1、61第 20 卷2023 年第 10 期抗 肿 瘤 用 药复方苦参注射液对乙肝相关肝细胞癌患者化疗效果及 T 细胞免疫的影响Effect of Compound Kushen Injection on Chemotherapy Effect and T Cell Immunity in Patients with Hepatitis B Virus-Related Hepatocellular Carcinoma吕新远，戴兵，刘驰作者简介吕新远，男，主治医师，专业方向：肝胆胰疾病治疗。E-mail：cc_doctor_。南阳市中心医院普通外科肝脏病区，南阳473000LV Xin-yuan,D
2、AI Bing,LIU ChiWard of Liver Disease,Department of General Surgery,Nanyang Central Hospital,Nanyang 473000,China摘要 目的：探讨复方苦参注射液对乙型肝炎病毒（HBV）相关肝细胞癌（HCC）患者化疗效果及 T 细胞免疫功能的影响。方法：选取 2019 年 1 月2021 年 12月期间于某院确诊的 106 例 HBV 相关 HCC 患者作为研究对象，采用随机数字表法分为对照组与观察组，每组 53 例。对照组给予经导管动脉化疗栓塞（TACE）术治疗，观察组在对照组基础上加用复方苦参注射液
3、，比较两组患者的近期疗效客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、Child-Pugh 肝功能分级、肝癌标志物-L-岩藻糖苷酶（AFU）、甲胎蛋白（AFP）水平、T 细胞亚群（CD3+、CD4+、CD8+）水平以及不良反应发生情况。结果：治疗后，两组患者 ORR 比较无统计学差异（P0.05）；观察组患者 DCR（86.79%）高于对照组（69.81%，P0.05）；观察组 Child-Pugh 肝功能分级优于对照组（P0.05）；两组 AFU、AFP 水平均降低（P0.05），且观察组低于对照组（P0.05）；观察组 CD3+、CD4+水平及 CD4+/CD8+比值高于对照组（P0.05）
4、，CD8+水平低于对照组（P0.05).The DCR in the observation group(86.79%)was higher than that in the control group(69.81%,P0.05).The Child-Pugh liver function class in observation group was superior than that in the control group(P0.05).The level of AFU and AFP decreased in both groups(P0.05),and were lower in t
5、he observation group compared with the control group(P0.05).The levels of CD3+,CD4+and CD4+/CD8+were higher in the observation group compared with the control group(P0.05),while the level of CD8+was lower than that in the control group(P0.05），具有可比性。本研究通过医院伦理委员会审核批准，所有患者及家属愿意配合完成本研究，并签署知情同意书。纳入标准：符合原
6、发性肝癌诊疗规范（2017 年版）9中 HCC 相关诊断标准，经影像学、病理检查确诊为 HCC，且 CNLC 分期为期者。经实验室检查、病理学及影像学诊断为 HBV感染者。无法进行根治性手术治疗者。符合TACE 术适应症，且无相关禁忌症者。经医生评估生存时间 3 个月者。年龄 18 岁者。排除标准：存在严重心脑血管疾病者。存在凝血功能障碍者。存在免疫系统疾病者。存在严重感染者。对造影剂及局部麻醉药物存在严重过敏者。入组前 1 周使用过其他类似药物治疗者。未能配合完成随访者。1.2 研究方法所有纳入 HBV 相关 HCC 患者呈仰卧位，消毒铺巾后，对股动脉穿刺点注入盐酸利多卡因注射液（四川国瑞药
7、业有限责任公司，国药准字H20055048，规格：10ml0.2g）3mg/kg 进行局部麻醉，先行股动脉穿刺，置入导管于腹腔干造影见：脾动脉及肝总动脉显影，肝右叶的肿瘤造影剂浓染。将导管引至肝总动脉近端，置入微导管及微导丝，将微导管引至右肝动脉的肿瘤供血动脉内，造影证实。缓慢注射化疗药物奥沙利铂注射液齐鲁制药（海南）有限公司，国药准字 H20203218，规格：40ml0.2g100mg/m2，再次造影见：供血动脉栓塞良好，未见该动脉供应肿瘤。再将导管超选至供应瘤体的肝动脉分支，用碘化油注射液（烟中国合理用药探索2023年第10期1023.indd 622023/11/6 15:39:326
8、3第 20 卷2023 年第 10 期抗 肿 瘤 用 药台鲁银药业有限公司，国药准字 H37022398，规格：10ml）1020ml 加化疗药物行 TACE 术化疗，直至所有供血动脉栓塞完毕。于右肝动脉最后造影：未见肿瘤染色。手术结束，拔除导管，腹股沟加压包扎。每次介入治疗间隔 34 周，连续进行 2 次介入治疗。观察组同时静脉滴注复方苦参注射液（山西振东制药股份有限公司，国药准字 Z14021231，规格：每支装 5ml）20ml/次，用氯化钠注射液（辰欣药业股份有限公司，国药准字 H20056758，规格：50ml0.45g）200ml 稀释后使用，qd。在介入术前 23 天起，持续给药
9、复方苦参注射液 10 天（全身用药总量 200ml 为 1 个疗程），所有患者持续 2个疗程。1.3 观察指标1.3.1 临床疗效治疗 2 个疗程后，所有入组 HBV 相关 HCC患者参照实体瘤免疫相关疗效评价标准（immune response evaluation criteria in solid tumors，iRECIST）10进行临床疗效评价：完全缓解（complete response，CR）：非淋巴结病变完全消融，淋巴结短轴 10mm，无新病灶。部分缓解（partial response，PR）：肿瘤负荷减少30%。疾病进展（progressive disease，PD）：存在
10、新的可测量/不可测量病变，或相对于最低点，肿瘤负荷增加20%。疾病稳定（stable disease，SD）：不符合 CR/PR/PD 标准者。客观缓解率（objective response rate，ORR，%）=（CR+PR）例 数/每组总例数 100%；疾病控制率（disease control rate，DCR，%）=（CR+PR+SD）例数/每组总例数 100%。1.3.2 Child-Pugh 肝功能分级将患者 5 个指标（一般状况、腹水、血清胆红素、血清白蛋白浓度及凝血酶原时间）分别记 1 分、2 分和 3 分，并将 5 个指标计分进行相加，总和 515 分。参照内科疾病诊断标
11、准（第 2 版）11中相关标准评价患者 Child-Pugh 肝功能分级：56 分为 A 级，79 分为 B 级，10 分为 C 级；分值越高，表示患者的肝功能越差。1.3.3 肝癌标志物分别于入院后第 1 天及治疗 2 个疗程后第 1 天采集两组 HBV 相关 HCC 患者空腹静脉血 4ml，均分为 2 份，1 份使用 7060 型全自动生化分析仪日立（中国）有限公司检测-L-岩藻糖苷酶（-L-fucosidase，AFU）水平；1 份使用 Avanti JXN-26 型高速冷冻离心机（贝克曼库尔特有限公司，r=10cm），以 3000r/min 于 4离心 10min 后，取血清。采用化学
12、免疫法测定两组患者血清甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）水平，试剂盒购自武汉华美生物工程有限公司。1.3.4 免疫功能指标分别于入院第 1 天及治疗 2 个疗程后第 1 天两组 HBV 相关 HCC 患者空腹静脉血 2ml，使用FACSCanto 分析型流式细胞仪（美国 BD 公司）检测患者外周血 T 细胞亚群 CD3+细胞、CD4+细胞、CD8+细胞水平，并计算 CD4+/CD8+比值。1.3.5 不良反应发生情况观察并记录两组 HBV 相关 HCC 患者介入治疗后不良反应（发热、头痛、恶心、呕吐、白细胞下降等）的发生情况。1.4 统计学方法应用 SPSS 22.0 软件
13、进行数据的统计分析。计量资料以xs 表示，行t检验；计数资料以n（%）表示，行2检验；等级资料行秩和检验。P0.05）；观察组患者 DCR（86.79%）高于对照组（69.81%，P0.05）（表 1）。2.2 Child-Pugh 肝功能分级治疗前，两组 Child-Pugh 肝功能 A 级、B 级中国合理用药探索2023年第10期1023.indd 632023/11/6 15:39:3264中国合理用药探索CHINESE JOURNAL OF RATIONAL DRUG USE抗 肿瘤用药 表 1两组临床疗效比较 n=53，n（%）组别CRPRSDPDORRDCR对照组2（3.77）13
14、（24.53）22（41.51）16（30.19）15（28.30）37（69.81）观察组5（9.43）19（35.85）22（41.51）7（13.21）24（45.28）46（86.79）2值3.2864.498P值0.0700.034CR：完全缓解；PR：部分缓解；SD：疾病稳定；PD：疾病进展；ORR：客观缓解率；DCR：疾病控制率 表 2两组 Child-Pugh 肝功能分级比较 n=53，n（%）组别A 级B 级治疗前治疗后治疗前治疗后对照组27（50.94）31（58.49）26（49.06）22（41.51）观察组29（54.72）41（77.36）24（45.28）12（2
15、2.64）U值0.1504.2890.1504.289P值0.6990.0380.6990.038 表 3两组肝癌标志物比较 n=53，xs组别AFU（U/L）AFP（g/L）治疗前治疗后治疗前治疗后对照组53.836.7327.143.39a410.4550.18220.4740.06a观察组54.416.8021.162.65a420.1750.15170.4630.18at值0.44110.1180.9977.259P值0.6600.0010.3210.001AFU：-L-岩藻糖苷酶；AFP：甲胎蛋白；与同组治疗前比较，a：P0.05）；治疗后，观察组 Child-Pugh 肝功能分级优
16、于对照组（P0.05）；治疗后，两组 AFU、AFP 均降低（P0.05），且观察组低于对照组（P0.05）；治疗后，两组 CD3+、CD4+水平及 CD4+/CD8+比值均降低（P0.05），CD8+水平升高（P0.05）。但观察组 CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+比值高于对照组（P0.05），CD8+水平低于对照组（P0.05）（表 4）。2.5 不良反应发生情况对照组患者介入治疗术后出现发热、头痛、恶心及呕吐各 2 例，白细胞下降 6 例；观察组患者介入治疗术后出现发热、恶心及呕吐各 2 例。观察组不良反应发生率（11.32%）低于对照组（26.42%，2=3.944，P=0.
17、047）。中国合理用药探索2023年第10期1023.indd 642023/11/6 15:39:3265第 20 卷2023 年第 10 期抗 肿 瘤 用 药 表 4两组 T 细胞免疫功能比较 n=53，xs组别CD3+（%）CD4+（%）CD8+（%）CD4+/CD8+治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组59.229.2251.461.46a38.664.5830.020.02a30.310.3138.584.07a1.260.160.780.18a观察组58.388.3855.235.23a37.894.4933.153.15a30.120.1234.244.41a1
18、.270.170.970.23at值0.5882.3910.8743.6980.2325.2650.3124.736P值0.5580.0190.3840.0010.8170.0010.7560.0013 讨论全球范围内，肝癌的发病率呈持续上升趋势，其在恶性肿瘤死亡风险排名中居前 5 位。HBV 感染是全球性的公共卫生问题，全球有超过 2.5 亿的HBV 感染者，20%以上的 HCC 患者发病原因都与 HBV 相关12。由于 HCC 发病隐匿，病情进展较快，往往确诊时已发展至中晚期，多数患者已无法耐受手术治疗，只能选择化疗方式延长生存时间。TACE 属于一种微创介入化疗手段，在临床上不仅可用于治
19、疗肝脏出血，也可用于治疗 HCC。既往研究13报道，TACE 治疗 HCC 具有较好的近期疗效。但同时也有研究14报道，TACE 治疗后，多数患者出现发热、肝区疼痛等栓塞后综合征问题，不利于患者预后。近年来，中西医结合在中晚期恶性肿瘤的临床研究取得了一定的成果，并在延缓疾病进展、减轻化疗不良反应等方面具有显著效果15。复方苦参注射液是临床常用的抗肿瘤类中药注射剂，主要成份为苦参和白土苓。苦参性寒、味苦，具有清热燥湿的功效；白土苓性平，味甘、淡，具有解毒、除湿、通利关节的功效。研究表明，复方苦参注射液对乙型肝炎和肝癌具有一定的治疗作用16-17。本研究结果发现，观察组患者 DCR（86.79%）
20、高于对照组（69.81%，P0.05），提示复方苦参注射液联合 TACE 辅助治疗 HBV 相关HCC，可有效提高患者的化疗效果。既往研究18报道，TACE 可能会造成肝损伤。本研究结果发现，经治疗后，观察组 Child-Pugh肝功能分级优于对照组（P0.05），提示复方苦参注射液联合 TACE 辅助治疗 HBV 相关 HCC，可缓解 TACE 造成的肝损伤，对肝脏具有一定的保护作用。分析其原因可能为苦参的主要药理成份苦参碱具有降酶护肝、抗肝纤维化等药理作用19。由于肝癌患者外周血 AFU 水平明显升高，因此其被认为是肝癌的肿瘤标记物20。AFP 是一种糖蛋白，肝癌细胞可大量分泌 AFP，因
21、此也被认为是肝癌的肿瘤标记物21。本研究结果发现，经治疗后，观察组 AFU、AFP 水平低于对照组（P0.05），提示复方苦参注射液可与化疗药物产生协同作用，更好地控制肿瘤患者的病情进展，但其可能的作用机制尚未明确，后期仍需进行深入研究以进一步分析其作用机制。肝癌患者体内 T 细胞免疫功能被抑制，从而使患者发生免疫功能障碍22。CD3+淋巴细胞代表全 T 淋巴细胞，其包括 CD4+和 CD8+；CD4+水平降低表明机体免疫功能低下，CD8+水平升高表明机体免疫功能低下。既往研究23报道，复方苦参注射液辅助治疗，可有效改善晚期肿瘤患者的免疫功能。本研究中，经治疗后，两组 CD3+、CD4+水中国
22、合理用药探索2023年第10期1023.indd 652023/11/6 15:39:3266中国合理用药探索CHINESE JOURNAL OF RATIONAL DRUG USE抗 肿瘤用药平及 CD4+/CD8+比值均降低（P0.05），CD8+水平升高（P0.05），但观察组 CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+比值高于对照组（P0.05），CD8+水平低于对照组（P0.05）。此外，本研究结果显示，观察组不良反应发生率（11.32%）低于对照组（26.42%，2=3.944，P=0.047）。以上结果提示复方苦参注射液联合 TACE 辅助治疗 HBV 相关 HCC，可有效缓解化
23、疗导致的免疫功能损伤，减少不良反应的发生风险，分析可能与复方苦参注射液的主要药理成份可提高机体免疫力有关24-25。综上所述，复方苦参注射液辅助 TACE 治疗HBV 相关 HCC，可提高患者化疗效果，调节患者 T 细胞免疫功能，降低不良反应的发生率。然而，本研究仍存在一定的局限性，如纳入样本量较少，且为单中心研究，可能会存在一定的数据偏倚，后期仍需进一步采用多中心、大样本试验进行深入探究。参 考 文 献1 朱行伍，邱麦轩，李静，等.乙肝相关性肝细胞癌患者术后早期复发与晚期复发影响因素分析J.中华实用诊断与治疗杂志，2023，37（3）：247-251.2 CHANG MH.Preventio
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