1、, 地昔帕明（desipramine）, 米帕明（imipramine）, 去甲替林（nortriptyline）, 曲唑酮（trazodone）, 氟 西汀（fluoxetine）, 氟伏沙明（fluvoxamine）, 奈法 唑酮（nefazodone）, 帕罗西汀（paroxetine）, 舍曲林 （sertraline）,西酞普兰（ citalopram） MAO抑制剂（MAO ihibitors）: 苯环丙胺（tranylcypromine）,苯乙肼（phenelzine）, 吗氯贝胺（moclobemide） 其它机制: 安非拉酮（bupropion）, 米尔塔扎平（mirtaza
2、pine） 抗抑郁药药效的评价： 根据抗抑郁药的基本药理作用，选择神经化学、 电生理学、细胞和分子生物学方法进行综合评价 。 (1) 单胺重吸收阻断和单胺氧化酶抑制后， 突触间隙中单胺递质浓度增高。 利用体内、外的方法测定单胺及其代谢物的含 量、释放和重吸收等。 采用核团电位测定法，观测药物对电位的影响。 (2) 长期用药后，许多抗抑郁药可以使脑内受 体，如2、2和5-HT2等受体下调， 用放射性配体结合法测定受体最大结合量。 目前研发的热点仍在5-HT受体上 1/5-HT1A受体配体药物： 以Buspirone为代表的5-HT1A部分激动剂兼具抗 抑郁和抗焦虑作用。 2/5-HT1B/D配体
3、药物：5-HT1B/D和5-HT1A受体一样， 属于自调前突触受体，因此发展5-HT1B/D受体拮抗 剂也是药学家发展抗抑郁剂的方向，目前在研的有 拮抗剂GR127953和反向激动剂SB222553、SB224289 等。 3/ 5-HT2A受体拮抗剂：抗抑郁剂mianserin(米安色 林)和mirtazapine(米尔扎平)都有5-HT2A受体拮抗 作用。它们都有可增加脑内单胺水平。一些学者试 图从5-HT2A受体拮抗剂中发展抗抑郁剂，在研的有 MDL100907和兼具5-HT重吸收阻断作用的YM992等。 4/ 5-HT2C受体配基物：化合物SD228357、SB- 243213在动物模
4、型上显示抗焦虑和抗抑郁作用，但 它们属于5-HT2C受体反向激动剂。 5/其他5-HT受体配基药物： Fibarerin (BIMT-17)是一个皮层突触后5-HT1A受 体激动剂，兼具5-HT2受体拮抗作用，在动物模型 上显示抗抑郁和抗焦虑作用，起效时间较快，正在 发展研究中。 6/ 目前较受瞩目的有： P物质NK1受体、兴奋性氨基酸受体特别是NMDA受 体，此外还有CRF、神经肽Y、GABA受体等。 其中，有人预测P物质NK1受体拮抗剂可能是抗抑 郁剂反展的下一个突破点。 抑郁症的机制研究 1/ 发病与脑内受体功能改变有关，即长期神经 递质的异常改变，引发受体功能产生适应性（ adapta
5、tion）改变。 2/ 受体本身的数量和密度的改变，还会累及受 体后信号转导功能,甚至基因转录过程。 3/ 抑郁症下丘脑垂体肾上腺（HPA）轴负反 馈失调,常伴有高皮质酮血症，地塞米松（ dexamethasone）不能反馈性降低，表明郁患者 HPA轴功能亢奋，且失去了负反馈调节机制。 4/ 海马神经元存在皮质酮受体负反馈调节HPA 轴功能. 受体功能受损后，HPA轴变成脱抑制状态。 长期应激可引发垂体、肾上腺的肥大，海马受体 密度下调和海马细胞死亡。 高皮质酮血症减少5-HT合成，降低5-HT神经功 能，而NE神经功能增强，导致二者功能平衡的失调 。 5/抑郁症的细胞分子机制 a/信号转导水
6、平上，抗抑郁剂长期用药后引起G 蛋白偶联受体的腺苷酸环化酶 AC-cAMP-PKA信号通路活性增强. PLC-PKC信号通路的活性降低. 据此提出：AC-PKA与PLC-PKC信号转导平衡失 调是抑郁症发病的机制. b/在基因转录水平上，cAMP做为第二信使，它 激活相应的功能蛋白CREB（cAMP反应元件蛋白）， 抗抑郁剂慢性用药后，海马中CREB的mRNA含量增加 ，脑源性神经生长因子（BDNF）受体mRNA也增加. 抗抑郁药的其它临床应用 Other Clinical Uses of Antidepressants Therapeutic uses of antidepressants
7、1. major depression 2. Psychiatic disorder related to mood disorder 3. Attention deficit hyperactivity disorder （注意缺陷障碍，imipramine, desipramine , nortriptyline） 4. Tic disorder （抽动障碍，与多动症和抽 动- 秽语综合症Tourettes syndrome 有关 ， desipramine , nortriptyline ，有效） 5Severe anxiety disorder：including panic-agor
8、aphobia syndrome , generalized anxiety disorder（广泛性焦虑障碍） , social phobia（社交恐怖） and obsessive- compulsive disorder（强制性障碍） 6. Management of post-traumatic stress disorder（SSRI最有效，特点： anxiety , startle , painful recollection of the traumatic event, and disturbed sleep） 7. Panic disorder： tricyclic anti
9、depressants , MAOIs ,high- potency benzodiazepines （alprazolam , clonazepam , lorazepam）,are effective in blocking the autonomic expression 8. Chronic pain disorder： including diabetic and other peripheral neuropathic syndrome （tricyclic antidepressants : amitriptyline , clomipramine） 9. Fibromyalgi
10、a（纤维肌痛）， Peptic ulcer , Irritable bowel syndrome（肠道易激综 合征）， Migrain , Sleep apnea（睡眠窒息） 三 抗焦虑药 Anxiolytics 常用抗焦虑药 Anxiolytics 苯二氮卓类 Benzodiazepine (BDZ) 丁螺环酮类 Buspirone（丁螺环酮） Ipsapirone（伊莎匹隆） Gepirone（吉吡隆） Tiospirone (替螺酮) 丁螺环酮类 Buspirone : 5-HT1A receptor partial agonist . 特点：用于轻度和中度焦虑（广泛性焦虑）， 有一定抗
11、抑郁作用。 对恐怖性焦虑和强制性障碍（强迫观念-强迫症 ）无效。 无抗惊厥作用，无耐受性，无成瘾性，对其它药 无干扰。 其它具有抗焦虑的药物：certain anticholinergic agents , antihistamines ,-adrenergic receptor antagonists . Treatment of Anxiety Anxiety 主要是精神神经疾病伴随的症状， 以及其他疾病伴随症状，但有时其他疾病症状不 明显。 The hypotheses : Overactivity of adrenergic system or dysregulation of ser
12、otonergic system in the brain . SSRI and BDZs are most commonly used for 临床常见焦虑- generalized anxiety 。 Some high potency BDZs （alprazolam , clonazepam , lorazepam）are effective in severe anxiety with strong autonomic overactivity （panic disorder）. SSRI: 也用于 obsessive-compulsive disorder （强制性障碍） 金丝桃提
13、取物 （hypericum 或 St. Johns Wort extracts） 抗抑郁作用。 逍遥散抗抑郁作用 其中两种中药具有明显抗抑郁作用， 3种成分具有应用前景。 四 抗抑郁药抗焦虑药研究 动物模型 Animal Models for Researching Antidepressants and anxiolytics 抑郁症动物模型 动物模型可以将临床治疗学与基础研究联系起来 。 通过动物模型对于揭示抑郁症的发病机制和临床 表现具有重要意义. 理想的动物模型有助于寻找和筛选治疗抑郁症的 药物。 到目前为止，已有20多种方法可以用作抑郁动物 模型的制备：应激模型，孤养动物模型, 神经
14、生 化模型，转基因动物等， 应激模型 1.1 行为绝望动物模型，特点:简单，快速，敏感 等，用于抗抑郁药的初筛。 1.2 获得性无助动物模型，特点:对抗抑郁药高度 敏感，可用于药物筛选，也用于研究作用机制。 1.3 未预知的长期应激刺激动物模型，特点:类似 于人的抑郁症,用于药物筛选及疾病和药物的机 制的研究。 1.5 苯丙氨戒断模型，可以作为研究躁郁症动物 模型的基础。 2 神经生化模型 2.1 嗅球切除动物模型，用于抗抑郁药的次筛选 以及作用机制的研究。 2.2 利血平拮抗模型，用于抗抑郁药筛选。 2.3 5HTP诱导的甩头行为模型，用于研究筛选 作用于5HT系统的抗抑郁药。 2.4 小鼠
15、育亨宾增强模型，用于观察药物对NE能 神经传递的作用。 2.5 高剂量阿扑吗啡的拮抗模型，用于筛选抑制 NA再摄取或能兴奋和肾上腺能受体的药物 。 2.6 电刺激小鼠角膜诱发的不动状态动物模型， 可作为一种比较理想的抗抑郁药物研究和筛选。 3. 转基因动物模型 3.1 FawnHooded（FH）大鼠，该模型可以 作为抗抑郁药研究和筛选。 3.2 Wistar Kyoto（wky）大鼠，该模型可以 用来研究抑郁症患者的基因遗传。 3.3 Flinder Resistant Line（FSL）大鼠，此 大鼠可以研究抑郁症的胆碱能假说。 3.4 Tryon Maze Dull（TMD）大鼠，该模型
16、可以 用来研究抑郁症的发病原因。 Isolation-induced aggression in mutant mice lacking the 5-HT1B receptor.Male mice were isolated for 4 weeks（3种小鼠：野生型，纯合子， 杂合子） 4 孤养或分养模型 4.1 灵长目动物母仔分离模型，可作为抗抑郁药 的初筛。 4.2 孤养小鸡动物模型，可作为抗抑郁药的初筛 。 4.3 大鼠的孤养动物模型，作为抗抑郁药的初筛 。 5. 其他动物模型 5.1 72s低频率差式强化程序模型，该模型可用于 抗抑郁药的筛选和研究。 5.2 地鼠的压抑模型，此动物模型
17、用来揭示抑郁 患者脑内的神经生化机能变化。 理想的动物模型 应该对临床的有效药物及方法有较高的特异性， 无假阳性，不受其他中枢作用药物（如阿托品和 苯丙胺在多种动物模型中呈假阳性反应）影响， 药物作用时程（两个星期左右）接近临床。 早期的动物模型,只起着筛选具有专一神经化学 作用的抗抑郁药的作用，只能作为初筛的手段。 但是目前的动物模型，也只能表现抑郁症的某一 方面的症状，因此进行对抗抑郁药药效评价时， 往往要求多个动物模型进行实验。 抗抑郁药研究的动物模型(举例) 应激模型 1. 大鼠强迫游泳实验(forced swimming test) 动物在恶劣环境下不能逃逸时，便出现行为绝望 (be
18、havioural despair)，处于一种不动状态（ immobility）是一种有效地评价抗抑郁药的大鼠 抑郁模型。 2. 小鼠悬尾法（tail suspension test），另一 种行为绝望法。 实验方法：将小鼠倒悬在实验小室内，观察5 分钟内不动时间。 抗抑郁药可减少不动时间，中枢兴奋剂在有运动 兴奋作用的剂量下，也呈假阳性。 .大鼠获得性无助法(learned helplessness) 大鼠遭受无法逃避的电击以后，将其放在可以逃 避电击的环境下，呈现逃避(escape)行为障碍. 检测抗抑郁药的翻转效应 （1）实验装置：电击训练装置：不可逃避电 击箱. 检测行为缺欠的装置：可
19、用大鼠穿箱(Shuttle box)，或使用跳台(step down)箱 （2）实验方法：选用雄性大鼠，单个放在电 击箱给予电击，持续40-60分。电击后形成的逃 避行为缺欠，可持续数日甚至数周。 4-7天给药法检测药物的作用 .不可予测性长期应激实验（chronic unpredictablc stress） 大鼠在遭受长期应激后出现一系列情绪性行为改 变，如自发活动减少、学习能力下降、食欲减退 。 、快感缺失（anhedonia）. （ 1 ）应激仪器：电击、振荡、光刺激、声、 寒冷、禁食、禁水、倾斜45的饲养笼、湿笼等 。 （2）药效测定：自发活动用开场箱（open field box）
20、，逃避行为用穿梭箱（shuttle box） ，快感缺失用饮蔗糖水量。 应激和用药时间特续35周，甚至9周。 最后一次应激或用药后若干小时进行药效检测。 脑损伤模型大鼠嗅球切除模型（olfactory bulbe ctomy model） 大鼠切除嗅球后出现许多行为改变，如自发活动 增加，学习记忆能力下降，应激反应增强，进食 和性行为改变等。 用此法检测抗抑郁剂，获得良好结果 大鼠经过14d左右的恢复期后可以进行实验。在 恢复过程中，每日仍需抚摸动物。 测式方法 (1)开场活动试验， (2)被动回避实验。球切除大鼠遭受电击次数明 显多于假切除大鼠 3 . 药物相互作用模型 这些模型是评筛具有某
21、专一神经化学作用的抗抑 郁药的药理作用，严格地讲，不应称为动物抑郁 模型 用来探讨抗抑郁药的药理作用，或用来初筛 (1)利血平拮抗（reserpine reversal）是一种囊泡 再摄取抑制剂 利血平处理的动物出现上眼睑下垂、体温下降及 强直症状，预先用三环抗抑郁药及单胺氧化酶抑 制剂处理，能拮抗上眼睑下垂及体温下降的症状 。 抗焦虑药研究方法 1高台十字迷宫（elevated plus maze） 2. Vogels conflict test（Vogels 冲突实验） 3Correlation of rat punishment potency with clinical potency
22、 4. Diazepan increases the effect of GABA 5. Black and white box（黑白箱实验） 6Conditioned fear stress test (条件性恐惧实验) 7Social interaction test 8. Stress induced hyperthermia in singly housed mice Electrical tracings compare the response of a mouse spinal cord neuron to GABA alone and in the presence of di
23、azepam. Diazepam increases the effect of GABA oxazepam increases punished responses but the effect of the antianxiety drug can be blocked by intraventricular injection of 5-HT. This result is consistent with Steins theory 归纳问题 请各位老师协助 上网资料 参考教材 GOODMAN & GILMANs Pharmacological basis of therapeutics
24、 ,10 edition 精神病学 第二十一章 第7版 流行病学配套光盘 人 民 卫 生 出 版 社 心血管疾病是一组心脏和血管疾患引起的疾病 ，包括冠心病、脑血管疾病、高血压、风湿性 心脏病、先天性心脏病和肺栓塞等。 高血压、血脂异常、糖代谢异常、吸烟、肥胖、 缺少运动和心理压力等是心血管疾病重要的危险 因素。 第7版 流行病学配套光盘 人 民 卫 生 出 版 社 第一节 心血管疾病流行特征 第二节 高血压 第三节 脑卒中 第四节 冠心病 第五节 预防策略与措施 第7版 流行病学配套光盘 人 民 卫 生 出 版 社 第一节 心血管疾病流行特征 演变历程 第一阶段（低发期） 20世纪50年代之
25、前，发病率相对较低，死亡 仅占人群全部死亡的5%10%。 第二阶段（上升期） 人群心血管疾病的发病率呈上升趋势， 死亡 占10%30%。 第7版 流行病学配套光盘 人 民 卫 生 出 版 社 第三阶段（高峰期） 心血管疾病尤其是冠心病和缺血性脑卒中的发病率大 幅度上升，发病和死亡均出现年轻化的趋势，死亡构 成达35%65%。 第四阶段（下降期） 各国加强健康教育和社区干预等公共卫生措施，发病 率和死亡率逐年下降，死亡构成降至40%以下。 第7版 流行病学配套光盘 人 民 卫 生 出 版 社 全球流行概况 不同国家和地区进入各阶段的年代、各阶段持 续的时间和危害程度，以及目前发展所处的阶 段是不
26、同的（图21-1）。 从全球整体上来看，心血管疾病的发病率和死 亡率一直呈上升趋势。 第7版 流行病学配套光盘 人 民 卫 生 出 版 社 据WHO报告，2008年，全世界心血管疾病 死亡约1733万人，在全部死因中占30.46%， 是传染病和恶性肿瘤死亡人数的1倍。 第7版 流行病学配套光盘 人 民 卫 生 出 版 社 图21-1 2008年38个国家心血管病死亡占总死亡的百分比（%） 第7版 流行病学配套光盘 人 民 卫 生 出 版 社 我国心血管疾病流行概况 近50年来，我国不论是农村或城市，心血管疾病 的发病率和死亡率均呈上升趋势。 中国心血管病报告（2010）估计我国现有心 血管病患
27、者2.3亿人，每年死于心血管病者300万 人，占死亡原因的41%。 第7版 流行病学配套光盘 人 民 卫 生 出 版 社 心血管疾病在我国的流行特征 发病率和死亡率已许多发达国家 脑血管病发病率、患病率和死亡率冠心病 青壮年发病与患病水平，发病和死亡年轻化 “城乡差别” 缩小 治愈率和控制率很低，终身治疗的患者和医疗费用上 涨过快 第7版 流行病学配套光盘 人 民 卫 生 出 版 社 第二节 高血压 流行特征 影响因素 第7版 流行病学配套光盘 人 民 卫 生 出 版 社 定义 动脉收缩压或舒张压持续升高的一组临床 症候群。 是最常见的心血管疾病，常引起心、脑、肾等 血管方面严重的并发症，是脑
28、血管意外、冠心 病的主要危险因素。 高血压（hypertension） 第7版 流行病学配套光盘 人 民 卫 生 出 版 社 l 原发性高血压（高血压病） 90%以上的高血压患者是多种病因所致， 以血压升高为主要临床表现。 l 继发性高血压 5%10%的高血压患者血压升高是某些 疾病的一种表现。 高血压分型 第7版 流行病学配套光盘 人 民 卫 生 出 版 社 流行特征 地区分布 高血压的患病率在不同国家、地区或种族 之间有较大差别； 经济发达地区和国家一般比经济不发达地 区和国家高； 尚未开发的山区和岛屿的人群患病率一般 较低。 第7版 流行病学配套光盘 人 民 卫 生 出 版 社 欧美国家成人高血压患病率一般在10%20%； 亚洲多数国家高血压患病率在10 % 15%之间； 非洲多数国家的高血压患病率在3%10%。 第7版 流行病学配套光盘 人 民 卫 生 出 版 社 l 北方高于南方 l 东部高于西部 l 高纬度寒冷地区高于低纬度温暖地区 l 发达地区高于不发达地区 l 城市高于农村 l 高海拔地区高于低海拔地区 我国各地区高血压患病率差别较大 第7版 流行病学配套光盘 人 民 卫 生 出 版 社 时间分布 20世纪7080年代，许多发达国家通过全民健康 促进和干预控制，患病率明显下降。 随着肥胖率增加及人口老龄化，90年代后部分发 达国家患病率又呈上升趋势（图21-
