1、中医肿瘤学杂志 2023 年 9 月 第 5 卷 第 5 期收稿日期：2023-08-10作者简介：肖冲（1991-），男，博士研究生，讲师，研究方向：肿瘤代谢与免疫调控的中医药干预研究。Email：。通信作者：李雪珂，博士研究生，讲师，研究方向：中医药防治肿瘤病证的基础研究。Email：。基金项目：国家自然科学基金青年基金项目（编号：82205072）；中国博士后科学基金面上项目（编号：2022MD723718）。复杂性科学视角下肿瘤涌现性特征与中医诊疗启示肖冲1，2，黄文博1，由凤鸣1，2，3，祝捷1，3，李雪珂1，21.成都中医药大学附属医院，四川成都610075；2.成都中医药大学肿瘤
2、学教研室，四川成都610072；3.成都中医药大学肿瘤研究所，四川成都610072【摘要】复杂性科学研究的核心在于复杂系统的涌现性，肿瘤组织及其微环境是典型的复杂系统，其涌现性特征主要表现在肿瘤发生、血管生成、侵袭转移、耐药性方面，而这些特征正是还原论指导下的医学实践难以突破的困局。中医在肿瘤涌现性特征方面具有治未病理念、整体观和辨证调节的独特优势，但是其优势发挥的技术方法与手段有待进一步完善，需要与现代科学技术有机结合。【关键词】复杂性科学；涌现性；中医肿瘤诊疗；治未病；整体观中图分类号：R273文献标志码：ADOI：10.19811/ki.ISSN2096-6628.2023.09.011
3、Analysis of Tumor Emergence Characteristics from the Perspective ofComplexity Science and Their Enlightenment in Traditional ChineseMedicine Oncology Diagnosis and TreatmentXIAO Chong1，2，HUANG Wen-bo1，YOU Feng-ming1，2，3，ZHU Jie1，3，LI Xue-ke1，21.Affiliated Hospital of Chengdu University of Traditiona
4、l Chinese Medicine，Chengdu 610075 Sichuan，China；2.Department ofOncology，Chengdu University of Traditional Chinese Medicine，Chengdu 610072 Sichuan，China；3.Cancer Institute，Chengdu University of TCM，Chengdu 610072 Sichuan，ChinaAbstract：The core of complexity science research lies in the emergence of c
5、omplex systems.Tumor tissue and itsmicroenvironment are typical complex systems，and their emergence characteristics are mainly manifested intumor occurrence，angiogenesis，invasion and metastasis，and drug resistance.These characteristics are difficultto break through in medical practice guided by the
6、reductionism.Traditional Chinese medicine has uniqueadvantages or preventive treatment，holistic view and treatment based on syndrome differentiation in terms of thetumor emergence characteristics.However，the technical methods and means for exerting its advantages need to befurther improved，and can b
7、e enhanced by organically integrated with modern science and technology.Keywords：complexity science；emergence；TCM oncology diagnosis and treatment；preventive treatment；holistic view现代科学技术的发展，在高度分化的基础上呈现出高度综合的大趋势，其中蕴含着从简单性科学向复杂性科学的转向1，肿瘤诊疗亦是如此，小到多学科协作诊疗（multidisciplinary team，MDT），大到组学技术、人工智能在肿瘤诊疗中的应
8、用及其广阔前景，提示复杂性科学是现代肿瘤诊疗的总体特征与发展大趋势。中医学的发展往往伴随着哲学科学的进步，21世纪复杂性科学的兴起意味着科学的发展逐渐进入到辨证综合阶段，而中医药理论具备了复杂性科学的几乎所有特征2，借助于复杂性科学有助于推进中医的发展。本文聚焦于肿瘤涌现性特征，通过借鉴复杂性科学从上59Journal of Oncology in Chinese Medicine，September 2023，Vol.5 No.5而下的系统思维模式，以期充分发挥中医肿瘤诊疗治未病理念、整体观和辨证调节的优势，为中医肿瘤诊疗提供新的思路，有助于推动中医肿瘤诊疗的规范化、现代化。1复杂性科学的核
9、心：复杂系统的涌现性复杂性科学就是运用系统论的思维方法，研究各类复杂系统、各种复杂性问题的交叉学科3。复杂系统的特性包括非线性、动态性、自适应性、层次性、涌现性等4，涌现性是由“emergence”翻译而来，其最早可追溯到亚里士多德“整体不等于其部分之和”的论述。1968年，现代系统科学开创者贝塔朗菲将涌现概念引入复杂性科学，并认为涌现现象是系统科学的根本问题5。现行一般认为涌现是指复杂系统中各单元遵循简单规则，通过局部的相互作用构成一个整体时，系统层面突然诞生某些新的属性和形象的过程，是认识复杂系统的关键6。系统的涌现性和层次性密切相关，对于一个多层次的复杂系统而言，低级的系统元素通过非线性
10、关系的自组织动态整合，产生稳定的涌现现象，构成高一级的层次系统，再通过相类似过程的涌现迭代，从而形成整个复杂系统，所以说，复杂系统的涌现性是复杂性科学的核心。2肿瘤是典型的复杂系统传统的肿瘤研究注重肿瘤细胞本身，试图线性化的从单一的靶点、简单的基因与表型改变来阐释肿瘤的发生发展。随着研究的不断深入，肿瘤细胞所处的局部微环境在肿瘤进展中的重要作用已逐渐成为共识，除肿瘤细胞外，固有及获得性免疫细胞、肿瘤血管和淋巴管的组成细胞、成纤维细胞、上皮细胞及其代谢产物等共同构成了肿瘤微环境，肿瘤细胞与微环境之间不断进行物质、能量、信息的交换；同时构成肿瘤微环境系统的各要素本身是一个子系统，如肿瘤免疫微环境、
11、肿瘤血管生成微环境等，这些子系统之下也包含次一级的子系统，如肿瘤免疫微环境包括巨噬细胞、中性粒细胞、T淋巴细胞等等，而这些子系统之间通过非线性联系、相互作用进而逐级涌现出一个庞大而且复杂的开放巨系统肿瘤。笔者认为肿瘤区别于其他疾病的关键在于它具有自身的一套自组织系统和对环境刺激的响应，是结构、能量、功能不同层次的具象化，是另外一种“生命体”，具有非线性、涌现性、开放性、层次性、自组织性等复杂系统特征。开放性、层次性、自组织性很好理解，涌现性在后文进行详述，肿瘤组织的非线性特征表现在诸多方面，比如大鼠肉瘤病毒（rat sarcoma virus，RAS）基因作为一种原癌基因，其激活突变是癌症形成
12、早期的启动因素7，但其发生激活突变之后会通过分泌蛋白质，促进肿瘤血管生成8。同时，有研究表明 RAS 基因可通过促进程序性死亡受体配体-1（programmed death ligand-1，PD-L1）表达，抑制抗肿瘤免疫从而让癌细胞躲过T细胞的免疫杀伤9，表明导致肿瘤发生发展的子系统之间存在非线性化的错综复杂的联系。以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗开创了肿瘤治疗新的局面，但临床研究显示免疫检查点抑制剂单药治疗多种实体瘤的客观有效率只维持在10%32%10，从侧面说明肿瘤的非线性特征。笔者曾提出“癌精癌气癌血癌津癌液”理论亦是对肿瘤复杂系统的粗略认识11。所以说，肿瘤是典型的复杂系统。3肿
13、瘤涌现性特征的实际体现3.1肿瘤发生肿瘤发生是一个多因素、多基因参与、多阶段形成复杂渐进的过程，不仅有遗传因素，还有外因、免疫状态等因素。基因突变理论似乎较好的回答了肿瘤发生的问题，但以驱动基因为靶标的肿瘤治疗往往只能让部分患者临床获益，而且容易产生耐药。现行关于肿瘤发生的理论模式包括微驱动基因突变、蛋白质失衡、中心体扩增、线粒体衰竭、干细胞分裂、体细胞进化等12，但对于肿瘤患者，这些致病因素可能都有存在，通过非线性相互作用共同导致肿瘤发生。Hanahan 和Weinberg于2000年提出癌症的六大标志：失控的自身复制、诱导血管生成、抵抗细胞死亡、持续增殖信号转导、逃避生长抑制因子以及侵袭转
14、移13，2011年将其扩增到十大标志14，这些标志都是肿瘤发生之后涌现出来的，在肿瘤发生之前，这些特征是机体各组织细胞并不具备的。表明肿瘤发生是肿瘤组织各子系统之间、肿瘤组织与机体环境之间相互作用而涌现形成的。60中医肿瘤学杂志 2023 年 9 月 第 5 卷 第 5 期3.2血管生成自1971年Folkman首次提出肿瘤血管生成理论，该理论便逐渐被大多数人所接受，简单来说，该理论提出当肿瘤不断生长到1 2 mm3时必须启动血管生成，从而为肿瘤进展提供养分并带走代谢产物15。肿瘤血管生成主要由刺激因子和抑制因子的子系统平衡来决定，常见的如血管内皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、血小板衍生生
15、长因子、内皮抑素等，这些子系统单一的存在并不具备生成血管的能力，但在肿瘤这一局部环境中，通过复杂的相互作用从而涌现出血管生成的能力。3.3侵袭转移肿瘤转移是指恶性肿瘤细胞脱离原发肿瘤，通过各种方式，到达远端组织或器官后得以继续增殖生长，形成与原发肿瘤相同性质的继发肿瘤的过程，是肿瘤的十大标志之一。肿瘤的侵袭转移至少需要肿瘤血管生成、肿瘤细胞的分离脱落、肿瘤细胞的运动、细胞外基质的降解和黏附、肿瘤细胞的捕获与逸出等环节，缺一不可16。如果将肿瘤侵袭转移看成高一层级的系统行为，那么导致这一系统行为发生的原因即是次一级的子系统行为相互联系而涌现所致，而子系统行为的形成则是更低一级系统涌现所致，如前所
16、述的肿瘤血管生成。3.4耐药耐药性是导致肿瘤治疗失败的重要原因，包括原发性耐药和继发性耐药，引起肿瘤耐药的原因主要有肿瘤细胞的异质性、药物外排及代谢失活、肿瘤微环境变化、DNA损伤修复失调、表观遗传改变等多种因素17。研究表明，肿瘤耐药性的产生是一种多因素、多基因、多信号通路共同参与的复杂过程18，从复杂性科学而言，肿瘤耐药是因为共同参与的多要素之间相互联系而产生的涌现现象，联合用药在一定程度上可逆转肿瘤耐药亦可佐证这一观点19。4基于肿瘤涌现性特征的临床实践如前所述，涌现性是复杂系统内部非线性相互作用的结果，既是复杂系统的核心特征，亦是整体论区别于还原论的分水岭。复杂系统往往经历“元素-模体
17、-模块-系统”的层级涌现，这种层级关系为研究复杂系统提供了最佳切入点。聚焦于肿瘤而言，诸多学者从肿瘤发生、侵袭转移、耐药等诸多方面开展了研究，以系统生物学、人工智能为主的多学科交叉手段为揭示肿瘤涌现性特征提供了技术支撑，比如基于复杂系统理论和临界慢化原理的动态网络生物标志物（dynamicnetwork biomarker，DNB）算法能对多维数据进行系统性分析，可用于识别癌前病变到癌变动态演进过程的临界状态20，陈培21以DNB算法应用于肺癌的临界点探测，结果表明多基因网络协同可用于肺癌转移的早期预警信号。多任务深度学习通过拟合多模态数据可用于肿瘤患者预后模型的构建从而对临床个体化治疗决策提
18、供潜在的指导。宋少莉等22通过开发的多任务深度学习生存预测模型对鼻咽癌患者的临床资料、18F-FDG PET/CT图像和随访数据进行拟合，能更好地预测局部晚期鼻咽癌患者的生存预后。5中医肿瘤诊疗的启示肿瘤是一个开放的复杂系统，单以还原论科学指导下的结构分析是不全面的，各元素之间的非线性关系动态整合而形成的涌现现象，也不是简单追查到基因层次或单个靶点就能解决的。靶向药的耐药、免疫疗法的临床有效率也很好的证实：运用还原分析方法，虽然取得了一定的成果，但线性地将促进肿瘤发生发展的各要素之间割裂来单独研究，其临床结局必然不能如愿以偿。中医肿瘤诊疗的优势为肿瘤涌现性特征提供了解决之道，首先，中医肿瘤诊疗
19、提倡“治未病”理念并积累了丰富的实践经验，从复杂性科学来看，治未病强调的即是在更高层次涌现发生之前对低层次的系统元素进行早期干预，比如中医在治疗癌前病变以及在预防转移方面取得的诸多成果即是很好的例证23；其次，中医整体观指导下的“带瘤生存”肿瘤治疗理念，重视肿瘤患者生存期的延长和生活质量的改善，而不盲目追求缩小瘤体、消灭肿瘤，这也正是契合了复杂性科学非线性化的系统思维模式，诸多研究亦证实了该理念的正确性和现实意义24；再者，辨证论治是中医临床诊疗的核心，以肿瘤耐药为例，诸多研究表明，辨证使用解毒活血、健脾利湿、扶正固本等治法可有效逆转肿瘤多药耐药25-27，其关键在于中医药多组分、多靶点、多阶
20、段性地对肿瘤（子）系统进行多方面调控从而逆转肿瘤耐药这一61Journal of Oncology in Chinese Medicine，September 2023，Vol.5 No.5涌现现象的结果。虽然中医在肿瘤涌现性特征方面具有治未病理念、整体观和辨证调节的独特优势，但是其优势发挥的技术方法与手段有待进一步完善，需要与现代科学技术有机结合，应当充分利用复杂性科学的研究成果、组学技术、人工智能与大数据技术等现代科技的发展，将中医肿瘤诊疗的优势进行系统化、规范化、数字化、可视化呈现。正如汤钊猷院士所言28：“建立在局部、微观的病理学基础上的现代医学，其抗癌战略战术并非完美无缺；而建立在整
21、体、宏观基础上的中医中药，其抗癌战略战术虽有某些特色，但又大多缺少循证医学证据与现代化手段”。研究团队29在既往研究基于“数据喂养”模式的中医理论化进程探讨中提出：“人工智能领域的进一步发展有望加深我们对中医学理论的理解，为认识中医建立新的历史语境”，肿瘤诊疗亦是如此，中医海量的肿瘤临床诊疗实践形成的“数据池”，为中医结合大数据技术和人工智能等科技手段提供了可能。然而中医肿瘤诊疗数据信息主要通过望、闻、问、切采集得来，其来源本身就带有模糊性，如何借助现代技术实现有效的数据清洗，将其处理成精确型数据，规范化的循证医学研究即是有效途径之一，或构建符合中医药诊疗规律的模糊性数据处理模型，将有助于中医
22、肿瘤诊疗的规范化、现代化。参考文献：1赵光武.复杂性科学的哲学反思J.党政干部学刊，2012（1）：3-10.2黄欣荣.复杂性科学与中医J.中医杂志，2013，54（19）：1621-1626.3孙雅琪.复杂性科学的学科特征与方法论探析D.太原：太原科技大学，2016.4王连心.基于系统复杂性科学及其方法论的中医诊疗认知规律研究D.北京：北京中医药大学，2009.5魏巍，郭和平.关于系统“整体涌现性”的研究综述J.系统科学学报，2010，18（1）：24-28.6屈强，何新华，刘中晅.系统涌现的要素和动力学机制J.系统科学学报，2017，25（3）：25-29.7COX A D，FESIK S
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