢代谢（）在中国的发生率为 ，远高于欧洲高加索人和非洲人（分别为 和 ）。证据表明，实施伏立康唑治疗药物监测（），有助于指导个体化用药，提高临床疗效、降低药物不良反应 。由于中国人群 的发生率更高，伏立康唑个体化用药：中国药理学会治疗药物监测分会实施指南 指出，推荐所有中国成人均应开展伏立康唑血药浓度监测，于至少第次给药前 采血，监测稳态谷浓度，安全有效的目标浓度为 。本病例未见肾肝功能异常，按照说明书推荐的正常剂量使用伏立康唑，用药初期便出现难以耐受的胃肠道不适而中止用药。在临床药师的监护下，及时开展了伏立康唑
12、 ，发现血药浓度监测结果明显偏高，进一步解释了不良反应发生的可能性。因换用卡泊芬净真菌感染控制不佳，临床决定用回伏立康唑，临床药师再次建议行 ，并行 基因检测。复测患者血药浓度结果仍偏高，基因检测结果提示 表型，这也有助于识别和评价患者后续出现的头晕、视觉改变及外周水肿等不良反应与伏立康唑的相关性。在临床药师的建议下，医师将伏立康唑减量为 每 小时 次，并复查血药浓度维持在目标范围。经伏立康唑剂量调整及适当的对症处理后，患者不良反应症状逐渐消失，提高了患者坚持用药的信心和依从性，感染症状亦随之改善。伏立康唑经多种 酶代谢的同时，本身也是一种 强抑制剂 ，故与之代谢有关的具有临床意义的药物相互作
13、用较多。伊伐布雷定作为特异性窦房结 通道阻滞剂，适用于窦性心动过速、伴有心脏收缩功能障碍的慢性心力衰竭患者，本品仅通过 代谢，药品说明书及 伊伐布雷定临床应用中国专家共识 均指出，禁止与强 抑制剂（如三唑类抗真菌药物、大环内酯类抗生素、蛋白酶抑制剂等）合并使用，以免造成其血药浓度升高而增加心动过缓的风险 。数据库显示，伏立康唑和伊伐布雷定联用的警示级别为“禁忌”。因此，临床考虑加用伊伐布雷定控制患者心率时，临床药师及时予以干预，并建议换用小剂量的高选择性 受体阻断剂比索洛尔，有效控制心率的同时，规避了潜在的药物不良相互作用。药学监护可显著改善患者健康相关生活质量（）。本例肺曲霉病患者抗真菌治疗
14、过程中，临床药师发挥药学专业知识优势，借助 和药物基因检测等技术手段，协助医师调整个体化药物治疗方案，并从药物疗效、不良反应、药物相互作用及用药依从性等方面，实施全程化药学监护，切实提高药物治疗的安全性、有效性和患者的用药依从性。利益冲突：所有作者声明无利益冲突。参考文献 ，：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：范洪伟，王焕玲，吕玮，等 热病：桑福德抗微生物指南（新译第 版）北京：中国协和医科大学出版社，：，（）：，（）：，：，（）：，（），（）：左骑，肖奇明，郦俊，等 基因多态性对侵袭性真菌感染患者药物治疗的指导效果 中华医院感染学杂志，（）：，：临床合理用药 年 月 日
15、第 卷第 期 ，（）：，：，（）：中国医师协会心力衰竭专业委员会，国家心血管病专家委员会心力衰竭专业委员会，中华心力衰竭和心肌病杂志编辑委员伊伐布雷定临床应用中国专家共识 中华心力衰竭和心肌病杂志，（）：，：，（）：（收稿日期：）临床药师参与铜绿假单胞菌致肺部感染抗感染治疗 例陈春艳作者单位：四川省广安市广安区人民医院药剂科【关键词】铜绿假单胞菌；肺部感染；临床药师；亚胺培南【】铜绿假单胞菌为非发酵革兰阴性杆菌，是临床常见条件致病菌，是结构性肺病 慢性阻塞性肺疾病（）等 患者感染的主要病原菌，其引起的下呼吸道感染病死率高 。感染是 急性加重的主要诱因之一，国内多中心研究显示，引起 急性加重的主
16、要病原菌为铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌，控制 合并铜绿假单胞菌感染，对改善患者预后、降低病死率具有重要临床意义 。铜绿假单胞菌耐药机制多且复杂，包括生物膜形成、膜孔蛋白缺失、外排泵过度表达及 内酰胺酶的产生等，是临床抗感染疗效差、治疗失败的主要原因 。基层医疗机构往往无法检测其耐药机制，故对其所致感染的治疗带来较大挑战。因此，结合临床实际，合理解读药敏报告，为优化抗感染治疗方案提供策略，具有重要意义。本文报道 例铜绿假单胞菌致肺部感染患者，该患者的药敏报告比较特殊，通过分析其可能耐药机制、抗感染方案和疗效，为今后此类患者药敏试验结果的解读和抗感染方案的选择提供参考。病例资料患者，男，岁，身高 ，
17、体质量 。患者因“咳嗽、咳痰 余年，憋喘不适年，加重”于 年 月 日入院。既往史有高血压 余年，最高达 ，自述血压控制可。胃出血病史年，目前已好转。余年前曾行痔疮切除术，未诉其他慢性病及传染病史。吸烟史 余年，支 ，饮酒史 余年，约 ，家族史无特殊。无药物过敏 史。入 院 查 体：，次 ，次 ，血压 。神志清楚，急性病容，桶状胸，肋间隙增宽，双肺可闻及干湿音，双下肢膝关节凹陷性水肿。辅助检查（月 日）：血常规：，；降钙素原（）。血气分析：值 ，。反应蛋白（）。肝肾功能、电解质未见明显异常。入院诊断：急性加重期，重症肺炎，原发性高血压。抗感染治疗过程患者既往有 余年 病史，入院后完善相关辅助检查，经验性给予哌拉西林他唑巴坦钠 静脉滴注，每 小时 次抗感染治疗。入院第天（月 日），患者胸部 ：双肺气肿、肺大泡，双肺散在斑片、条索影，以右肺上中叶为重，双肺散在 实性小结节影；双侧胸膜增厚、粘连；右侧胸临床合理用药 年 月 日第 卷第 期 ，
