1、中国药物应用与监测 2024 年2月 第21卷第1期 Chin J Drug Appl&Monit，Feb 2024,Vol.21,No.1 82 他克莫司（Tacrolimus，FK506）是广泛用于临床器官移植术后抗排斥反应的代表性免疫抑制剂1-3，而细胞色素P450 3A5（CYP3A5）是FK506在肝中进行脱甲基代谢的主要代谢酶4-5。CYP3A5的基因多态性可能是导致FK506代谢存在个体差异的重要原因6。虽然国内外有很多关于器官移植患者体内CYP3A5基因多态性对心脏移植患者体内他克莫司代谢影响的meta分析蔡 辽1，2，周钰君2，何功浩2，尹笋君2，李伊花1，2，王 平21大理
2、大学药学院，大理 671000；2解放军联勤保障部队第九二医院，昆明 650032通信作者：王平，Email：摘要目的 系统评价CYP3A5基因多态性与心脏移植患者术后他克莫司（tarcolimus，FK506）剂量校正浓度（C/D）的相关性。方法 通过检索PubMed、Cochrane Library、Embase、Epub Ahead of Print、CNKI、万方、维普数据库，检索时限为建库2022年11月。采用Rev Man5.3软件进行统计分析。结果 共纳入7项研究，包含422例患者。结果显示，心脏移植患者术后CYP3A5*3/*3携带者FK506血药浓度显著高于CYP3A5*1/
3、*3或CYP3A5*1/*1型携带者（P 0.000 01）。种族亚组分析结果显示，术后1、6、12个月时，白种人组、亚洲人组与其他种族组中CYP3A5*3/*3携带者血药浓度显著增高。对于年龄的亚组分析结果显示，携带CYP3A5*3/*3基因型成年患者FK506血药浓度较高，而儿童患者CYP3A5基因多态性与FK506体内代谢无显著相关性。结论 心脏移植术后患者体内FK506血药浓度与CYP3A5基因型显著相关，CYP3A5*1/*1或CYP3A5*1/*3型心脏移植患者服用FK506的剂量需适当增加，才能达到有效的抗免疫排斥反应治疗效果。关键词心脏移植；他克莫司；基因；Meta分析基金项目
4、 国家自然科学基金资助项目（81960664）；云南省科技厅科技计划项目（202101AY070001-300）；联勤保障部队第九二医院院内科技计划项目（2020YGB11）DOI 10.3969/j.issn.1672-8157.2024.01.021Effect of CYP3A5 gene polymorphism on tacrolimus metabolism of heart transplantation patients:a meta-analysis Cai Liao1,2,Zhou Yu-jun2,He Gong-hao2,Yin Sun-jun2,Li Yi-hua1,2
5、,Wang Ping21College of Pharmacy,Dali University,Dali 671000,China;2Department of Clinical Pharmacy,920th Hospital of Joint Logistics Support Force of Peoples Liberation Army,Kunming 650032,ChinaCorrespongding author:Wang Ping,Email:AbstractObjective To research the correlation between CYP3A5 gene po
6、lymorphism and dose-releted concentration(C/D)of postoperative tacrolimus(FK506)of heart transplantation patients.Methods The databases of PubMed,Cochrane Library,Embase,Epub Ahead of Print,China National Knowledge Infrastructure(CNKI),WanFang Data Knowledge Service Platform(WanFang),Vip Chinese Sci
7、ence and Technology Journal Database(VIP)from database construction to November 2022 were searched and analyzed.All statistical analyses were performed with Rev Man 5.3 software.Results 7 researches with a total of 422 patients were finally included.The results showed that FK506 concentration was si
8、gnificantly higher in CYP3A5*3/*3 phenotype carriers than that in CYP3A5*1/*3 or CYP3A5*1/*1 phenotype carriers after heart transplantation(P 50%，P 0.1，则结果有异质性，应用随机效应模型进行Meta分析，相反，则使用固定效应模型进行Meta分析。2结果2.1检索结果 根据检索策略确定了 185 篇英文文献和 49 篇中文文献，进一步剔除 49 篇重复文献并排除无法获得相关数据的文献，最终纳入 7 篇 文献13-16，18-20。2.2纳入研究的基
9、本特征 7篇文献包括422例心脏移植使用FK506的患者，纳入文献的基本特征见表1。采用NOS质量评价量表对纳入的文章进行质量评价，结果显示，所有文献质量评分介于5 7分，属于高质量文献。2.3心脏移植术后不同时间CYP3A5基因多态性对FK506血药浓度的影响 心脏移植术后1、3、6、12月CYP3A5*3/*3基因型患者FK506血药浓度显著高于CYP3A5*1/*3或CYP3A5*1/*1基因型患者（P 0.000 01，I 2=82%，95%CI：1.56 1.10），结果见图1。2.4不同种族心脏移植患者CYP3A5基因多态性对FK506血药浓度的影响 因异质性较大，根据种 族进行亚
10、组分析，结果白种人组（1个月内P=0.02，95%CI：1.49 0.12；6个月P=0.002，95%CI：1.46 0.32；12个月P=0.001，95%CI：1.27 0.32）、亚洲人组（1个月内P=0.002，95%CI：3.38 0.86；6个月P=0.04，95%CI：6.51 0.11；12个月P 0.000 01，95%CI：3.30 2.03）与其他种族组（P 0.000 01）中CYP3A5*3/*3携带者血药浓度显著增高。在术后3个月，亚洲人组（P=0.000 1，95%CI：4.36 1.41）与其他种族组（P 0.000 01，95%CI：6.59 3.75）中C
11、YP3A5*3/*3携带者血药浓度显著增高，但白种人群结果显示FK506血药浓度与CYP3A5基因型无相关性（P=0.92，95%CI：0.61 0.67）。2.5不同年龄心脏移植患者CYP3A5基因多态性对FK506血药浓度的影响 对纳入文献进行年龄的亚组分析结果显示，在心脏移植术后不同时间段，儿童组患者中CYP3A5基因多态性与FK506体内代谢无显著相关性。而在成年患者亚组中，携带CYP3A5*3/*3基因型患者FK506血药浓度高于携带CYP3A5*1/*1或CYP3A5*1/*3基因型的患者（3个月P 0.000 01，95%CI：4.86 1.94；6个月P=0.000 8，95%
12、CI：4.51 1.19；12个月P=0.000 8，95%CI：4.86 1.28）。中国药物应用与监测 2024 年2月 第21卷第1期 Chin J Drug Appl&Monit，Feb 2024,Vol.21,No.1 84 表1纳入研究的基本特征作者及年份国家年龄（岁）例数药物浓度检测方法DNA测序方法给药方案基因型随访时间Lesche 201417瑞士47.414.313化学发光微粒免疫分析TaqMan SNP分型技术FK506+泼尼松+霉酚酸酯+甲泼尼龙CYP3A5*1/*1+CYP3A5*1/*31年39CYP3A5*3/*3刘冰洋201718中国43.616.7441酶联免
13、疫吸附MassARRAY SNP 基因分型系统FK506+霉酚酸酯/巯唑嘌呤+泼尼松CYP3A5*1/*11年42.0613.95CYP3A5*1/*339.2213.85CYP3A5*3/*3Daz-Molina 201219 西班牙47.7113.4110全自动免疫化学发光分析法PCR-RFLPFK506+泼尼松+霉酚酸酯CYP3A5*1/*31年55.969.4855CYP3A5*3/*3Uno 201820日本43.0（30.0 55.0）27免疫分析法GTS-7000基因分型系统FK506+霉酚酸酯+甲泼尼龙/强的松CYP3A5*1/*1+CYP3A5*1/*35周40.0（29.0
14、 47.8）38CYP3A5*3/*3Zheng 200322 美国8.71.712荧光偏振免疫分析聚合酶链式反应（PCR）FK506+泼尼松（+霉酚酸酯+巯唑嘌呤）CYP3A5*1/*31年7.21.242CYP3A5*3/*3Liu 201923中国39.2011.7315酶联免疫吸附MassARRAY SNP 基因分型系统FK506+巴利昔单抗+泼尼松+霉酚酸酯CYP3A5*1/*33年40.9214.2640CYP3A5*3/*3周红201724中国461651酶增强免疫测定法PCRFK506+泼尼松+霉酚酸酯CYP3A5*1/*1+CYP3A5*1/*3无39CYP3A5*3/*32
15、.6敏感性分析 采用 Stata 14.0 软件，以CYP3A5*3/*3 vs.CYP3A5*1/*3+*1/*1术后1个月内FK506血药浓度值为指标进行敏感性分析。结果显示，排除任何一项文献结局指标的效应量均未发生显著变化，结果可信（图2）。2.7发表偏移分析 采用 Stata 14.0 软件，以CYP3A5*3/*3 vs.CYP3A5*1/*3+*1/*1术后1月内 FK506 血药浓度值为指标进行发表偏倚分析。Egger s检验，P=0.950，且漏斗图两侧分布大致对称，提示本研究发表偏倚较小（图3）。3讨论作为器官移植术中和术后主要使用的免疫抑制剂之一，FK506给药后在体内的代
16、谢存在较大个体差异，可能与遗传变异有较大相关性7，10。其中编码药图1心脏移植患者CYP3A5（*1/*1+*1/*3 vs.*3/*3）基因多态性与FK506血药浓度关系的森林图中国药物应用与监测 2024 年2月 第21卷第1期 Chin J Drug Appl&Monit，Feb 2024,Vol.21,No.1 85 物代谢酶的单核苷酸基因多态性（SNP）影响着多种药物的体内代谢，例如CYP3A5酶在药物代谢过程中发挥重要作用3，6，21。其中，CYP3A5*3（rs776746）是FK506体内代谢酶基因多态性研究较多的位点，属于CYP3A5基因内含子3第6986位A/G单核苷酸多态
17、性15。多篇研究提到CYP3A5*3基因多态性对心脏移植患者体内FK506药代动力学有一定的影响11-16，但研究结果存在争议。因此，本项Meta分析通过纳入所有相关文章，提取临床数据，对CYP3A5*3在心脏移植患者体内FK506代谢的影响进行分析，为临床工作中根据患者的基因型指导个体化用药提供更科学的依据。前期研究发现，携带CYP3A5*1等位基因的人群CYP3A5型代谢酶表达量增加，但对于CYP3A5*3等位基因，CYP3A5内含子3上的基因序列变异可能导致 mRNA 剪接异常从而提前形成终止密码子（Premature termination codon，PTC），mRNA降解速度加快，
18、因此，CYP3A5*3纯合子的人群CYP3A5 mRNA 含量更低23。本研究中，心脏移植患者术后 CYP3A5*3/*3 携带者 FK506 血药浓度高于CYP3A5*1/*3或CYP3A5*1/*1基因型携带者。这可能是CYP3A5*3/*3携带者CYP3A5表达降低，从而对FK506代谢活性降低的原因导致。对其进行亚组分析后发现，在白种人、亚洲人及其他种族人群患者中，心脏移植术后不同时间内CYP3A5*3/*3携带者血药浓度显著增高，但在术后3个月，白种人群结果显示FK506血药浓度与CYP3A5基因型无相关性。这一结果提示，不同种族人群可能显著影响CYP3A5基因遗传变异，进而影响患者
19、FK506的体内代谢，这与前期研究24-28结果一致。因此，对于不同种族人群，患者所需治疗剂量不同，携带CYP3A5*1/*1或CYP3A5*1/*3人群可能需要较高剂量的FK506才能达到心脏移植术后抗免疫排斥反应的治疗效果。另外，在较年轻且携带CYP3A5*1/*3基因型的患者中，药物代谢较快，需要更高的给药剂量8，10。在本项研究中，根据年龄进行亚组分析，结果显示儿童组CYP3A5基因多态性对FK506血药浓度没有显著影响，但该结果只基于两项研究得出，而成人组中携带CYP3A5*1/*1或CYP3A5*1/*3基因型的患者需要更高剂量的FK506，提示年龄可能是影响FK506代谢的重要因
20、素，结果仍然需要更多的样本量进一步验证。本研究存在一定局限性：（1）纳入研究存在明显异质性，降低了本研究结果的可靠性。（2）本研究仅纳入了中文和英文的相关研究，排除其他语言研究可能会导致结果产生偏差。（3）本研究纳入样本量有限，可能影响结果的准确性。（4）纳入研究人群特征的选择偏差也可能影响结果。（5）原始数据的缺乏也限制了对其他指标的进一步研究，对结果存在一定的影响。综上所述，CYP3A5基因遗传变异对心脏移植患者体内FK506代谢有一定的影响，携带CYP3A5*3/*3基因型的患者FK506血药浓度与CYP3A5*1/*1或CYP3A5*1/*3基因型的患者相比明显增高，FK506所需剂量
21、可适当降低。此外，也证实了CYP3A5基因型对FK506体内代谢的影响与人群种族和年龄的差异显著相关。参考文献1 李林林.中国心脏移植术操作规范（2019版）J.中华移植杂志（电子版），2019，13（1）:11-14.2 余雄杰，李园，张静，等.临床药师参与心脏移植术后的用药实践J.中国药物应用与监测，2021，18（6）:382-385.3 曹华.他克莫司在皮肤科的临床应用J.皮肤科学通报，2021，38（4）:343-349，5.4 Deininger KM，Vu A，Page RL 2nd，et al.CYP3A pharma-coge-netics and tacrolimus di
22、sposition in adult heart transplant recipi-entsJ.Clin Transplant，2016，30（9）:1074-1081.5 羊仙.CYP3A5 基因多态性的临床研究进展 J.智慧健康，2018，4（22）:57-58，67.图3CYP3A5*3/*3 vs.CYP3A5*1/*3+*1/*1术后1月内FK506血药浓度值为指标的漏斗图图2CYP3A5*3/*3 vs.CYP3A5*1/*3+*1/*1术后1个月内FK506血药浓度值为指标的敏感性分析中国药物应用与监测 2024 年2月 第21卷第1期 Chin J Drug Appl&Mon
23、it，Feb 2024,Vol.21,No.1 86 6 Gijsen V，Mital S，van Schaik RH，et al.Age and CYP3A5 genotype affect tacrolimus dosing requirements after transplant in pediatric heart recipientsJ.J Heart Lung Transplant，2011，30（12）:1352-1359.7 Tang HL，Xie HG，Yao Y，et al.Lower tacrolimus daily dose requirements and acut
24、e rejection rates in the CYP3A5 nonex-pressers than expressersJ.Pharmacogenet Genomics，2011，21（11）:713-720.8 Mancinelli LM，Frassetto L，Floren LC，et al.The pharma-coki-netics and metabolic disposition of tacrolimus:a comparison across ethnic groupsJ.Clin Pharmacol Ther，2001，69（1）:24-31.9 Fohner AE，Da
25、lton R，Skagen K，et al.Characterization of CY-P3A pharmacogenetic variation in American Indian and Alaska Native communities，targeting CYP3A4*1G allele functionJ.Clin Transl Sci，2021，14（4）:1292-1302.10 计建军，王长江，查丽，等.肾病综合征患者他克莫司血药浓度影响因素分析J.中国药物应用与监测，2022，19（6）:371-375.11 Anglicheau D，Legendre C，Beaune
26、P，et al.Cytochrome P450 3A polymorphisms and immunosuppressive drugs:an updateJ.Pharmacogenomics，2007，8（7）:835-849.12 Wang J.CYP3A polymorphisms and immunosuppressive drugs in solid-organ transplantationJ.Expert Rev Mol Diagn，2009，9（4）:383-390.13 Lesche D，Sigurdardottir V，Setoud R，et al.CYP3A5*3 and
27、 POR*28 genetic variants influence the required dose of tacroli-mus in heart transplant recipientsJ.Ther Drug Monit，2014，36（6）:710-715.14 刘冰洋.受者CYP3A5基因多态性对心脏移植术后他克莫司/环孢素A血药浓度及其他临床事件的影响D.北京:北京协和医学院，2018.15 Daz-Molina B，Tavira B，Lambert JL，et al.Effect of CYP3A5，CYP3A4，and ABCB1 genotypes as determin
28、ants of tacrolimus dose and clinical outcomes after heart transplantationJ.Trans-plant Proc，2012，44（9）:2635-2638.16 Uno T，Wada K，Matsuda S，et al.Impact of the CYP3A5*1 allele on the pharmacokinetics of tacrolimus in Japanese heart transplant patientsJ.Eur J Drug Metab Pharmacokinet，2018，43（6）:665-67
29、3.17 Wang P，Lin XQ，Cai WK，et al.Effect of UGT2B7 genotypes on plasma concentration of valproic acid:a meta-analysisJ.Eur J Clin Pharmacol，2018，74（4）:433-442.18 Zheng H，Webber S，Zeevi A，et al.Tacrolimus dosing in pediat-ric heart transplant patients is related to CYP3A5 and MDR1 gene polymorphismsJ.A
30、m J Transplant，2003，3（4）:477-483.19 Liu BY，Chen WQ，Chen ZG，et al.The effects of CYP3A5 genetic polymorphisms on serum tacrolimus dose-adjusted con-centrations and long-term prognosis in Chinese heart transplan-tation recipientsJ.Eur J Drug Metab Pharmacokinet，2019，44（6）:771-776.20 周红，张菁，伍三兰，等.CYP3A4
31、/5、POR基因多态性与中国成年心脏移植受者他克莫司血药浓度相关性的研究J.中国药学杂志，2017，52（19）:1710-1714.21 范皎，胡梦，陈香岭，等.免疫抑制剂的药物基因组学研究进展J.中华肾病研究电子杂志，2018，7（6）:280-284.22 Staatz CE，Goodman LK，Tett SE.Effect of CYP3A and ABCB1 single nucleotide polymorphisms on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of calcineurin inhibitors:Part IJ.Cl
32、in Phar-macokinet，2010，49（3）:141-175.23 Leino AD，Park JM，Pasternak AL.Impact of CYP3A5 phenotype on tacrolimus time in therapeutic range and clinical outcomes in pediatric renal and heart transplant recipientsJ.Pharmacothera-py，2021，41（8）:649-657.24 昝双江，朱立勤，段文越，等.种族对移植患者他克莫司药动学的影响J.中国药房，2013，24（26）:
33、2438-2441.25 Kuehl P，Zhang J，Lin Y，et al.Sequence diversity in CYP3A promoters and characterization of the genetic basis of polymor-phic CYP3A5 expressionJ.Nat Genet，2001，27（4）:383-391.26 Bruckmueller H，Werk AN，Renders L，et al.Which genetic de-terminants should be considered for tacrolimus dose opti
34、mization in kidney transplantation?A combined analysis of genes affecting the CYP3A locusJ.Ther Drug Monit，2015，37（3）:288-295.27 Mohamed ME，Schladt DP，Guan W，et al.Tacrolimus troughs and genetic determinants of metabolism in kidney transplant recipients:A comparison of four ancestry groupsJ.Am J Tra
35、ns-plant，2019，19（10）:2795-2804.28 Al-Kofahi M，Oetting WS，Schladt DP，et al.Precision dosing for tacrolimus using genotypes and clinical factors in kidney trans-plant recipients of European ancestryJ.J Clin Pharmacol，2021，61（8）:1035-1044.（收稿日期：2023-03-02）本刊药品、化学试剂与仪器设备名称撰写规范药品及化学试剂必须使用通用名称，并注明剂量、单位、纯度、批号、生产单位和生产时间。确需使用商品名时，例如新药的临床试验研究，应在其通用名称后的括号内注明商品名及生产厂家。以药材研究为主题的论文，应注明药材的拉丁学名、鉴定人姓名及其工作单位。仪器、设备应注明名称、型号、规格、生产单位、精密度或误差范围，无需描述工作原理。读者作者编者
